НАРЕДБА № 83 ОТ 18 ЮЛИ 2006 Г. ЗА ИЗИСКВАНИЯТА КЪМ ДАННИТЕ, КОИТО СЪДЪРЖА ДОКУМЕНТАЦИЯТА ЗА ИЗДАВАНЕ НА ЛИЦЕНЗ ЗА УПОТРЕБА НА ХОМЕОПАТИЧНИ ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРОДУКТИ

Приложение № 1 към чл. 2, ал. 1

	ДО
	ГЕНЕРАЛНИЯ ДИРЕКТОР
	НА НВМС

З А Я В Л Е Н И Е

АДМИНИСТРАТИВНИ ДАННИ

Заявлението е предназначено за издаване на лиценз за употреба на хомеопатични ветеринарномедицински продукти (ВМП) в Република България по национална процедура и по процедура за взаимно признаване на лиценз за употреба на ВМП.

Забележка. За различни концентрации на активната субстанция и различни фармацевтични форми на хомеопатични ВМП се изискват отделни заявления.

ДЕКЛАРАЦИЯ И ПОДПИС
Наименование на ВМП:
Концентрация/ии:
Фармацевтична форма:
Активна субстанция/ии:
Заявител:
Лице за контакт
със заявителя*:

Декларация, че всички съществуващи данни, които се отнасят до качеството, безопасността и ефикас-

ността на ВМП, са представени съответно в част II, III и IV на досието.

Пълномощно от заявителя*.

Документ за платена такса**.

Лице, упълномощено от заявителя:

___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Подпис/и

___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Име

___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Длъжност

___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Място, дата, месец, година

Забележка: (*) Приложете писмено пълномощно от името на заявителя.

(**) Документ за платена такса.

Списък на съдържанието:

Декларация и подпис

1.	Вид на заявлението:
1.2.	За издаване на лиценз по процедурата за взаимно признаване.
2.	Административни данни:
2.1.	Наименование на ВМП:
2.2.	АТС - вет. код:
2.3.	Животни, за които е предназначен ВМП:
2.4.	Концентрация:
2.5.	Фармацевтична форма:
2.6.	Начин на прилагане:
2.7.	Опаковка:
2.8.	Големина на опаковката:
2.9.	Притежател на лиценза за употреба:
2.10.	Лице за контакти:
2.11.	Фирма производител:
2.12.	Качествен и количествен състав:
3.	Други приложения (сертификати за Добра производствена практика и други системи за управление на качеството, сертификати за произход и свободна продажба и други).
4.	Приложени документи
	1. ВИД НА ЗАЯВЛЕНИЕТО

Забележка. Следващите раздели се попълват, както следва.
Работен номер (попълва се от компетентните органи)
1.1. Това заявление се отнася за:

0 1.1.2. Процедура по взаимно признаване

* Референтна държава членка: ...........................................................................................................................................................................................................

* Дата на издаване на лиценза: (ден, месец, година)

	* Номер на лиценза за употреба: .......................................................................................................................................................................................................
	(прилага се копие от лиценза)
	* Процедурен номер: .......................................................................................................................................................................................................................
	0 Първо подаване на заявление за лиценз за употреба
	* Списък на заинтересовани държави членки:

AT

BE

CY

CZ

DE

DK

EE

EL

ES

FI

FR

HU

IS

IE

IT

LI

LT

LU

LV

MT

NL

NO

PL

PT

SE

SI

SK

UK

	0 Повторно подаване на заявление за лиценз за употреба
	* Списък на заинтересовани държави членки:

AT

BE

CY

CZ

DE

DK

EE

EL

ES

FI

FR

HU

IS

IE

IT

LI

LT

LU

LV

MT

NL

NO

PL

PT

SE

SI

SK

UK

1.2. Отнася ли се това заявление за допълнение към вашия лиценз за употреба?

0 НЕ (попълнете само т. 1.3)

0 ДА (попълнете долните подточки, както и т. 1.3)

Забележка. Когато заявителят по тази точка е същото лице с притежателя на съществуващ лиценз за употреба.

- точка 1.2.1 (за допълнение) или точка 1.2.2 (без допълнение) се попълват, без да са в противоречие с разпоредбите на ЗВД.

o При издаден лиценз за употреба в държава - членка на Европейската общност, заявлението съдържа:

* Име на притежателя на лиценза за употреба: ...........................................................................................................................................................................................................................................

* Наименование на продукта:

* Концентрация:

* Фармацевтична форма на съществуващия продукт: .........................................................................................................................................................................................................................................

* Номер(а) на лиценза за употреба ......................................................................................................................................................................................................................................................

o Представеното заявление води ли до промяна на вече издаден лиценз за употреба?

0 НЕ (попълнете т. 1.2.1)

0 ДА (попълнете т. 1.2.2)

1.2.1.		Промяна в данните от документацията на продукт с валиден лиценз за употреба се разглежда като промяна на същия съгласно чл. 308 ЗВД.
		Определете точно за какво се отнася промяната:
	0	промяна или добавяне на нова фармацевтична форма;
	0	промяна или добавяне на нова концентрация;
	0	промяна или добавяне на нов начин на прилагане;
	0	промяна във фармакокинетиката;
	0	промяна на биодостъпността;
	0	промяна или добавяне на продуктивни животни, за които е предназначен ВМП;
	0	качествена промяна в обявените активни субстанции, които не се определят като нови активни субстанции;
	0	замяна с различна сол/естер, комплекс/производно (със същата терапевтична цел);
	0	замяна с различен изомер, смес от изомери, на смес с определен изомер;
	0	замяна на биологична субстанция или биотехнологичен продукт с такъв, който се различава структурно в значителна степен;
	0	изменение на използвания вектор за произвеждане на антигени/начален материал, включително нова изходна партида, клетъчна култура от различен източник, чиито характеристики не се различават значително;
	0	друга промяна/и:
1.2.2.		Промяната на съществуващия лиценз за употреба не се счита за промяна на същия поради:
	0	добавяне на една или повече активни субстанции, включително антигенни компоненти за ваксини
	0	премахване на една или повече активни субстанции, включително антигенни компоненти за ваксини
	0	качествена промяна в обявената активна субстанция, определена като нова активна субстанция
	0	замяна с различна сол/естер, комплекс/производно (със същия терапевтичен ефект)
	0	замяна с различен изомер, смес от изомери, от смес от определен изомер, замяна на смес с определен изомер
	0	замяна на биологична субстанция или биотехнологичен продукт с такъв, който има различна молекулна структура; изменение на използвания вектор за произвеждане на антигени/изходна субстанция, включително нова банка изходна клетъчна култура, където характеристиките ефикасност /безопасност не се различават значително
	0	друга промяна/и: (посочва се)

1.3. Заявление съгласно чл. 279 от Закона за ветеринарномедицинската дейност (ЗВД)

Забележка: - да се попълни секцията за всички видове заявления, включително споменатите в секция 1.2

1.3.1. Пълно заявление

0 При пълно досие (част I, II, III и IV) попълнете заявлението*

0 Нова активна субстанция

Забележка: - съставка на ветеринаромедицински продукт, която още не е одобрена от компетентните органи или от общността (по централизирана процедура),

0 позната активна субстанция

Забележка: - съставка на ветеринаромедицински продукт, вече одобрена от компетентните органи

или общността.

- същия или различен притежател на лиценз за употреба

- * за разширение на пълни заявления кръстосани справки се правят само за част III и IV

0 Пълно заявление по библиографска справка съгласно чл. 280, ал. 1 ЗВД

Забележка: - за допълнителни подробности

- за разширение на библиографски заявления кръстосани справки се правят само за

част III и IV

1.3.2. Съкратено заявление

0 Заявление с информирано съгласие съгласно чл. 280, ал. 7 ЗВД

Забележка: - заявление за продукт, аналогичен по същество на разрешен продукт, когато е дадено

съгласие от съществуващ вече притежател на лиценз за употреба да използва техните

данни в подкрепа на това заявление

- пълни част I и II трябва да бъдат представени в съгласие с части III и/или IV

- разрешеният продукт и заявление с информирано съгласие могат да имат същия или

различен притежател на лиценз за употреба.

При издаден лиценз за употреба в държава - членка на Европейската общност, заявлението съдържа:

* Наименование на продукта, концентрация, фармацевтична форма

* Притежател на лиценз за употреба:

* Брой лицензи за употреба:

0 Приложете писмо за съгласие от притежателя на лиценза за употреба на разрешения продукт

0 - Заявление за аналогичен по същество (генеричен) ВМП по чл. 280 ЗВД

Забележка: - представят се пълни

- част I и II, плюс данни по част III и/или IV, когато е необходимо

Оригинален продукт:

Разрешен от не по-малко от 6/10 години в Европейското икономическо пространство (ЕИП):

* Наименование на ВМП, концентрация, фармацевтична форма: .....................................................................................................................................................................................................................

* Притежател на лиценз за употреба: .........................................................................................................................................................................................................................................

* Първо лицензиране: Дата ...................... държава - членка на ЕИП: ....................................................................................................................................................................................................

* Животни, за които е предназначен ВМП: .....................................................................................................................................................................................................................................

Референтен ВМП:

Търгуван в Общността/ държава членка, където е издаден лицензът:

* Наименование на продукта, концентрация, фармацевтична форма: ...............................................................................................................................................................................................................

* Притежател на лиценз за употреба: .........................................................................................................................................................................................................................................

* Брой лицензи за употреба: ...............................................................................................................................................................................................................................................

* Животни, за които е предназначен ВМП: .....................................................................................................................................................................................................................................

ВМП, използван за изследване на биоеквивалентност (където е необходимо):

* Наименование на ВМП, концентрация, фармацевтична форма: .....................................................................................................................................................................................................................

* Притежател на лиценз за употреба: .........................................................................................................................................................................................................................................

* държава членка по произход: ................................................................................................................................................................................................................................................

1.3.3. Заявление за постоянна комбинация

0 Нов продукт, съдържащ познати активни субстанции, неизползвани преди в комбинация, т. нар. постоянна комбинация:

Забележка: - пълни части I и II, плюс данни в част III и IV само в комбинация

- за продължения на заявления с неизменна комбинация кръстосани справки се правят

само за част III и IV

1.4. MRLs- статус (само за продуктивни животни)

Когато ветеринаромедицинският продукт е предназначен за употреба при продуктивни животни, моля дайте следната информация, ако е възможно по време на подаване на заявлението1.

Максимално допустими остатъчни количества (MRLs) съгласно наредба, издадена от министъра на земеделието и горите по чл. 63 ЗВД

Субстанция(и)	Анекс	Видове	Тъкан(и), в която	Забележки	Дата на пуб-
			се търси наличност		ликуване в
			на определена		"Държавен
			субстанция		вестник"

Заявление за MRLs, подадено до Европейска агенция по лекарствата (ЕАЛ):

Субстанция(и)

Дата на подаване

Видове

Забележки

1 Заявление се подава за всички субстанции, които са фармакологично активни в препоръчаната доза (включително и ексципиентите, които са фармакологично активни) от състава на ВМП, които са обект на разглеждане.

2. ОСОБЕНОСТИ НА ЗАЯВЛЕНИЕТО ЗА ЛИЦЕНЗ ЗА УПОТРЕБА

2.1. Наименование(на), ATC ветеринарен код и животни, за които е предназначен ВМП

2.1.1. Прието наименование на ВМП в общността/ държавата членка/ Исландия/Лихтенщайн/ Норвегия:

Ако са приети различни търговски наименования в различните държави членки в процедурата по взаимно признаване, те се изброяват

2.1.2. Наименование на активната субстанция/и:

Забележка. Дава се само едно име за всяка субстанция в следния ред на предимство: INN*, Европейска фармакопея, Национална фармакопея, общо наименование, научно наименование.

* активната субстанция се обявява с препоръчаното INN наименование, съпроводено с неговата сол или хидратна форма, ако е свързана (вж. приложение № 1 - изисквания към кратката характеристика на ВМП).

2.1.3. Фармакотерапевтична група (Моля, използвайте установения ATC-вет код):

ATC-вет код:

Група:

Моля посочете, ако ATC-вет кодът все още не е определен: 0

2.1.4. Животни, за които е предназначен ВМП:

2.2. Концентрация, фармацевтична форма, начин на прилагане, опаковка и размери на опаковката

2.2.1. Концентрация и фармацевтична форма (изпозват се установени стандартни термини от Европейската фармакопея)

Фармацевтична
форма:

Активна субстанция:

Концентрация:

2.2.2. Начин(и) на прилагане (изпозват се установени стандартни термини от Европейската фармакопея)

2.2.3. Опаковка, съхранение и средства за прилагане, включително описание на материала, от който са изработени (Използват се установени стандартни термини от Европейската фармакопея)

За всеки вид опаковка се вписва:

2.2.3.1. Размери на опаковката:

Забележка. За процедурите по взаимно признаване всички одобрени в Референтната страна членка размери на опаковки трябва да са изброени.

2.2.3.2. Предложен срок на годност:

2.2.3.3. Предложен срок на годност (след първото отваряне на опаковката):

2.2.3.4. Предложен срок на годност (след реконституиране или разреждане):

2.2.3.5. Предложени условия на съхранение:

2.2.3.6. Предложени условия на съхранение след първото отваряне:

Приложете списък от макети/мостри.

2.3. Кои законови разпоредби се отнасят за ВМП

2.3.1. Предложено приложение:

0 само от ветеринарен лекар

0 от ветеринарен лекар или под негов/а директна отговорност

0 друг

2.3.2. Начин на отпускане/класификация:

0 необходима е рецепта

0 не е необходима рецепта

0 подлежи на друг вид контрол

2.3.3. Ветеринарни продукти, при които е необходима рецепта:

0 рецепта, която може да бъде подновена (ако е необходимо)

0 рецепта, която не може да бъде подновена

0 ветеринарен продукт със специална рецепта

0 ветеринарен продукт, за който има записани допълнителни условия за употреба

2.3.4. Ветеринарни продукти, за които не е необходима рецепта:

0 свободна продажба

0 отпуска се от ветеринарен лекар за животни, които са негова собственост

2.3.5. Популяризиране на продукти, за които не е необходима рецепта:

0 популяризиране само сред ветеринарни лекари

0 популяризиране сред широката публика и ветеринарните лекари

2.4. Притежател на лиценза за употреба/лице/а за контакт/компания

2.4.1. Притежател на лиценза за употреба/лице, отговорно за разпространение на ВМП, когато е различно от притежателя на лиценза за употреба

Име:

Адрес:

Държава:

Телефон:

Факс:

Е-мейл:

0 Прилагане на доказателства от кандидата в ЕИП

2.4.2. Лице/компания, упълномощено за контакти като представител на заявителя по време на процедурата в страната:

Лице за връзка: 0 Ако се различава от 2.4.1 - прилага се

Наименование на компанията: писмо от издаването на лиценз

Адрес:

Държава:

Телефон:

Факс:

Е-мейл:

2.4.3. Лице/компания, упълномощени за контакти между притежателя на лиценза и компетентните власти в общността/всяка страна членка, след издаването на лиценз при разлика с 2.4.2:

Лице за връзка: 0 Ако се различава от 2.4.1 - прилага се

Наименование на компанията: писмо от издаването на лиценз

Адрес:

Държава:

Телефон:

Факс:

Е-мейл:

2.4.4. Квалифицирано лице, упълномощено от производител и/или вносител да пуска партидата ВМП на пазара съгласно чл. 357 ЗВД

Име:

Наименование на компанията:

Адрес:

Държава:

Телефонен номер за 24-часова връзка:

Факс:

Е-мейл:

0 Прилага се професионална биография на квалифицираното лице.

2.5. Производители

2.5.1. Упълномощен производител/и (или вносител), отговорен за освободените партиди в ЕИП:

Наименование на компанията:

Адрес:

Държава:

Телефон:

Факс:

Е-мейл:

* Номер на лиценза за производство:

0 Прилага се копие от лиценза за производство

0 Прилага се обяснение, ако повече от един производител е отговорен за освобождаването на партидата

По отношение на имунологични ВМП:

Структурно звено на НВМС Институт за контрол на ВМП (ИКВП), което извършва експертиза на всяка партида имунологичен ВМП:

Име: ИКВП

Адрес: София 1331, ул. Шосе Банкя 7

Държава: Република България

Телефон: 9251560

Факс: 9251435

Е-мейл: icvp@itp.bg

2.5.1.1. Лице за контакти в ЕИП, отговорно за блокиране и изтегляне от пазара на ВМП, показали несъответствие с изискванията за съответен ВМП:

Име:

Адрес:

Държава:

Телефонен номер за 24-часова връзка:

Факс:

Е-мейл:

Контрол на партидите/експертиза

2.5.1.2. Мястото/местата в ЕИП или в държавите заедно с MRA/PECA, където се осъществява посоченият контрол (ако се различава от 2.5.1):

Наименование на компанията:

Адрес:

Държава:

Телефон:

Факс:

Е-мейл:

Кратко описание за контролното изпитване при провеждането им в различни лаборатории:

2.5.2. Производител(и) на ВМП и място на производството:

(Забележка: включително производство на разредител/разтворител в самостоятелна опаковка, но като част от ВМП.)

Име:

Адрес:

Държава:

Телефон:

Факс:

Е-мейл:

Кратко описание на операциите, които се извършват от дозировката до приключване на производствения процес

0 Прилага се схема на последователността на производствения процес

	o Ако мястото на производство е в ЕИП
	- Номер на лиценза за производство
	0 Прилага се лиценза за производство.
	- Име на квалифицираното лице:
	(ако не е споменато в лиценза за производство)

o Ако производството е извън ЕИП

- 0 Където действат MRA/PECA, е необходимо да се приложи еквивалент на лиценза за производство.

- 0 Инспектирано ли е производството за ДПП от компетентни органи от ЕИП или MRA/PECA

(Protocol to the Europe agreements on conformity assessment and acceptance of industrial products)

0 не 0 да

0 Ако е посочено "ДА" - се представя становище/сертификат от компетентния орган, провел проверката, включително:

- дата на последната ДПП - проверка

- компетентен орган, провел проверката

- вид на проверката (преди и след издаване на лиценз/ повторна проверка)

- категория на продуктите и дейностите, подлежали на проверка

- Резултат: отговаря или не на ДПП 0 не 0 да

2.5.3. Производител(и) на активна субстанция(и):

Забележка: Изброяват се всички производствени етапи от производствения процес на всеки източник (производител) на активна субстанция. Детайли само за посредника или доставчика не са достатъчни.

Субстанция:

Име:

Адрес:

Държава:

Телефон:

Факс:

E-мail:

Кратко описание на производствените етапи при производство:

o Има ли активната субстанция издаден сертификат според Ph.Eur.?

0 не 0 да

Ако има,

- субстанция: .............................................................................................................................................................

- производител: ........................................................................................................................................................

- референтен номер: .................................................................................................................................................

- последна актуализация: дата ................................................................................................................................

0 Приложено копие

o Описани ли са методите за производство и контрол на активната субстанция/и според европейските изисквания?

0 не 0 да

Ако "ДА",

- посочете субстанция: .............................................................................................................................................

- име на производител: ............................................................................................................................................

- референтен номер за ЕАЛ/компетентен орган: ...................................................................................................

- дата на предоставяне: ............................................................................................................................................

- дата на последната актуализация: ........................................................................................................................

0 Приложено писмо за достъп на общността/ властите на държави членки, в които е подадено заявлението (вж. описание на методите за производство и контрол на активната субстанция (и).

0 Приложено копие на писменото потвърждение от производителя на активната субстанция, с което да информира потребителя в случай на промяна в производствения процес или уточнения съгласно приложение 1 и 2 на наредбата.

__________________________________________________________________________________________

0 Попълва се в съответствие с т. 5.9 от тази наредба, като се предоставя следната информация:

- дата на последна проверка от страна на EИП:

- компетентен орган, провел инспекцията:

- вид на инспекцията (предишно/следващо потвърждение /специализирано/ повторна инспекция):

- категории и обхват на инспекцията - елементи и дейности

- резултат: 0 положителен 0 отрицателен

2.5.4. Компании, с които са сключени договори за извършване на опити за бионаличност или биоеквивалентност

За всяка компания се посочва мястото, където са проведени аналитичните тестове и са събрани клиничните данни:

Име:

Адрес:

Държава:

Tелефон:

Факс:

Email:

Права/задължения според договор:

Име и държава, от която произхожда оригиналният/референтният продукт:

2.6. Качествен и количествен състав

2.6.1. Качествен и количествен състав на активната субстанция и ексципиента(ите):

Отбелязва се за какво количество се отнася (напр. 1 капсула).

Списък на активната субстанция (ии) отделно от ексципиента (ите):

Наименование на акт. субстанция(ии)* количество единица

литература/монография

1.

2.

3.

Забележка: * Наименованията на активната субстанция се дават в следния ред:

INN**, Ph.Eur.,Национална фармакопея, общоприето наименование, научно наименование

** активната субстанция се декларира с нейното препоръчано INN, съпътствано от наименованието на солта или хидратната форма, ако е необходимо.

Допълнителни детайли не се включват в колоните с формулировки, а се посочат по-долу:

	- активна субстанция(ии)
	- eксципиент(и)

2.6.2. Списък на материалите от животински произход, съдържащи се или използвани в производствения процес на медицинския продукт

Няма 0

Наименование	Функция	Произход от	Друг живо-	Човешки	Cертификат
	АS EX R *	животински	тински	произход	за съответ-
		видове,	произход,		ствие за TSE
		поддаващи	специфични		(държавен №)
		се на TSE**,	видове
		специфични
		видове

1.	0000	0 видове	0 видове	0	0
1.	0000	0 видове	0 видове	0	0
2.	0000	0 видове	0 видове	0	0
3.	0000	0 видове	0 видове	0	0
4.	0000	0 видове	0 видове	0	0

AS =	активна субстанция, EX=ексципиент (включва изходните материали за производството на активна субстанция/eксципиент), R=реагент/среда на културата (включва използваните за приготвяне на работни и основни клетъчни банки).
**	Както е дефинирано в Упътването за минимализиране на риска от трансмисия на животински агенти на спонгиформна енцефалопатия чрез медицински лекарствени средства или ВМП.
0	Ако има - сертификат за съответствие за TSE на Ph.Eur.

2.6.3. Съдържа ли ВМП генно модифицирани организми

0 не 0 да

Ако съдържа, отговаря ли продуктът на Закона за генетично модифицирани организми (ЗГМО)

0 не 0 да

0 Приложете копие с писмено съгласие на компетентен орган за изхвърляне в околната среда на генетично модифицирани организми

3. НАУЧНА ЧАСТ

3.1. Има ли представена научна част от комисия по ВМП на ЕАЛ за този ВМП?

0 не 0 да

Ако има,

Дата:

Обяснително писмо от комисия по ВМП към ЕАЛ/ЕАЛ:

0 Приложено копие на писмото (Aнекс 5.14)

3.2. Има ли научни препоръки от държавите членки за този медицински продукт?

0 не 0 да

Ако има,

Държава членка(и):

Дата(и):

4. ДРУГИ ЗАЯВЛЕНИЯ ЗА ЛИЦЕНЗ ЗА УПОТРЕБА

4.1. ЗА ЗАЯВЛЕНИЕ САМО В ДЪРЖАВАТА, МОЛЯ ПОПЪЛНЕТЕ СЛЕДНОТО СЪГЛАСНО ЧЛ. 279 ЗВД:

4.1.1. Има ли друга(и) държава членка, където е подадено заявление за същия* ВМП?

0 да 0 не

Ако има, да се попълни секция 4.2.

4.1.2. Има ли друга(и) държава членка, където е издаден лиценз за същия* ВМП?

0 да 0 не

Ако има, да се попълни секция 4.2. и да се приложи копие от лиценза

Има ли някакви различия с терапевтични показания между това заявление и заявлението/лиценза за същия продукт в друга държава членка.

0 да 0 не

Ако има, моля обяснете:

4.1.3. Има ли друга(и) държава членка, където лицензът е отказан/прекратен/отменен от компетентния орган

за същия* продукт?

0 да 0 не

Ако има, да се попълни секция 4.2.

*Забележка: "същият продукт" се отнася за заявлението, принадлежащо на същата компания или група компании, които са лицензирани (еднакъв качествен и количествен състав на активната субстанция (и) и с еднаква фармацевтична форма).

4.2. Заявление за издаване на лиценз за употреба на същия продукт в ЕАЛ (напр. от кандидат, принадлежащ към същата компания или група компании, или които са "притежатели на лиценз за употреба" (за същия количествен и качествен състав на активната субстанция/субстанции, имащи същата фармацевтична форма. "Същият" ВМП се представя със същото досие).

0 Лицензиран

Държава:

Дата на лиценза:

Наименование на ВМП:

Номер на лиценза:

0 Приложен лиценз.

0 В процедура за издаване на лиценз за употреба на ВМП

Държава:

Дата на предоставяне:

0 Отказан лиценз

Държава:

Дата на отказа:

0 Оттеглен (от подателя на заявлението преди издаването на лиценз)

Държава:

Дата на оттеглянето:

Наименование на ВМП:

Причина за оттеглянето:

0 Оттеглен (от подателя на заявлението след издаването на лиценз)

Държава:

Дата на оттеглянето:

Номер на лиценза:

Причина за оттеглянето:

Наименование на ВМП:

0 Прекратяване от компетентните власти

Държава:

Дата на прекратяването:

Причина за прекратяване:

Наименование на ВМП:

4.3. За различни заявления за един и същ ВМП:

Различни заявления за:

Наименование на ВМП /други продукт/и:

Дата на подаване на заявлението:

Заявител/и:

4.4. Заявление за издаване на лиценз за употреба на същия продукт извън ЕАЛ (напр. от кандидат, принадлежащ към същата компания или група компании, или които са "притежатели на лиценз" (за същия количествен и качествен състав на активната субстанция/субстанции, имащи същата фармацевтична форма).

0	Лицензиран
	Държава:
	Дата на лиценза:
	Наименование на ВМП:
0	В процедура по издаване на лиценз за употреба на ВМП
	Държава:
	Дата на представяне:
0	Отказан лиценз
	Държава:
	Дата на отказа:
0	Оттеглен (от подателя на заявлението преди издаването на лиценз)
	Държава:
	Дата на оттеглянето:
	Наименование на ВМП:
	Причина за оттеглянето:
0	Оттеглен (от подателя на заявлението след издаването на лиценз)
	Държава:
	Дата на оттеглянето:
	Номер на лиценза:
	Наименование на ВМП:
	Измислено (дадено) име:
0	Прекратяване от компетентните власти
	Държава:
	Дата на прекратяването:
	Причина за прекратяване:
	Наименование на ВМП:

ПРИЛОЖЕНИ ДОКУМЕНТИ (където е необходимо)

0 5.1.	Документ за платена такса.
0 5.2.	Писмо за информирано съгласие от притежателя на лиценза за употреба на ВМП, получил лиценз.
0 5.3.	Доказателство, че заявителят се намира на територията на ЕИП.
0 5.4.	Документ за упълномощаване за кореспонденция от името на заявителя/притежателя на лиценза.
0 5.5.	Кратка професионална биография на квалификацираното лице, отговорно за фармакологичната бдителност.
0 5.6.	Лиценз за производство се изисква за износителите и вносителите от трети страни (или негов еквивалент извън ЕИП, където MRP/PECA са в действие).
0 5.7.	Обяснение - когато има повече от един производител, отговорен за освобождаването на партиди от ВМП в ЕИП.
0 5.8.	Схема на технологичния процес, в която се отбелязват местата, където се произвежда ВМП (вземане на проби за изпитване, с цел освобождаване на партиди ВМП, произведени в трети страни).
0 5.9.	Сертификат, издаден от компетентните власти, които са провели проверка на производственото място/места.
0 5.10.	Писмо/а за достъп до документите, свързани с метода за производство и контрол или копие от Европейската фармакопея (сертификат/и за съответствие).
0 5.11.	Копие от писмено потвърждение от производителя на субстанции за информиране на заявителя в случай на промяна на производствения процес или спецификациите.
0 5.12.	Копие от Европейската фармакопея. Сертификат/и за съответствие за трансмисивни спотгиформни енцефалопатии.
0 5.13.	Писмено съгласие/ия от компетентните власти относно пускане на генетично модифицирани организми в околната среда.
0 5.14.	Научни съвети дадени от комисия по ВМП към ЕАЛ.
0 5.15.	Лиценз/и за употреба според изискванията на ЗВД, ЕАЛ и еквивалентни в трети страни при поискване (копие от лиценза за употреба, дата на издаване на лиценза и подписи на лицензиращите лица).
0 5.16.	Кореспонденция с Европейската комисия относно видовете заявления за един и същ ВМП.
0 5.17.	Списък на търговските наименования, посочени от притежателите на лиценз за употреба в заинтересованите държави членки.
0 5.18.	Списък на макетите или мостри/спесимени, изпратени със заявлението.

Приложение № 2 към чл. 2, ал. 2

Списък на малките промени тип IА и IБ и условията, при които се извършва промяната

Наименование на промените/условията, които следва да се изпълнят	Тип
1	2
1. Промяна в наименованието и/или адреса на притежателя на лиценз за употреба	IА
Условия:
Притежателят на лиценз за употреба трябва да остане едно и също юридическо лице
2. Промяна в наименованието на ВМП	IВ
Условия:
Да не се получи объркване с наименованията на съществуващи лекарствени продукти или с международно непатентно наименование
3. Промяна в наименованието на активната субстанция	IА
Условия:
Активната субстанция да остане същата
4. Промяна в името и/или адреса на производителя на активната субстанция, където не е
налице сертификат за съответствие с Европейската фармакопея	IА
Условия:
Предприятието за производство на активната субстанция да остане същото
5. Промяна в името и/или адреса на производителя на крайния продукт	IА
Условия:
Предприятието за производство на крайния продукт да остане същото
6. Промяна в АТС-кода	IА
Лекарствени продукти с приложение във ветеринарната медицина
Условия:
Промяна след издаване на АТС или изменение и допълнение на АТС Vet-код
7. Промяна или включване на допълнително производствено предприятие за част от целия производствен процес на крайния продукт

(a) Външна опаковка за всички видове фармацевтични форми	условия 1, 2	IА
(б) Място за първично опаковане
1. Твърди фармацевтични форми, например капсули и таблети	условия: 1, 2, 3, 5	IА
2. Полутвърди или течни фармацевтични форми	условия: 1, 2, 3, 5	IВ
3. Течни фармацевтични форми (суспензии, емулсии)	условия: 1, 2, 3, 4, 5	IВ
(в) Всички други производствени операции с изключение на	условия: 1, 2, 4, 5	IВ
освобождаване на партидите

Условия:
1. Задоволителна проверка през последните три години от инспектори на НВМС, страна членка на ЕС или от страна, с която съществува сключено споразумение между страната и ЕС за взаимно признаване на добрата производствена практика (ДПП).
2. Предприятието да е лицензирано (за производството на фармацевтичната форма на даден продукт).
3. Въпросният продукт да не е стерилен продукт.
4. Да е налице схема за валидиране или валидирането на производството на новия обект да е успешно проведено в съответствие с актуален протокол с най-малко три производствени партиди.
5. Въпросният продукт да не е биологичен лекарствен продукт.
8. Промяна в условията за освобождаване на партидите и изпитване на качеството на крайния продукт.
Условия:
1. Производителят, отговорен за освобождаването на партидата, трябва да е установен на територията на Европейската общност.
2. Мястото на производство да е съответно одобрено.
3. Въпросният продукт да не е биологичен продукт.
4. Прехвърлянето на методите на производство от старото на новото място на производство или новите лабораторни изпитвания трябва да са успешно завършили.

(a) Промяна или включване на допълнително производствено	условия: 2, 3, 4	IА
предприятие, където се провежда контролът/изпитването на партидите
(б) Промяна или включване на допълнителен производител, отговорен за освобождаването на партидите
1. Без да включва контрол/изпитване на партидите	условия: 1, 2	IА
2. Включително контрол/изпитване на партидите	условия: 1, 2, 3, 4	IА

9. Заличаване на всякакви производствени обекти (включително за производство на активна субстанция, междинния или готовия продукт, опаковъчните цехове, производителя, отговорен за освобождаване на партидите, обекта, където се извършва контролът на партидите)	IА
Условия:
Няма
10. Малка промяна в производствения процес на активната субстанция	IВ
Условия:
1. Да няма промяна в количествения и качествения състав на примесите или във физикохимичните свойства.
2. Активната субстанция да не е биологична субстанция.
3. Отделните етапи на синтеза да останат непроменени, т. е. междинните продукти да останат същите. В случая с ВМП на растителна основа - географският източник, производството на растителното вещество и етапите на производството да останат непроменени.
11. Промени в размера на партидата на активната субстанция или междинен продукт

(a) До 10 пъти в сравнение с оригиналния размер на партида,	условия: 1, 2, 3, 4	IА
одобрен при издаването на лиценза за употреба
(б) Намаляване на обема	условия: 1, 2, 3, 4, 5	IА
(в) Над 10 пъти в сравнение с оригиналния размер на партида,	условия: 1, 2, 3, 4	IВ
одобрен при издаването на лиценз за употреба

Условия:
1. Каквито и да било промени в методите на производство се ограничават до такива, които са необходими за повишаване мащаба на производството, т. е използване на оборудване с различни размери/възможности
2. За предложения размер на партидите следва да са налице резултати от изпитвания на поне две партиди съгласно спецификациите
3. Активната субстанция да не е биологична субстанция
4. Промяната да не се отразява на възможността процесът да бъде възпроизведен
5. Промяната да не бъде резултат от неочаквани събития, появили се по време на производствения процес или поради съмнения относно стабилността на продукта.
12. Промяна в спецификацията на дадена активна субстанция или на изходен материал/междинен продукт/реактив, използван в производствения процес на активна субстанция.

(a) По-строги ограничения в спецификацията	условия: 1, 2, 3, 4	IА
	условия: 2, 3	IВ
(б) Добавяне на нов параметър в изпитванията по спецификацията на:
1. Активната субстанция	условия: 2, 4, 5	IВ
2. Изходен материал/междинен продукт/реактив, използван в	условия: 2, 4	IВ
производствения процес на активната субстанция.

Условия:
1. Промяната не е следствие на поети задължения от предишни оценки на ограниченията относно границите на спецификациите (например направени по време на процедурата по издаване на лиценз за употреба или процедура за промяна от тип II).
2. Всяка промяна следва да е в рамките на одобрените понастоящем ограничения.
3. Новите методи на изпитване да не обхващат нова нестандартна техника или стандартна техника, която се използва по нов начин.
4. Активна субстанция, изходният материал, междинният продукт или реактив да не са биологична субстанция.
13. Промяна в процедурата по изпитването на активна субстанция или на изходен материал/междинен продукт/реактив, използван в производствения процес на активна субстанция.

(a) Незначително изменение в одобрена процедура по изпитване	условия: 1, 2, 3, 5	IА
(б) Други промени в процедурата по изпитването, включително	условия: 2, 3, 4, 5	IВ
подмяна или добавяне на процедура по изпитване

Условия:
1. Методът за анализ да остане същият (например промяна в дължината на колоната или в температурата, но не и различен вид колона или метод); да не се отчитат нови примеси.
2. Изследванията за валидиране/ревалидиране са проведени в съответствие със съответните насоки.
3. Резултатите от метода на валидиране да показват, че новата процедура на изпитване е най-малко еквивалентна на предишната.
4. Новите методи на изпитване да не обхващат нова нестандартна техника или стандартна техника, която се използва по нов начин.
5. Активното вещество, изходният материал, междинният продукт или реактив да не са биологична субстанция.
14. Промяна на производителя на активната субстанция или изходния материал/междинния продукт/реактива в производствения процес на активната субстанция, където не е налице сертификат за съответсвие с Европейската фармакопея

(a) Промяна в производственото предприятие на вече одобрен	условия: 1, 2, 4	IВ
производител (подмяна или добавяне)
(б) Нов производител (подмяна или добавяне)	условия: 1, 2, 3, 4	IВ

Условия:
1. Спецификациите (включително контрол по време на производствения процес, методи за анализ на всички материали), методът за приготвяне (включително размер на партида) и подробностите относно етапите на синтезиране, да бъдат идентични на вече одобрените.
2. Когато в производствения процес се използват материали от човешки или животински произход, производителят да не използва никакви нови доставчици, за които да се изисква оценка на вирусната безопасност или за съответствие с актуалната "Бележка относно насоки за свеждане до минимум на риска от пренасяне на трансмисивна спонгиформна енцефалопатия (TSE) чрез лекарствени продукти с приложение в хуманната и ветеринарната медицина".
3. Сегашният или новият производител на активното вещество да не използва документация, свързана с производството на ВМП.
4. Промяната да не засяга лекарствен продукт, който съдържа биологически активна субстанция.
15. Представяне на нов или актуализиран сертификат за съответствие с Европейската фармакопея за дадена активна субстанция или изходен материал/реактив/междинен продукт по време на производствения процес на активна субстанция.

(a) От производител, който се одобрява понастоящем	условия: 1, 2, 4	IА
(б) От нов производител (подмяна или добавяне)
1. Стерилна субстанция	условия: 1, 2, 3, 4	IВ
2. Друга субстанция	условия: 1, 2, 3, 4	IА
(c) Субстанция във ВМП за употреба при животни,	условия: 1, 2, 3, 4	IВ
възприемчиви към TSE

Условия:
1. Изпитванията за стабилност да са изпълнени съгласно одобрен актуален протокол на изпитване. Изпитванията трябва да покажат, че все още съответстват на одобрените спецификации.
2. Промяната да не е резултат от неочаквани събития, появили се по време на производството или поради съмнения относно стабилността на продукта.
3. Производственият процес на активното вещество или изходния материал/междинния продукт/реактива да не включва използването на материали от човешки или животински произход, за който да се изискват данни от оценка на вирусна безопасност.
16. Представяне на нов или актуализиран сертификат за съответствие с Европейската фармакопея по отношение на TSE за активна субстанция или изходен материал/реактив/междинен продукт в производствения процес на активното вещество за одобрен производител и одобрен производствен процес

(a) Субстанция във ВМП за употреба при животни,	условия: няма	IВ
възприемчиви към TSE
(б) Други субстанции	условия: няма	IА

17. Промяна във:

(a) периода на повторно изпитване на активното вещество	условия: 1, 2, 3	IВ
(б) условията за съхранение на активното вещество	условия: 1, 2	IВ

Условия:
1. Изпитванията за стабилност да са изпълнени в съответствие с одобрен актуален протокол. Изпитванията следва да покажат, че все още съответстват на описаните в спецификациите.
2. Промяната да не е резултат от неочаквани събития, появили се по време на производството или при съмнения в стабилността/възпроизводимостта му.
3. Активното вещество да не е биологична субстанция.
18. Подмяна на ексципиент със сравним ексципиент.	IВ
Условия:
1. Еднакви функционални характеристики на ексципиента.
2. Показателите на разтваряне на новия продукт, определени чрез изпитвания върху най-малко две контролни партиди, да е сравним със стария (да няма значими различия по отношение на сравнимостта).
3. Всеки нов ексципиент да не включва материали от човешки и животински произход, за които да се изисква оценка за вирусна безопасност. За ексципиенти за ВМП за употреба при животни, възприемчиви към TSE, е необходима оценка на риска от инспектори на Института за контрол на ветеринарномедицински продукти (ИКВП).
4. Да не се отнася до лекарствен продукт, съдържащ биологично активна субстанция.
5. Изпитванията за стабилност трябва да започнат върху най-малко две контролни партиди или промишлени партиди, като заявителят трябва да разполага с данни за стабилност най-малко за три месеца, както и с уверението, че тези изследвания ще бъдат завършени. Данни с препоръчани коригиращи действия трябва да се предоставят незабавно на НВМС след получаване на външна информация, касаеща определения срок на годност.
19. Промяна в спецификацията на ексципиента

(a) По-строги ограничения по спецификацията	условия: 1, 2, 3
	условия: 2, 3
(б) Добавяне към спецификацията на нов параметър на	условия: 2, 4, 5
изпитване

Условия:
1. Промяната не е следствие от някакъв ангажимент от предишни оценки (например направени по време на процедурата по кандидатстване за лиценз за употреба или процедура за изменение от тип II).
2. Промяната да не бъде резултат от неочаквани събития, появили се по време на производство.
3. Всяка промяна следва да бъде в рамките на одобрените ограничения.
4. Новите методи на изпитване да не обхващат нова нестандартна техника или стандартна техника, която се използва по нов начин.
5. Промяната да не обхваща аджуванти за ваксини или биологичен ексципиент.
20. Промяна в процедурата за изпитване на ексципиент.

(a) Малка промяна в одобрена процедура за изпитване	условия: 1, 2, 3, 5	IА
(б) Малка промяна в одобрена процедура за изпитване на	условия: 1, 2, 3	IВ
биологичен ексципиент
(в) Други промени в процедурата за изпитване, включително	условия: 2, 3, 4, 5	IВ
замяна на одобрена процедура за изпитване с нова процедура за изпитване

Условия:
1. Методът на анализ следва да остане същият (например, промяна в дължината на колоната или в температурата, но не и различен вид колона или метод); да не се отчитат нови видове примеси.
2. Подходящите изследвания за валидиране/ревалидиране да са проведени съгласно предписаните указания.
3. Резултатите от валидирането да показват, че новата процедура на изпитване е поне еквивалентна на предишната процедура.
4. Новите методи на изпитване да не обхващат нова нестандартна техника или стандартна техника, която се използва по нов начин.
5. Веществото да не е биологична субстанция.
21. Представяне на нов или актуализиран сертификат за съответствие на ексципиент с Европейската фармакопея.
Условия:
1. Освобождаването на крайния продукт и спецификациите относно срока на годност да останат същите.
2. Непроменени допълнителни (по отношение на Европейската фармакопея) спецификации относно специфични изисквания за продукта (например профил на размера на частиците, полиморфна форма), ако е приложимо.
3. В производствения процес на ексципиента да не се включва използване на материали от човешки или животински произход, за който се изискват данни от оценка за вирусна безопасност.

(a) От одобрен производител	условия: 1, 2, 3, 5
(б) От нов производител (замяна или добавяне)
1. Стерилно вещество	условия: 1, 2, 3
2. Други вещества	условия: 1, 2, 3
(в) Веществото е ВМП за употреба при животински видове,	условия: 1, 2, 3
възприемчиви към TSE

22. Представяне на нов или актуализиран сертификат за съответствие с Европейската фармакопея на ексципиент по отношение на TSE

(a) От одобрен производител или от нов производител	условия: няма	IА
(замяна или добавяне)
(б) Ексципиент във ВМП за употреба при животински видове,	условия: няма	IВ
възприемчиви към TSE

23. Промяна в източника на ексципиент или реактив от TSE рисков материал с материал от растителен или синтетичен произход

(a) Ексципиент или реактив, използвани в производството на	условия: (виж по-долу)	IВ
биологично активна субстанция или производство на краен продукт, съдържащ биологично активна субстанция
(б) Други случаи	условия: (виж по-долу)	IА

Условия:
Ексципиентът, готовият продукт и спецификациите за срока на годност да останат същите.
24. Промяна в синтеза или възстановяването на ексципиент, който не е включен във фармакопея (когато е описан в досието)	IВ
Условия:
1. Спецификациите да не са засегнати по неблагоприятен начин: да няма промяна в количествения и качествения състав на примесите, както и във физикохимичните свойства.
2. Ексципиентът да не е биологична субстанция.
25. Промяна в съответствие с Европейската фармакопея или с националната фармакопея на държава членка

(a) Промяна на спецификацията(ите) на субстанция, която не е била включена в Европейската фармакопея, за да отговаря на Европейската фармакопея или на националната фармакопея на страна - членка на ЕС
1. Активна субстанция	условия: 1, 2 (виж по-долу)	IВ
2. Ексципиент	условия: 1, 2	IВ
(б) Промяна съгласно осъвременена версия на съответната монография от Европейската фармакопея или националната фармакопея на страна - членка на ЕС
1. Активна субстанция	условия: 1, 2	IА
2. Ексципиент	условия: 1, 2	IА

Условия:
1. Промяната да е извършена съгласно фармакопеята.
2. Непроменените спецификации (допълнително към фармакопеята) за специфичните свойства на продукта (например профилите на размера на частиците, полиморфните форми), ако е приложимо.
26. Промяна в спецификациите на първичната опаковка на крайния продукт

(a) По-строги ограничения на спецификациите	условия: 1, 2, 3 (виж по-долу)	IА
	условия 2, 3	IВ
(б) Добавяне на нов параметър при изпитването	условия: 2, 4

Условия:
1. Промяната да не е следствие на поети задължения от предишни оценки на ограниченията относно границите на спецификациите (например направени по време на процедурата по издаване на лиценз за употреба или процедура за промяна от тип II).
2. Промяната да не бъде в резултат от неочаквани събития по време на производство.
3. Всяка промяна следва да е в рамките на одобрените понастоящем ограничения.
4. Новите методи на изпитване да не обхващат нова нестандартна техника или стандартна техника, която се използва по нов начин.
27. Промяна в процедурата по изпитването на първичната опаковка на крайния продукт

(а) Незначително изменение в одобрена процедура по изпитване	условия: 1, 2, 3	IА
(б) Други промени в процедурата по изпитването, включително	условия: 2, 3, 4	IВ
замяна или добавяне на процедура по изпитване

Условия:
1. Методът за анализ да остане същият (например промяна в дължината на колоната или в температурата, но не и различен вид колона или метод); да не се отчитат нови примеси.
2. Подходящите изследвания за повторно валидиране да са проведени в съответствие с предписаните указания.
3. Резултатите от метода за валидиране да показват, че новата процедура на изпитване е най-малко еквивалентна на предишната процедура.
4. Новите методи на изпитване да не обхващат нова нестандартна техника или стандартна техника, която се използва по нов начин.
28. Промяна в която и да е част от първичния опаковъчен материал, който не се намира в контакт със състава на крайния продукт (като например цвят на капачките, цветните кодови пръстени по ампулите, промяна в предпазителите на иглите на спринцовките (употребена е различна пластмаса)	IА
Условия:
Промяната да не засяга съществена част от опаковъчния материал, която да повлиява доставката, употребата, безопасността и устойчивостта на крайния продукт
29. Промяна в количествения и/или качествения състав на материала на първичната опаковка

(a) Полутвърди и течни фармацевтични форми	условия: 1, 2, 3, 4	IВ
(б) Всички останали фармацевтични форми	условия: 1, 2, 3, 4	IА
	условия: 1, 3, 4	IВ

Условия:
1. Въпросният продукт да не е биологичен или стерилен продукт.
2. Промяната да обхваща само същия вид опаковка и материал (например блистер към блистер).
3. Предложеният опаковъчен материал да е задължително поне еквивалентен на одобрения материал по отношение на свойствата си.
4. Изпитванията за стабилност трябва да започнат върху най-малко две контролни партиди или промишлени партиди, като заявителят трябва да разполага с данни за стабилност най-малко за три месеца, както и с уверението, че тези изследвания ще бъдат завършени. Данни с препоръчителни коригиращи действия трябва да се предоставят незабавно на НВМС след получаване на външна информация, касаеща определения срок на годност.
30. Промяна (замяна, добавяне или заличаване) на доставчика на компоненти или устройства за опаковане (когато са споменати в досието). Раздалечителните втулки за инхалаторите с премерени дози се изключват.

(а) Заличаване на доставчик	условия: 1	IА
(б) Замяна или добавяне на доставчик	условия: 1, 2, 3, 4	IВ

Условия:
1. Да не се премахва компонент или устройство за опаковане.
2. Количественият и качественият състав на компонентите и устройствата за опаковане да останат същите.
3. Спецификациите и методите за контрол на качеството да са поне еквивалентни.
4. Методът и условията за стерилизация да останат същите, ако е приложимо.
31. Промяна в изпитванията в процеса на производство или ограничения, прилагани по време на производството на продукта

(a) По-строги ограничения в процеса на производство	условия: 1, 2, 3	IА
	условия: 2, 3	IВ
(б) Добавяне на нови изпитвания и ограничения	условия: 2, 4	IВ

Условия:
1. Промяната да не е последствие на ангажимент вследствие на предишни оценки с цел преразглеждане на ограниченията по спецификацията (например направени по време на процедурата по издаване на лиценз за употреба или процедура за изменение от тип II).
2. Промяната да не е резултат от неочаквани събития по време на производство.
3. Всяка промяна следва да е в рамките на одобрените понастоящем ограничения.
4. Новите методи на изпитване да не обхващат нова нестандартна техника или стандартна техника, която се използва по нов начин.
32. Промяна в размера на партида от крайния продукт

(a) Увеличение до 10 пъти в сравнение с първоначалния	условия: 1, 2, 3, 4, 5	IА
размер на партидата, одобрен при издаването на лиценз за употреба
(б) Намаляване на размера до 10 пъти	условия: 1, 2, 3, 4, 5, 6	IА
(c) Други положения	условия: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7	IВ

Условия:
1. Промяната да не засяга възможността за възпроизвеждане и/или консистенцията на продукта.
2. Промяната да е свързана само с фармацевтични форми за перорална употреба с незабавно освобождаване и с нестерилни течни форми.
3. Промените в метода на производство и/или контрола по време на процеса на производство са само такива, свързани с необходимостта от промяна в размера на партидата (например употреба на оборудване с различни размери/капацитет).
4. Схемата на утвърждаване да е налице или утвърждаването на производството да е осъществено успешно в съответствие с актуалния протокол с поне три партиди с предложения размер на партидите съгласно съответните насоки.
5. Да не обхваща ВМП, съдържащи биологично активна субстанция.
6. Промяната да не бъде резултат от неочаквани събития, появили се по време на производството или вследствие на съмнения за безопасността.
Изпитванията за стабилност съгласно предписаните указания да са започнали върху най-малко две контролни партиди или промишлени партиди, като заявителят трябва да разполага с данни за стабилност най-малко за три месеца, както и с уверението, че тези изследвания ще бъдат завършени. Данни с препоръчани коригиращи действия трябва да се предоставят незабавно на НВМС след получаване на външна информация, касаеща определения срок на годност.
33. Малка промяна в производството на крайния продукт	IВ
Условия:
1. Общият принцип на производството да остане непроменен.
2. Новият процес да води до идентичен продукт, като се спазват всички аспекти на качеството, безопасността и ефикасността.
3. Лекарственият продукт да не съдържа биологично активна субстанция.
4. В случай на промяна в процеса на стерилизация промяната да се придържа единствено към стандартния цикъл съгласно фармакопеята.
5. Изпитванията за стабилност съгласно предписаните указания да са започнали върху най-малко две контролни партиди или промишлени партиди, като заявителят трябва да разполага с данни за стабилност най-малко за три месеца, както и с уверението, че тези изследвания ще бъдат завършени. Данни с препоръчани коригиращи действия трябва да се предоставят незабавно на НВМС след получаване на външна информация, касаеща определения срок на годност.
34. Промяна в системата на оцветяване или в системата за овкусяване и ароматизиране, използвани в крайния продукт
(а) Намаляване или заличаване на един или повече компоненти
от

1. Системата за оцветяване	условия: 1, 2, 3, 4, 7	IА
2. Системата за овкусяване и ароматизиране	условия: 1, 2, 3, 4, 7	IА
(б) Увеличаване, добавяне или замяна на един или повече компоненти от
1. Системата за оцветяване	условия: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7	IВ
2. Системата за овкусяване и ароматизиране	условия: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7	IВ

Условия:
1. Да няма промяна във функционалните характеристики на фармацевтичната форма (например време на разпад, характеристика на разтваряне).
2. Всички малки промени в рецептурата с цел да се запази общото тегло следва да се извършват с използване на ексципиент, който е в състава на по-голямата част от рецептурата на крайния продукт.
3. Спецификацията на готовия продукт да бъде актуализирана само по отношение на външния вид/аромата/вкуса и, ако е уместно, премахване или добавяне на идентификационно изпитване.
4. Изпитванията за стабилност (дългосрочни и ускорени) съгласно предписаните указания да са започнали върху най-малко две контролни партиди или промишлени партиди, като заявителят трябва да разполага с данни за стабилност за най-малко три месеца, както и с уверението, че тези изследвания ще бъдат завършени. Данни с препоръчани коригиращи действия трябва да се предоставят незабавно на НВМС след получаване на външна информация, касаеща определения срок на годност. Когато е приложимо, да се извършат изпитвания за светлинна устойчивост.
5. Всички нови компоненти да отговарят задължително на изискванията за осигуряването на качеството и безопасността на продукта.
6. Нито един нов компонент не трябва да включва използване на материали от човешки или животински произход, за които да се изисква оценка за вирусна безопасност. За компоненти за ВМП за приложение при животни, възприемчиви към TSE, трябва да бъде извършена оценка на риска от инспектори на Института за контрол на ветеринарномедицински продукти (ИКВП).
7. Изключват се биологичните ВМП за перорална употреба, за които оцветителят и овкусителят/ароматизаторът са важни за приемането им от животните, за което са предназначени.
35. Промяна в теглото на покритието на таблетките или промяна в теглото на обвивките на капсулите

(a) Фармацевтична форма с незабавно освобождаване за	условия: 1, 3, 4	IА
перорални употреба
(б) Гастроустойчиви и модифицирани фармацевтични форми	условия: 1, 2, 3, 4	IВ
и фармацевтични форми с удължено освобождаване

Условия:
1. Профилът на разтваряне на новия продукт, определен на базата на поне две партиди от пилотен мащаб, да е сравним със стария. За ВМП на растителна основа, при които съществува възможност да не може да се проведе изследване за разтваряемост, времето за разпад на новия продукт да е сравнимо със стария.
2. Покритието не е фактор от ключово значение за механизма на отделяне.
3. Спецификацията на готовия продукт да е актуализирана само по отношение на тегло и размери, ако е приложимо.
4. Изпитванията за стабилност съгласно предписаните указания да са започнали върху най-малко две контролни партиди или промишлени партиди, като заявителят трябва да разполага с данни за стабилност за най-малко три месеца, както и с уверението, че тези изследвания ще бъдат завършени. Данни с препоръчани коригиращи действия трябва да се предоставят незабавно на НВМС след получаване на външна информация, касаеща определения срок на годност.
36. Промяна във формата или размерите на контейнера или опаковката

(a) Стерилни фармацевтични форми и биологични лекарствени	условия: 1, 2, 3	IВ
продукти
(б) Други фармацевтични форми	условия: 1, 2, 3	IА

Условия:
1. Да няма промяна в количествения или качествения състав на контейнера.
2. Промяната да не засяга основна част от опаковъчния материал, която да окаже влияние на доставката, употребата, безопасността или стабилността на крайния продукт.
3. В случай на промяна в обема или на промяна в съотношението повърхност на опаковката/обем на опаковката изпитванията за стабилност съгласно предписаните указания да са започнали върху най-малко две контролни партиди (три за биологичните ВМП) или промишлени партиди, като заявителят трябва да разполага с данни за стабилност за най-малко три месеца (шест месеца за биологичните ВМП), както и с уверението, че тези изследвания ще бъдат завършени.
37. Промяна в спецификацията на готовия продукт

(a) По-строги ограничения на границите на спецификацията	условия: 1, 2, 3 (виж по-долу)	IА
	условия: 2, 3	IВ
(б) Добавяне на нов параметър за изпитване	условия: 2, 3, 4	IВ

Условия:
1. Промяната да не е следствие на поети задължения от предишни оценки на ограниченията относно границите на спецификациите (например направени по време на процедурата по издаване на лиценз за употреба или процедура за промяна от тип II).
2. Промяната да не е резултат от неочаквани събития по време на производство.
3. Всяка промяна следва да е в рамките на одобрените понастоящем ограничения.
4. Новите методи на изпитване да не обхващат нова нестандартна техника или стандартна техника, която се използва по нов начин.
5. Процедурата по изпитването да не се прилага върху биологично активна субстанция или биологичен ексципиент в лекарствения продукт.
38. Промяна в процедурата по изпитване на готовия продукт

(a) Малка промяна в одобрената процедура по изпитването	условия: 1, 2, 3, 4, 5	IА
(б) Малка промяна в одобрената процедура по изпитването	условия: 1, 2, 3, 4	IВ
за биологично активна субстанция или биологичен ексципиент
(c) Други промени в процедурата по изпитването, включи-	условия: 2, 3, 4, 5	IВ
телно замяна или добавяне на процедура по изпитване

Условия:
1. Методът за анализ да остане същият (например промяна в дължината на колоната или в температурата, но не и различен вид колона или метод); да не се отчитат нови примеси.
2. Изследвания за повторно валидиране да са проведени съгласно предписаните указания.
3. Резултатите от метода за валидиране да показват, че новата процедура на изпитване е най-малко еквивалентна на предишната процедура.
4. Новите методи на изпитване да не обхващат нова нестандартна техника или стандартна техника, която се използва по нов начин.
5. Процедурата по изпитването да не се прилага върху биологично активна субстанция или биологичен ексципиент в лекарствения продукт.
39. Промяна или добавяне на вдлъбнати и изпъкнали релефни белези или други отметки (с изключение на нащърбявания, драскотини и линии на прекъсване) върху таблетите или печатни знаци върху капсулите, включително замяна или добавяне на мастила, използвани за маркировка на продуктите	IА
Условия:
1. Спецификациите относно освобождаването на крайния продукт и срока на годност да не са променени (с изключение на тези по външния вид).
2. Всички нови мастила задължително да съответстват на актуалното фармацевтично законодателство.
40. Промяна в размерите на таблети, капсули, свещички и песарии без промяна в количествения и качествения състав на средната маса

(a) Гастроустойчиви и модифицирани фармацевтични форми	условия: 1, 2	IВ
и фармацевтични форми с удължено освобождаване
(б) Всички други таблети, капсули, свещички и песарии	условия: 1, 2	IА

Условия:
1. Профилът на разтваряне на преформулирания продукт да е сравним със стария. За ВМП на растителна основа, където е възможно да не може да се проведе изпитване за разтваряне, като времето за разпад на новия продукт да е сравнимо с това на стария.
2. Спецификациите относно освобождаването и изтичането на срока на годност на продукта да не са променени (с изключение на размерите).
41. Промяна в размера на опаковката на готовия продукт
(a) Промяна в броя единици (например таблети, ампули) в една опаковка

1. Промяна в одобрените размери на опаковките	условия: 1, 2	IА
2. Промяна извън одобрените размери на опаковките	условия: 1, 2	IВ
(б) Промяна в теглото/обема на опаковката на многодозови	условия: 1, 2	IВ
ВМП, предназначени за непарентерално приложение

Условия:
1. Новият размер на опаковката да е съобразен с дозата и продължителността на лечение съгласно данните от одобрената кратка характеристика на продукта.
2. Първичният опаковъчен материал да остане същият.
42. Промяна във:
(a) срока за годност на крайния продукт

1. В опакован вид, готов за продажба	условия: 1, 2, 3
2. След първото отваряне	условия: 1, 2
3. След разтваряне или реконституиране	условия: 1, 2
(б) Условията за съхранение на готовия продукт или на	условия: 1, 2, 4
разтворения/рекунституиран продукт

1. Изпитванията за стабилност да са изпълнени съгласно одобрен актуален протокол на изпитване. Изпитванията трябва да покажат, че все още съответстват на одобрените спецификации.
2. Промяната да не е резултат от неочаквани събития, появили се по време на производството или при съмнения в стабилността.
3. Срокът на годност да не надхвърля пет години.
4. Продуктът да не е биологичен лекарствен продукт.
43. Добавяне, замяна или заличаване на измервателно устройство или дозиращ механизъм, които не представляват неотделима част от първичната опаковка (раздалечителните втулки за инхалаторите с премерени дози се изключват)

(а) За ВМП

условия: 1, 2

IВ

Условия:
1. Предлаганото измервателно устройство задължително да подава точната доза от съответния продукт в съответствие с одобрената дозировка, като следва да са налице резултатите от такива изследвания.
2. Новото устройство да е съвместимо с лекарствения продукт.
3. Лекарственият продукт да може да се подава все така точно.
44. Промяна в спецификацията на измервателното устройство или механизма за дозировка на ВМП.

(a) По-строги ограничения относно границите на спецификацията	условия: 1, 2, 3	IА
	условия: 2, 3	IВ
(б) Добавяне на нов параметър по изпитването	условия: 2, 4	IВ

Условия:
1. Промяната да не е следствие на поети задължения от предишни оценки за преразглеждане на ограниченията относно границите на спецификациите (например направени по време на процедурата по издаване на лиценз за употреба или процедура за промяна от тип II).
2. Промяната да не е резултат от неочаквани събития по време на производство.
3. Всяка промяна следва да е в рамките на одобрените понастоящем ограничения.
4. Новите методи на изпитване да не обхващат нова нестандартна техника или стандартна техника, която се използва по нов начин.
45. Промяна в процедурата по изпитването на измервателното устройство или механизма за дозировка на ВМП.

(a) Малка промяна в одобрена процедура по изпитване	условия: 1, 2, 3	IА
(б) Други промени в процедура по изпитване, включително замяна на	условия: 2, 3, 4	IВ
одобрена процедура по изпитване от нова процедура по изпитване

Условия:
1. Новата или актуализираната процедура да показва, че е поне еквивалентна на предишната процедура по изпитване.
2. Изследванията за повторно валидиране да са проведени съгласно предписаните указания.
3. Резултатите от метода за валидиране да показват, че новата процедура на изпитване е най-малко еквивалентна на предишната процедура.
4. Новите методи на изпитване да не обхващат нова нестандартна техника или стандартна техника, която се използва по нов начин.
46. Промяна в кратката характеристика на генеричен (аналогичен по същество) ВМП съгласно процедурата за взаимно признаване.	IВ
Условия:
1. Данните в предложената кратка характеристика на продукта да са идентични на съответните части от кратката характеристика на оригиналния ВМП.
2. Заявлението да е представено в 90-дневен срок след публикуването на решението на комисията

Приложение № 3 към чл. 3, ал. 2, т. 2

Изисквания към досието за издаване на лиценз за употреба на хомеопатични ВМП

Част I. Административни данни

Част I. А. Административни данни

1. Наименование на хомеопатични ВМП и на активните им съставки.

2. Фармацевтична форма и концентрация/активност на хомеопатични ВМП, метод и начин на приложение, опаковка и животни, за които е предназначен.

3. Имена и адреси на заявителя, притежателя на лиценза за употреба и производителя на хомеопатични ВМП.

4. Брой, наименования и описание на томовете от досието за лицензиране на хомеопатичен ВМП.

5. Мостри и описание на крайния търговски вид на продукта.

6. Копие от лиценза за производство на хомеопатични ВМП.

7. Списък на страните, в които хомеопатични ВМП са лицензирани за употреба.

Част I. Б. Кратка характеристика на ВМП (задължително на български език), която съдържа:

1. наименование на ВМП и концентрация/активност;

2. общоприето наименование или химично наименование на активната/ите субстанция и ексципиента/ите и качествения и количествения им състав;

3. фармацевтична форма, описание на производството и контрола за всяка фармацевтична форма, начина на разреждане и усилване на действието;

4. клинични данни:

а) животни, за които е предназначен ВМП;

б) показания за употреба;

в) противопоказания;

г) специални предпазни мерки за животните, за които е предназначен;

д) специални предпазни мерки за употреба, включително специални предпазни мерки, които следва да се вземат от лицето, прилагащо продукта върху животните;

е) неблагоприятни реакции (честота на проявление и сериозност);

ж) употреба по време на бременност, лактация или яйценосене;

з) взаимодействие с други ВМП и/или други форми на взаимодействие;

и) доза и начин на приложение;

й) предозиране - симптоми, процедури за действие при спешни случаи и антидоти, в случай на необходимост;

к) карентни срокове, включително, ако няма карентен срок;

5. фармакологични свойства;

а) фармакодинамични свойства;

б) фармакокинетични данни;

6. фармацевтични особености:

а) списък на ексципиентите;

б) основни несъвместимости;

в) срок на годност, при необходимост след разтварянето на продукта във вода или след първото отваряне на първичната опаковка;

г) специални предпазни мерки на съхранение;

д) вид и естество на първичната опаковка;

е) специални предпазни мерки за обезвреждане на опаковката, неизползваните ВМП или остатъците от тях, останали след употреба на тези продукти, ако са необходими;

7. име на притежателя на лиценза за употреба;

8. номер/а на лиценза за употреба;

9. дата на издаване на първия лиценз за употреба или дата на подновяване на лиценза;

10. дата на последната редакция на текста.

При издаване на лицензи по чл. 280, ал. 1 и 12 и чл. 281, ал. 1 и 2 не е необходимо да се включват частите от кратката характеристика на референтния (оригиналния) лекарствен продукт, отнасящи се за показанията, и дози, които по времето на пускане на пазара на аналогичен по същество ВМП са били под патентна защита.

Част I. В. Проекти или макети на опаковка и листовка с упътване за употреба на хомеопатични ВМП.

Не се изписва специфична терапевтична индикация върху етикета, опаковката на ВМП или друга свързана с продукта информация.

Заявителят прилага към кратката характеристика на продукта и проекти или макети на опаковките и листовката с упътване за употреба на хомеопатични ВМП на български и английски език.

Част II. Аналитични (физико-химични, биологични или микробиологични) изпитвания на хомеопатични ВМП

Използваните методи за изпитване трябва да съответстват на нивото на научния прогрес, да бъдат валидирани и протоколите от валидирането да се представят към приложението.

Методите за изпитване трябва да бъдат описани в детайли, за да могат да бъдат възпроизвеждани при контролните изпитвания при поискване от НВМС. Апаратурата и оборудването, необходими за извършване на анализите, трябва да бъдат описани подробно, като се използват и диаграми, ако е възможно. Допълнително се представят и формулите на изготвените лабораторни реактиви, ако е необходимо.

В случаите, когато методите за анализ са включени в Европейската или фармакопея на страна - членка на ЕС, се дава препратка към нея.

Част II. А. Данни за количеството и качеството на съставките:

1. данни за качеството с описание на:

а) активната субстанция/и;

б) състав на ексципиентите, тяхното естество, използвано количество, включително оцветители, консерванти, аджуванти, стабилизатори, емулгатори, сгъстители, ароматизатори, овкусители и др.;

в) външно покритие на съставките на ВМП за перорално или друго приложение - капсули, желатинови капсули и др.;

г) данни за опаковката, а където е необходимо, начина на затваряне и описание на съпровождащите приспособления, с които ще се прилагат хомеопатични ВМП.

2. Субстанции на ВМП се описват, като се използва обичайна терминология и международно непатентно наименование (INN), препоръчано от СЗО, като:

а) за субстанции, включени в Европейската фармакопея или фармакопея на страна - членка на ЕС, се посочва името на монографията и съответните референции към нея.

За хомеопатичния запас, съответно хомеопатичните запаси, се посочва научното или друго наименование, посочено във фармакопея, пътища на прилагане, фармацевтични форми и степен на разреждане.

За хомеопатичния запас, съответно хомеопатичните запаси, се посочва описание на произхода и начина на контролиране, библиографска справка относно хомеопатичната природа, а за съдържащи биологични субстанции хомеопатични ВМП - и описание на мерките за недопускане на замърсяване с патогени;

б) за други субстанции, различни от фармакопейните, се посочва INN , което може да бъде придружено с друго непатентно наименование или, ако няма такова, с научното наименование; субстанции, които нямат INN, трябва да бъдат придружени с описание как и от какво са изготвени;

в) оцветителите се придружават с “Е” код, за да се гарантира безопасността им за здравето на животните и хората.

3. Данни за количеството с описание на:

а) Количественият състав на всяка активна субстанция в зависимост от фармацевтичната форма се определя чрез масата или броя единици биологична активност за доза, единица маса или за обем.

За субстанции, които не могат да бъдат дефинирани химически, се използва биологичната активност, като се дават международните единици за биологична активност, определени от СЗО.

Когато няма определени международни единици, биологичната активност трябва да се посочи така, че да дава недвусмислена информация за активността на субстанцията.

Когато е възможно, се посочва биологичната активност за единица маса или обем.

б) Информацията за количествения състав на хомеопатичния ВМП трябва да бъде допълнена със степента на разреждане, която гарантира безопасността на продукта, като той не съдържа повече от една десетохилядна част от тинктурата майка.

За инжекционни хомеопатични ВМП се посочва маса или единици за биологична активност на всяка активна субстанция в една опаковка, като се вземе предвид използваният обем от продукта след реконституирането му, ако е необходимо.

За хомеопатични ВМП, които се прилагат чрез накапване, се посочва маса или брой единици биологична активност на всяка активна субстанция в капките, съдържащи се в 1 ml или 1 g от продукта.

За сиропи, емулсии, гранулирани продукти и други фармацевтични форми се посочват масата или броят единици биологична активност на всяка активна субстанция.

Активни субстанции, представени под форма на съединения или техни производни, трябва да са описани количествено чрез общата им маса или чрез масата на активните съставки или състава на молекулата, ако е необходимо.

Хомеопатични ВМП, съдържащи активна субстанция, която е сол или хидрат и която е в процес на лицензиране за пръв път в страна - членка на ЕС, количественото посочване на активната субстанция системно се изразява чрез масата на активната единица или единици в молекулата. Количественият състав на всички разрешени впоследствие хомеопатични ВМП в държавите членки се изразява по същия начин за същата активна субстанция.

4. Фармацевтична разработка

Обосновава се научно изборът на състава, отделните съставки и опаковката, както и очакваното действие на ексципиентите в крайния продукт на базата на развитието на фармацията и подкрепено с доказателствен материал.

Част II. Б. Описание на метода на производство

Описанието на метода на производство, съпътстващ заявлението за издаване на лиценз за употреба, трябва да предостави в резюмиран вид същността на процеса, като за тази цел трябва да съдържа най-малко следното:

1. описание на производството и контрола за всяка фармацевтична форма, начина на разреждане и усилване на действието;

2. етапи на производство, така че да може да се прецени дали в процеса на производство на дадена фармацевтична форма може да се получи промяна в съставките;

3. детайли, отнасящи се до вземане на предпазни мерки, които да гарантират хомогенността на крайния продукт при продължително производство;

4. актуална производствена формула с количествения състав на всички използвани субстанции, количеството на ексципиентите, независимо дали досега са влагани приблизително, както и данни за всички субстанции, които биха могли да изчезнат по време на производствения процес, подкрепени с доказателствен материал;

5. посочване на етапите на производство, при които се взимат проби за контролни изпитвания по време на производство, когато други данни в документите, придружаващи досието, показват, че такива изпитвания са необходими за контрола на качеството на крайния продукт;

6. експериментални проучвания, които валидират производствения процес, когато е използван нестандартен метод на производство или когато това е критична точка в производството на продукта;

7. процеси на стерилизация и/или използваните асептични процедури при производството на стерилни продукти.

Част II. В. Контрол на изходните суровини

1. В случаите, когато активна субстанция не е описана в Европейската фармакопея или във фармакопея на държава - членка на ЕС, когато активна субстанция е описана в Европейската фармакопея или в национална фармакопея, но е получена по метод, протичащ с отделяне на замърсители, неспоменати в монографията, и за който монографията е неподходяща за адекватно контролиране на качество му или когато тези субстанции са произведени от лице, различно от заявителя, последният може да изиска подробно описание на метода на производство, данните за контрола на качеството по време на производство и валидиране на метода. Тези данни могат да бъдат предоставени направо на НВМС от производителя на активната субстанция. В този случай производителят трябва да предостави на заявителя всички необходими данни, за да може заявителят да поеме отговорността за ВМП. Производителят трябва да потвърди писмено на заявителя, че ще осигури повторяемост на партидите и няма да променя процеса на производство или спецификациите, без да информира заявителя. Заявление за такава промяна, съпроводено с подробна документация, трябва бъде предоставено на НВМС.

Към тази част се представя:

а) научно или друго наименование на хомеопатичния запас, съответно хомеопатичните запаси, посочено във фармакопея, пътища на прилагане, фармацевтични форми и степен на разреждане;

б) описание на произхода и начина на контролиране на хомеопатичния запас, съответно хомеопатичните запаси, библиографска справка относно хомеопатичната природа, а за съдържащи биологични субстанции хомеопатични ВМП - и описание на мерките за недопускане на замърсяване с патогени;

в) описание на контрола за всяка фармацевтична форма, начина на разреждане и усилване на действието.

Документацията, придружаваща заявлението за лиценз за употреба, трябва да включва резултатите от изпитванията, включително анализ на партидите специално за активните субстанции, отнасящи се до контрола на качеството на всички използвани съставки. Те се предоставят в съответствие със следните разпоредби:

2. Данните за изходни суровини, описани във фармакопеята, трябва да се придружени от:

а) монография/и от Европейската фармакопея за всички субстанции;

б) монография/и от националната фармакопея за субстанции за произведени продукти на територията на страна - членка на ЕС;

в) подробна справка от фармакопея може да бъде заменена с описание на методи за контролни изпитвания, използвани от производителя, когато те удовлетворяват изискванията на Европейската или националната фармакопея;

г) метод за контролно изпитване за наличие на замърсители с техните максимални граници на отклонения трябва да се предостави, когато изходен материал е приготвен по метод, който протича с отделяне на замърсители и този метод не е включен във фармакопейна монография;

д) “Е” код за оцветителите, за да се гарантира безопасността им за здравето на животните и

хората;

е) обичайните изпитвания, извършвани на всяка партида изходен материал, трябва да са посочените в заявлението за лиценз за употреба; ако се използват изпитвания, посочени във фармакопеята, трябва да се предостави доказателство, че изходните материали отговарят на изискванията за качество на тази фармакопея.

Когато информацията, съдържаща се в монография от Европейската или националната фармакопея, е недостатъчна, за да осигури качеството на субстанцията, НВМС може да изиска необходимата информация от притежателя на лиценза за употреба. НВМС трябва да информира за това фармакопейния комитет. Притежателят на лиценза за употреба трябва да представи на фармакопейния комитет необходимата допълнителна информация.

Когато изходната суровина не е описана нито в Европейската, нито в националната фармакопея, се допуска монография от фармакопея на трета страна с валидирани методи за анализ, ако е необходимо.

3. Изходни суровини, които не фигурират в нито една фармакопея, трябва да бъдат описани под формата на монография, която съдържа:

а) международно непатентно наименование (INN), препоръчано от СЗО, което може да бъде придружено от друго INN или, ако няма такова, от точното научно наименование, придружено с всякакви търговски или научни синоними за други субстанции, различни от фармакопейните; субстанции, които нямат INN, трябва да бъдат придружени от описание как и от какво са изготвени;

б) определението за субстанцията, записано във форма, подобна на тази, използвана в Европейската фармакопея, трябва да бъде придружено от всякакви необходими обяснителни указания, особено отнасящи се за молекулната структура; то трябва да бъде придружено и от подходящо описание на метода на синтез; когато субстанциите могат да бъдат описани само чрез техния метод на производство, описанието трябва да бъде достатъчно подробно, за да характеризира субстанцията като непроменяща се по отношение на състав и действие;

в) методи за идентификация с описание на всички използвани технологични методи за производство на субстанцията и обичайния начин на изпитване;

г) изпитвания за чистота във връзка с общото количество очаквани замърсители, особено тези, които могат да притежават вредно действие и може неблагоприятно да засегнат стабилността на ВМП или да променят аналитичните резултати;

д) методи за химичен, физичен или биологичен контрол на основни компоненти, необходими по отношение на комплексни субстанции от растителен или животински произход с многобройни фармакологични ефекти;

е) общ метод на изпитване в случая, когато субстанцията съдържа една или повече съставки с подобна активност;

ж) мерки, осигуряващи липсата на потенциално патогенни агенти, трябва да се описват, когато са използвани материали от животински произход;

з) специални предпазни мерки трябва да бъдат посочени, които са необходими за съхранение на изходната суровина и, ако е необходимо, максималния период на съхранение преди необходим, повторен анализ.

4. Физико-химични характеристики, които могат да повлияят бионаличността.

Следната информация относно активните субстанции, изброени или неизброени във фармакопеите, се предоставя като част от общото описание на активните субстанции, ако биоаналитичността на лекарствения продукт зависи от тях:

а) кристална форма и коефициенти на разтворимост;

б) размер на частиците, определен след пулверизация;

в) разтворимост;

г) маслено/воден коефициент на разделяне;

д) могат да изискат и рK/рH стойности, ако тази информация е съществена.

Първите три точки не са приложими за субстанции, употребявани единствено в разтвор.

5. Когато в производството на ВМП са използвани материали като микроорганизми, тъкани от растителен или животински произход, клетки или течности от човешки или животински произход (включително кръв) или биотехнологични клетъчни продукти, произходът на изходните суровини трябва да бъде описан и документиран.

Описанието на изходната суровина трябва да включва етапите на производство, процедурите на пречистване/дезактивиране заедно с тяхното валидиране и всички процедури на контрол по време на процеса, предназначени да осигурят качеството, безопасността и повторяемостта от партидите краен продукт.

Описват се произходът и начинът на контролиране на хомеопатичния запас, съответно хомеопатичните запаси, библиографска справка относно хомеопатичната природа, а за съдържащи биологични субстанции хомеопатични ВМП - и описание на мерките за недопускане на замърсяване с патогени.

Описва се производството и контрола за всяка фармацевтична форма, начина на разреждане и усилване на действието.

Характеристиките на клетъчните култури не трябва да се променят след извършване на пасажи при използването им за производство и след това.

Семенни материали, клетъчни култури, серуми, друг материал от биологичен произход, както и материалите, от които те са получени, трябва да бъдат проверени за странични агенти.

Ако присъствието на потенциални патогенни странични агенти е неизбежно, материалът трябва да бъде използван, само когато последваща преработка осигурява тяхното елиминиране и/или дезактивиране, като това трябва да бъде потвърдено.

Част II. Г. Специфични мерки относно предпазването от трансмисивни спонгиформни енцефалопатии по животните

За минимизиране на риска от трансмисивни спонгиформени енцефалопатии (ТСЕ) по животните заявителят представя данни за специфични изпитвания, касаещи предпазване на животните от ТСЕ.

Част II. Д. Контролни изследвания, провеждани на междинни етапи на производствения процес

Документите, които съпровождат заявлението за лиценз за употреба, трябва да включват подробности, свързани с контрола на продукта в междинен етап от производствения процес с оглед осигуряване на възпроизводимост на техническите характеристики и производствения процес.

Тези изпитвания са съществени за проверка на съответствието на ВМП с формулата, когато заявителят предлага аналитичен метод за изследване на крайния ВМП, който не включва количествен анализ на всички активни субстанции (или всички компоненти на ексципиента, подлежащи на същите изисквания като активните субстанции).

Същото се прилага, когато контролът на качество на крайния продукт зависи от контрола по време на процеса на производство, особено ако субстанцията се определя основно от метода за производство.

Част II. Е. Изпитване на крайния продукт

1. Контролът на крайния продукт трябва да се отнася за всички фармацевтични форми, които са произведени от същото начално количество изходен материал и са преминали през едни и същи производствени операции за стерилизация или в случаите на непрекъснат производствен процес всички фармацевтични форми, произведени за определен период от време, начина на разреждане и усилване на действието.

Към заявлението за издаване на лиценз за употреба трябва да се представят всички проведени обичайни изпитвания на всяка партида от крайния продукт, както и да се представи честотата на тези, които не се провеждат обичайно. Посочват се допустимите граници за отделните показатели.

Документите, съпровождащи заявлението за лиценз за употреба съгласно чл. 279, чл. 280, ал. 1 и чл. 282 ЗВД, трябва да включва данни, свързани с контролните изпитвания на крайния ВМП при неговото освобождаване на пазара. Те трябва да се представят съгласно изискванията на монографии на Европейската фармакопея или при липса на такива трябва да бъдат приложени валидните за страната членка изисквания за ВМП.

При провеждане на контролни изпитвания и граници освен посочените в монографии на Европейската фармакопея или съответно във фармакопея на страна членка, трябва да се представи доказателство, че крайният ВМП, изпитан съгласно тези монографии, отговаря на изискванията за качество според тази фармакопея за съответната фармацевтична форма.

2. Общите характеристики на крайния ВМП се определят чрез изпитвания на крайния продукт. Тези изпитвания, когато е приложимо, се отнасят до контрол на средните обеми и максималните отклонения, до механични, физични или микробиологични изпитвания, органолептични характеристики, физични характеристики, като плътност, pH, индекс на рефракция и т.н. Всички посочени характеристики, стандарти и граници на отклонения се определят от заявителя за всеки един отделен случай.

Описват се подробно условията на изпитванията, когато е подходящо, използваното оборудване/апаратура и стандартите в случаите, когато те не фигурират в Европейската фармакопея или фармакопеята на държава членка; същото се отнася за случаите, когато методите, предписани от тези фармакопеи, са неприложими.

Твърдите фармацевтични форми, предназначени за перорално приложение, подлежат на in vitro изследвания относно скоростта на отделяне и разтваряне на активната субстанция/и; когато ВМП се прилага по друг начин, посочените изследвания се провеждат, когато НВМС сметне за необходимо.

3. Идентификация и количествен анализ на активната субстанция/и се извършва или на представителна проба от производствена партида, или на определен брой дозови единици, анализирани индивидуално.

Максимално допустимото отклонение в съдържанието на активната субстанция в крайния ВМП не трябва да превишава 5% по време на производство, освен ако е налице съществено основание за това.

До изтичане на предложения срок на годност на ВМП въз основа на изпитванията за стабилност производителят трябва да предложи и обоснове максимално допустими граници на отклонение в съдържанието на активна субстанция в крайния ВМП.

По изключение, при сложни смеси, когато активните субстанции са многобройни или те са в много малки количества, което води до сложен и труден за провеждане анализ на една или повече активни субстанции за всяка производствена партида на крайния ВМП, този анализ може да се пропусне при изричното условие, че такива анализи се извършват на междинни етапи на производствения процес. Това не се отнася за характеризирането на съответните субстанции. Тази опростена техника се допълва от метод за количествена оценка, позволяващ на НВМС да потвърди съответствието на ВМП с неговите спецификации след пускането му на пазара.

In vivo или in vitro биологични количествени анализи трябва да са задължителни за случаите, когато физико-химичните методи не могат да дадат достатъчна информация за качеството на продукта. Такъв количествен анализ трябва да включва референтните материали и статистическия анализ, позволяващ изчисление на определените граници. Когато тези изследвания не могат да се проведат за крайния ВМП, те трябва да се извършат на междинен етап от производствения процес.

Когато данните, посочени в част Б, показват, че при производството на ВМП количеството на използваната активна субстанция е значително над предвиденото, описанието на контролните изследвания на крайния продукт трябва да включва химично и когато е необходимо, токсико-фармакологично изследване на промените на тази субстанция и характеристика и/или количествен анализ на разпадните продукти.

4. Ексципиентите се подлагат на изследване за идентичност и количествен състав, като изследванията за идентичност са задължителни.

Методите за изследване на оцветителите трябва да дават възможност за тяхната идентификация.

Изпитването за горна и долна граница на консервант е задължително, както и изпитване за горна граница за всеки друг ексципиент, който може да повлияе неблагоприятно физиологичните функции; изпитване за горна и долна граница е задължително за ексципиента, ако той може да окаже въздействие върху бионаличността на активната субстанция освен в случаите, когато бионаличността е гарантирана от други подходящи изследвания.

5. Изпитване за безопасност.

Отделно от токсико-фармакологичните изследвания, приложени със заявлението за лиценз за употреба, трябва да бъдат включени данни за изследвания за безопасност, като стерилност, бактериални ендотоксини, пирогенност и локалната поносимост при животните, независимо от това дали такива изследвания трябва да бъдат извършени съгласно установената практика за гарантиране качеството на продукта.

Част II. Ж. Изпитване за стабилност

Документите, придружаващи заявлението за лиценз за употреба, трябва да съдържат:

1. Описание на изпитванията за стабилност, чрез които е определен срокът на годност и условията за съхранение, предложени от заявителя.

2. Информация за срока на годност на медикаментозни премикси и, ако е необходимо, срока на годност на медикаментозните фуражи, произведени от тях в съответствие с препоръчаните инструкции за употреба.

3. Информация за предложения срок на годност на възстановения продукт, когато той трябва да бъде възстановен преди прилагане, подкрепена със съответните данни за стабилност.

4. Резултати от изпитвания за стабилност на продукта след първото отваряне на флакона при многодозовите флакони.

5. Декларация за възможно увеличено отделяне на разпадни продукти и методи за определянето им.

6. Резултати от проучвания за взаимодействието на продукта и опаковката, когато е налице риск от такова взаимодействие, особено когато става въпрос за инжекционни ВМП или аерозоли за вътрешна употреба.

7. Заключение, което съдържа резултати от анализите, срокове на годност на продукта при предложените условия на съхранение, характеристика на ВМП в края на срока на годност и максимално допустимите стойности на разпадни продукти в края на срока на годност на ВМП.

Част III. Изпитване за безопасност и остатъчни субстанции

Документите, които придружават заявлението за издаване на лиценз за употреба, трябва да бъдат представени съгласно чл. 279 и 280 ЗВД.

Заявителят трябва да гарантира, че изпитванията са проведени в съответствие с изискванията на добрата лабораторна практика (ДЛП).

Част III. A. Изпитвания за безопасност

1. Документацията за изпитвания за безопасност включва данни за:

а) потенциална токсичност на ВМП и всички опасни или неблагоприятни реакции, които могат да се наблюдават при препоръчаните изисквания за употреба при животните, като изпитванията трябва да са свързани с тежестта на патологичното състояние;

б) потенциални вредни реакции за човека, предизвикани от остатъчни количества от ВМП или субстанция в храни, получени от третирани животни, и какви трудности тези остатъчни количества могат да създадат на промишлената преработка на храни;

в) потенциален риск за човека в резултат на контакт с ВМП при прилагането му върху животни;

г) потенциален риск за околната среда при употребата на ВМП; данните трябва да бъдат сигурни и общовалидни.

Когато е необходимо, се използват математически и статистически методи за разработване на експериментални методи и оценка на резултатите. На ветеринарните лекари се предоставя информация за терапевтичните възможности на продукта и за рисковете, свързани с неговата употреба.

В някои случаи е необходимо да се изпитват метаболитите от изходната суровина, когато те присъстват като остатъци.

Ексципиент, който се използва за първи път в областта на фармацията, трябва да се разглежда като активна субстанция.

2. Фармакология

ВМП предизвиква своя терапевтичен ефект и, следователно, фармакологичните изследвания, провеждани с опитни животни и животни, за които е предназначен ВМП, следва да бъдат включени в част IV.

Фармакологичните изследвания могат също да помогнат за разбирането на токсикологичните явления. В случаите, когато ВМП предизвиква фармакологични ефекти при липсата на токсична реакция, или при дози, по-ниски от тези, които предизвикат токсичност, тези фармакологични ефекти се вземат при оценка на безопасността на ВМП.

Документацията по безопасността винаги се предхожда от данни за фармакологичните проучвания, проведени с лабораторни животни, и всяка свързана с това информация, събрана по време на клиничните изследвания с животните, за които е предназначен ВМП.

3. Токсикология:

а) остра токсичност.

Проучванията на остра токсичност могат да бъдат използвани за установяване на възможните реакции от еднократно предозиране при животни, за които е предназначен ВМП, както и възможните ефекти при инцидентно прилагане при хора;

дозите, които могат да бъдат използвани в изследванията за определяне на субхронична и хронична токсичност.

Проучванията за остра токсичност трябва да разкрият острите токсични ефекти на субстанцията при еднократно прилагане и продължителността им.

Проучвания за остра токсичност обикновено се извършват най-малко при два вида бозайници. Единият вид бозайник може да бъде заменен с животните, за които е предназначен ВМП.

Проучванията за остра токсичност се извършват най-малко по два различни начина на прилагане. Един от тях може да бъде същият или подобен на препоръчания начин на приложение при животните, за които е предназначен ВМП. Трябва да се проучат възможните начини за контакт с ВМП при хора, например при инхалация или кожен контакт.

За да се намали страданието и броят на животните, в проучванията за остра токсичност трябва да се използват колкото се може по-малък, но достатъчен брой животни, ако това е в съответствие с установената международно призната практика.

б) токсичност при многократно приложение.

Изпитванията за токсичност при многократно приложение са извършват с цел установяване на физиологични и/или патологични промени при многократно приложение на активна субстанция или комбинация от активни субстанции и връзката им с приложените дози.

В случаи, при които активната субстанция или ВМП са предназначени за непродуктивни животни, изпитванията за токсичност при многократно приложение обикновено се извършват само върху един вид животни. Това изпитване може да бъде заменено с опити върху животните, за които е предназначен ВМП. Честотата, начинът на прилагане и продължителността на изследване трябва да бъдат съгласно изискванията за клинична употреба, като изследователят обосновано определя продължителността на опита и избраните дози.

Изследването на субстанции или ВМП, предназначени за употреба при продуктивни животни, трябва да бъде проведено при най-малко два вида животни, единият от които да не е гризач. Изследователят трябва да избере видовете животни, като се съобразява с познанията относно метаболизма на продукта в животинския и човешкия организъм. Изпитваната субстанция се прилага перорално, като продължителността на изпитването продължава най-малко поне 90 дни. Изследователят ясно обосновава избора на метода, честотата на приложение и продължителността на изпитванията.

Максималната доза трябва да бъде така определена, че да доведе до видими токсични ефекти. Най-ниската доза не трябва да предизвиква токсичен ефект.

Оценката на токсичните ефекти се основава на наблюдение върху поведението и прираста, хематологични и физиологични изпитвания, особено свързаните с отделителните органи, а също и върху доклади от аутопсиите и придружаващите ги данни от хистологични изследвания. Изборът и обхватът на всяка група изпитвания зависи от използваните животински видове и нивото на научните познания.

В случай на нови комбинации на познати субстанции, които са проучени в съответствие с изискванията на тази наредба, методите за изпитване за токсичност при многократно приложение може да бъдат обосновано променени от изследователя с изключение на случаите, където изпитванията за токсичност са показали засилен или непознат токсичен ефект.

в) поносимост при видовете животни, за които е предназначен ВМП.

Представят се подробни данни за непоносимост при видовете животни, за които е предназначен ВМП по време на изследването, съгласно изискванията на част IV от тази наредба. Трябва да бъдат подробно описани проучванията, дозите, при които е наблюдавана непоносимост, видът и породите на третираните животни. Представят се и данни за неочаквани физиологични промени.

г) репродуктивна токсичност, включително тератогенност и проучвания за влиянието върху възпроизводителните способности.

Предназначението на това проучване е да се определи възможността за увреждане на мъжката или женската възпроизводителна функция или вредни ефекти върху потомството след прилагане на проучваните субстанции или ВМП.

За субстанции или ВМП, предназначени за продуктивни животни, се проучва ефектът върху репродуктивните способности, като се изследват поне две поколения на един вид животно, обикновено гризач. Проучваните субстанция или ВМП се прилагат при мъжки и женски екземпляри в подходящо време преди заплождане. Прилагането трябва да продължи до отбиването на поколение F2. Използват се най-малко три дози. Максималната доза трябва да бъде така определена, че да доведе до видими токсични ефекти. Най-ниската доза не трябва да предизвиква токсичен ефект.

Оценката на ефекта върху репродуктивната способност се основава на плодовитостта, бременността и поведението на майката, кърменето, растежа и развитието на потомството на F1 от зачеването до зрелост и развитието на потомството на F2 до отбиването му.

д) проучвания за ембриотоксични/фетотоксични ефекти, включително тератогенност.

Трябва да бъдат представени данни за проучвания за ембриотоксичност/фетотоксичност и тератогенност за субстанции или ВМП, предназначени за продуктивни животни. Тези проучвания трябва да бъдат осъществени при най-малко два вида бозайници, обикновено плъхове и зайци. Постановката на опитите като брой животни, дози, време на третиране и критерии за оценка на резултатите трябва да съответства на научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП и нивото на статистическа значимост, които следва да достигнат резултатите. Проучването при гризачи може да бъде съчетано с проучване върху възпроизводителната функция.

Проучванията за ембриотоксичнност/фетотоксичност и тератогенност за субстанции или ВМП, предназначени за употреба при непродуктивни животни, предназначени за развъждане, се препоръчва да бъдат проведени най-малко при един вид животни, което може да бъде животно, за което е предназначен продуктът.

е) изпитване за мутагенност.

Чрез изпитване за мутагенност се оценява възможността на субстанциите да причинят промени, предаващи се в генетичния материал на клетките.

Всяка нова субстанция, включена във ВМП, трябва да бъде оценена за мутагенни свойства. Броят, видовете на изпитванията и критериите за оценка на резултатите трябва да съответстват на научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП.

ж) изпитване за канцерогенност.

За субстанции, на чието въздействие ще бъдат изложени хора, обикновено се изискват дългосрочни проучвания за канцерогенност при животни. Тези изследвания са необходими, когато субстанцията е с химичен състав, близък с този на известни канцерогени, когато по време на изпитванията за мутагенност се получат резултати, показващи възможност за канцерогенни ефекти, и когато има данни за повишаване на токсичността й по време на изпитването.

Изпитванията и критериите за оценка на резултатите трябва да съответстват на научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП.

з) изключения.

Когато ВМП е предназначен за локална употреба, трябва да бъде проучена системната абсорбция при животните, за които е предназначен. Ако се докаже, че системната абсорбция е незначителна, могат да бъдат пропуснати изпитванията за токсичност при многократно приложение, репродуктивна токсичност и канцерогенност, освен в случаите, когато при условията на употреба може да се очаква поглъщане на ВМП от животното или когато е допустимо някои ВМП да попаднат в храни, получени от третираното животно (интрамамарни продукти).

4. Имунотоксичност.

Когато ефектите, наблюдавани по време на проучванията за токсичност при многократно приложение, включват специфични промени в теглото на лимфен орган и/или хистологични промени в клетките на лимфни тъкани, костен мозък или периферни левкоцити, изследователят трябва да прецени дали има нужда от допълнителни проучвания за влиянието на продукта върху имунната система.

Изпитванията и критериите за оценка на резултатите трябва да съответстват на научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП.

5. Микробиологични свойства на остатъчните субстанции:

а) потенциални ефекти върху човешката чревна флора.

Трябва да бъде проучен съществуващият риск за човешката чревна микрофлора от остатъчни субстанции от антимикробиални ВМП в съответствие с научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП.

б) потенциални ефекти върху микроорганизмите, използвани при производството на храни.

Необходимо е да се проведат изпитвания за остатъци, които могат да причинят затруднения при технологичните процеси.

6. Наблюдения при хора

Представя се информация, показваща дали активните съставки на ВМП се използват като лекарствени продукти при терапия на хора. В тези случаи се изготвя доклад за всички наблюдавани ефекти (включително неблагоприятни реакции) при хора и причината за тях в съответствие с научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП.

Когато активните съставки на ВМП не са използвани или вече не се използват като лечебни средства при хора, е необходимо да се отбележат причините за това.

7. Екотоксичност:

а) целта на проучването за екотоксичност на ВМП е да се оценят потенциалните вредни ефекти, които употребата на продукта може да причини на околната среда, и да се предвидят съответните предпазни мерки;

б) оценка на екотоксичност на ВМП е задължителна за издаване на лиценз за употреба на всички продукти съгласно чл. 279 и 280 ЗВД;

в) тази оценка се извършва в две фази.

В първата фаза се прави оценка за възможната степен на постъпване на ВМП, неговата активна субстанция или свързаните метаболити в околната среда, като се има предвид животните, за които е предназначен, и начинът на употреба (групово или единично третиране); методът на прилагане и възможният начин, по който ВМП може да попадне директно в околната среда, и възможното отделяне на продукта, неговите активни субстанции или съответните метаболити в околната среда чрез третираните животни; устойчивост в такива екскрети.

През втората фаза се разглежда въздействието на ВМП върху околната среда или директното му попадане и информация за физикохимичните, фармакологичните и/или токсикологичните свойства на химичното съединение, както и за провеждането на други изпитвания и опити, съгласно тази наредба, като изследователят преценява необходимостта от предоставяне на специфични изследвания относно ефекта на продукта върху определена екосистема;

г) ако е необходимо, трябва да бъдат представени данни за развитие и поведение на продукта в околната среда, развитие и поведение на продукта във водата и въздуха, ефект върху водните организми и ефект върху други организми, за които продуктът не е предназначен.

Тези допълнителни проучвания трябва да бъдат проведени в съответствие със Закона за управление на отпадъците, наредбите и административните изисквания, свързани с класификацията, опаковането и етикетирането на опасните субстанции. Броят и видът на проведените изпитвания и критериите за тяхната оценка трябва да бъдат съобразени с научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП.

Част III. Б. Представяне на документите

1. Включените в досието данни от изпитвания за безопасност трябва да съдържат въведение, определящо обекта на съответните изпитвания, придружено от библиографски справки и точна идентификация на субстанцията, включваща:

а) международно непатентно наименование (INN);

б) наименование, възприето от Международния съюз по теоретична и приложна химия (IUPAC);

в) идентификационен химичен номер (CAS);

г) терапевтична и фармакологична класификация;

д) синоними и съкращения;

е) структурна формула;

ж) молекулна формула;

з) молекулна маса;

и) степен на чистота;

й) качествен и количествен състав на примесите;

к) описание на физичните свойства;

л) точка на топене;

м) точка на кипене;

н) парциално налягане;

о) разтворимост във вода и органични разтворители, изразени в g/l при посочване на температурата;

п) плътност;

р) спектър на рефракция, ротация и т.н.

2. Подробен протокол от изпитването, посочващ причините за пропускане на определени изпитвания, описани по-горе, описание на използваните методи, апаратура и материали, данни за видовете, породата, произхода, идентификационния номер на животните и условията на хранене и отглеждане, както и наличие на специфични патогени (SPF).

3. Всички получени резултати - благоприятни или неблагоприятни. Реалните данни от проведените изпитвания, включващи критична преценка на получените резултати, независимо от тяхната интерпретация от автора. Резултатите могат да бъдат придружени от илюстрации.

4. Статистически анализ на резултатите, когато такъв се изисква от програмата за изпитванията и отклоненията на данните.

5. Обективно разглеждане на получените резултати относно безопасността на субстанцията и нивото на безопасност по отношение на опитните животни и животните, за които е предназначен продуктът, възможни странични реакции при обичайно приложение, активно действаща концентрация и възможни несъвместимости.

6. Подробно описание и обсъждане на резултатите от изпитвания за остатъчни субстанции и практическото им значение за определяне на потенциалния риск от тях за хората. Това обсъждане трябва да бъде свързано с предложения за осигуряване на максимална безопасност за хората чрез прилагане на международно приети критерии на оценка като например дозата, при която не се наблюдава ефект при животните, избор на фактор на безопасност и приемлив дневен прием (ADI).

7. Всички необходими мерки за намаляване до минимум на риска за лицата, участващи в производството на продукта, и за прилагащите ВМП на животните.

8. Всички необходими мерки за намаляване до минимум на риска за околната среда при прилагане на продукта.

9. Необходимата информация за запознаване на лекаря, колкото е възможно по-пълно, относно полезността на предложения продукт. Обсъждането се допълва от предложения за страничните реакции и възможното лечение на остри токсични реакции при животните, на които се прилага продуктът.

10. Заключителен експертен доклад, в който се прави подробен критичен анализ на съдържащата се информация в съответствие с научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП, и детайлна кратка характеристика, съдържаща всички получени резултати от изпитванията за безопасност, както и подробна библиографска справка.

Част III. В. Изпитвания за определяне на остатъчни субстанции от ВМП

Целта на изпитванията на остатъчните субстанции е да се определи при какви условия и до каква степен остатъчни субстанции от ВМП се задържат в храните, получени от третираните животни, и да се установят карентните срокове, които трябва да се спазват, за да се избегнат всички рискове за човешкото здраве и/или трудностите при промишлената преработка на храни.

Прави се оценка на риска по отношение на установени остатъчни субстанции в тъканите на животни, третирани според препоръчания начин на употреба, и се изследва ефектът на тези остатъчни субстанции.

1. Данните от документацията за остатъчни субстанции от ВМП, предназначени за употреба при продуктивни животни, трябва да показват:

а) степента и продължителността на наличие на остатъчни субстанции от ВМП или неговите метаболити в тъканите на третираното животно или храните, получени от тях;

б) че е възможно да се установят реалистични карентни срокове, които могат да се спазват при обичайните условия за отглеждане за предотвратяване на всякакъв риск за здравето на потребителя на храни от третирани животни, или проблеми при промишлената преработка на храни;

в) че са налице сигурни аналитични методи за доказване на предложените карентни срокове.

2. Метаболизъм и кинетика на остатъчните субстанции:

а) фармакокинетика (абсорбция, разпределение, биотрансформация, екскреция)

Целта на фармакокинетичните изследвания, свързани с остатъчните субстанции от ВМП, е да се направи оценка на абсорбцията, разпределението, биотрансформацията и екскрецията на ВМП при животните, за които е предназначен.

Крайният ВМП или биоеквивалентната му форма трябва да се прилага в максималната препоръчана доза при животните, за които е предназначен.

Подробно се описва степента на абсорбция на ВМП в зависимост от начина на приложение. Ако се докаже, че системната абсорбция на продукт за локално приложение е незначителна, не се изискват по-нататъшни изследвания за остатъчните субстанции.

Описва се разпределението на ВМП при животните, за които е предназначен: степен на свързване с плазмените протеини или преминаване в млякото и яйцата или възможност за акумулация и образуване на липофилни съединения.

Описва се начинът на екскреция на ВМП при животните, за които е предназначен. Основните метаболити трябва да бъдат идентифицирани и характеризирани.

б) понижаване концентрацията на остатъчните субстанции от ВМП

Целта на тези изследвания, чрез които се измерва степента на намаляване на остатъчните субстанции от ВМП в тъканите на третираните животни след последното приложение на ВМП, е да се определят карентните срокове.

Наличните остатъчни субстанции от ВМП се определят посредством подходящ физичен, химичен или биологичен метод в различни интервали от време след последното прилагане на ВМП, като се отбелязват техническите процедури, сигурността и чувствителността на използвания метод.

3. Обичаен аналитичен метод за определяне на остатъчни субстанции

Представят се аналитични методи, които могат да се извършват като обичайно изследване и които притежават такова ниво на чувствителност, позволяващо сигурно откриване на определените максимално допустими граници на остатъчни субстанции от ВМП.

Предложеният аналитичен метод се описва подробно. Той се валидира по отношение на специфичност, прецизност, чувствителност, точност, граница на откриване, количествена граница, практичност и приложимост при нормални лабораторни условия, чувствителност на външни влияния и трябва да е достатъчно лесен за употреба при нормални условия на обичаен мониторинг на остатъчните субстанции.

Предложеният метод за анализ трябва да се разглежда по отношение на научните постижения в момента на подаване на заявлението за издаване на лиценз за употреба на ВМП.

Част III. Г. Представяне на документи

Данните в досието относно изпитванията за остатъчни субстанции от ВМП трябва да включват следното:

1. Въведение, определящо предмета, и библиографска справка.

2. Подробно описание на ВМП, включително състав, чистота, партиден номер, връзка с крайния ВМП, специфична активност и радиоактивна чистота на белязаните субстанции и позиция на белязаните атоми в молекулата.

3. Подробен протокол от изпитването относно причините за направени пропуски в посочените по-горе точки, описание на методите, апаратурата и използваните материали, подробности за биологичния вид на използваните животни, техният брой и състояние, както и условията на отглеждане и хранене.

4. Всички получени резултати - благоприятни или неблагоприятни. Реалните данни от проведените изпитвания, включващи критична преценка на получените резултати независимо от тяхната интерпретация от автора. Резултатите могат да бъдат придружени от илюстрации.

5. Статистически анализ на резултатите, когато такъв се изисква от програмата за изпитванията, и отклоненията на данните.

6. Обективно обсъждане на получените резултати, следвано от предложения за максимални граници за остатъчните количества от активните субстанции на ВМП, определяне на маркерните остатъчни количества и съответните прицелни тъкани и предложения относно карентните срокове, необходими, за да се осигури, че няма остатъчни количества в храните, получени от третирани животни, които биха довели до риск за хората.

7. Заключителен експертен доклад, в който се прави подробен критичен анализ на съдържащата се информация в съответствие с научните познания в момента на издаване на лиценза за употреба на ВМП и подробна кратка характеристика, съдържаща всички получени резултати от изпитванията за безопасност, както и подробна библиографска справка.