Държавен вестник, брой 48 от 7.VI

§ 1. В приложението към член единствен се правят следните изменения и допълнения:

1. В раздел IV "Остри кръвоизливи от горния гастроинтестинален тракт", т. 3 "Лечение", подточка 3.2. "Ендоскопско лечение (ендоскопска хемостаза)" се създава подточка 3.2.3:

"3.2.3. При кървене на фона на антикоагуланта терапия

- При всички пациенти с данни за хемодинамично значимо, животозастрашаващо гастроинтестинално кървене, свързано с инхибитор на FXa, трябва да се обмисли реверсивна терапия.

Реверсията на инхибиторите на FXa трябва да се обмисли веднага след първоначалната оценка в спешното отделение, ако пациентът има очевидна хиповолемия и хемодинамична нестабилност, масивно открито кървене и е известно времето от приема на последната доза инхибитор на FXa.

Решението за реверсия на инхибирането на FXa трябва да бъде индивидуално за всеки пациент, като се преценят рисковете и ползите от реверсията.

- При пациенти с остър кръвоизлив от горния гастроинтестинален тракт, приемащи директни орални антикоагуланти (ДОАК), антикоагулантът трябва да се спре и ендоскопията да не се отлага. При пациенти с тежко продължаващо кървене трябва да се обмисли употребата на реверсивен агент на директните орални антикоагуланти или интравенозен концентрат на протромбинов комплекс.

- При пациенти, приемащи директни орални антикоагуланти, се предлага реверсия за малката подгрупа пациенти, при които се наблюдава животозастрашаващо кървене от долната част на гастроинтестиналния тракт, което не се повлиява от първоначалната реанимация и спирането на антикоагуланта. При пациенти, при които се налага реверсия, трябва да се използват целеви реверсивни агенти (идаруцизумаб за дабигатран и андексанет алфа за апиксабан и ривароксабан), когато са налични, ако директният орален антикоагулант е бил приет през последните 24 часа.

- При животозастрашаващо кървене от долната част на гастроинтестиналния тракт на фона на терапия с директни орални антикоагуланти се препоръчва да се обмисли лечение с идаруцизумаб или андексанет алфа.

- Андексанет алфа е лекарство, което се използва за спиране на животозастрашаващо или неконтролирано кървене при възрастни, приемащи антикоагулантите лекарства апиксабан или ривароксабан. Андексанет алфа е показан за възрастни пациенти, лекувани с директен инхибитор на фактор Xa (FXa) (апиксабан или ривароксабан), когато е необходима реверсия на антикоагулацията поради животозастрашаващо или неконтролирано кървене.

Андексанет алфа е рекомбинантна форма на човешки фактор FXa, който е модифициран така, че да няма FXa ензимна активност. Андексанет алфа е специфичен реверсивен агент за инхибиторите на FXa. Основният механизъм на действие е свързването и отделянето на инхибитора на FXa.

Клиничната ефикасност се основава на реверсията на анти-FXa активността при здрави доброволци и пациенти с кървене, на които е приложен апиксабан или ривароксабан.

Андексанет алфа не е подходящ за премедикация при спешна хирургична операция. Поради липса на данни не се препоръчва употреба за реверсия при едоксабан или еноксапарин. Андексанет алфа не води до реверсия на ефектите на антикоагуланти, различни от FXa инхибитори."

2. В раздел V "Хронични възпалителни заболявания на червото (ХВЗЧ)" се правят следните изменения и допълнения:

2.1. в т. 2 "Болест на Крон (БК)", в подточка 2.4. "Лечение":

2.1.1. в подточка 2.4.1.5. "Биологични средства":

2.1.1.1. в частта "- инхибитори на TNF алфа" след текста "Infliximab - Първоначална (индукционна) доза: 5 mg/kg интравенозна инфузия на 0, 2 и 6 седмици; поддържаща доза: 5 mg/kg интравенозна инфузия на всеки 8 седмици." на нов ред се добавя:

"Прилага се в доза 5 mg/kg като интравенозна инфузия, последвана от допълнителна инфузия в доза 5 mg/kg 2 седмици след първата инфузия. При липса на повлияване след вливане на 2 дози лечението с инфликсимаб не трябва да се продължава. Наличните данни не подкрепят продължаването на лечението с инфликсимаб при пациенти, които не се повлияват в рамките на 6 седмици от първата инфузия.

При пациентите, които отговорят на лечението, алтернативните стратегии за продължаване на лечението са:

- Поддържащо лечение: допълнителни инфузии в доза 5 mg/kg на 6-ата седмица след първата инфузия, след което - на всеки 8 седмици или

- Повторен курс: инфузия на 5 mg/kg, ако признаците и симптомите на болестта рецидивират.

Макар да липсват сравнителни данни, ограничените данни при пациенти, първоначално повлияли се от лечение в доза 5 mg/kg, но при които впоследствие клиничният отговор се е загубил, показват, че при някои пациенти отговорът може да се възстанови с повишаване на дозата. Продължаването на терапията трябва да се обмисли много внимателно при пациенти, при които не се наблюдава терапевтичен ефект след коригиране на дозата.

Infliximab е показан за лечение на тежка болест на Crohn в активен стадий при деца и юноши на възраст от 6 до 17 години, които не са отговорили на стандартна терапия, включваща кортикостероид, имуномодулатор и първична хранителна терапия или които проявяват непоносимост, или при които има противопоказания за такава терапия. Проучванията с използването на инфликсимаб са правени само при съвместното му приложение със стандартна имуносупресираща терапия.

Прилага се в доза 5 mg/kg като интравенозна инфузия, след което - допълнителни инфузии в доза 5 mg/kg на 2-рата и 6-ата седмица след първата инфузия, последвани от инфузии на всеки 8 седмици. Наличните данни не подкрепят продължаването на лечението с инфликсимаб при деца и юноши, неотговорили в рамките на 10 седмици от започване на лечението.

При някои пациенти за поддържане на клиничния ефект може да са необходими по-къси интервали между инфузиите, докато при други може да са достатъчни и по-дълги интервали.

Пациенти, при които са били скъсени дозовите интервали до по-малко от 8 седмици, може да са с повишен риск от нежелани реакции. При тези пациенти, при които не се отчита допълнителна терапевтична полза след смяната на дозовите интервали, такава продължителна терапия с по-къси дозови интервали трябва внимателно да се обмисли.

Безопасността и ефикасността на инфликсимаб не са проучени при деца под 6-годишна възраст с болест на Crohn.";

2.1.1.2. в частта " - инхибитори на IL12/23" след таблицата изречението "Интравенозна доза и на всеки 2 седмици след това." се заличава;

2.1.2. в подточка 2.4.8.2. "Фистулизираща БК" след изречението "При липса на отговор към биологичната терапия се препоръчва добавяне на Azathioprine или Methotrexate в комбинация с антибиотици." на нов ред се добавя:

"Infliximab e показан за лечение на фистулизираща болест на Crohn в активен стадий при възрастни пациенти с недостатъчен отговор на цялостен курс на стандартна терапия (включително с приложение на антибиотици, дрениране и имуносупресираща терапия). При пациентите с фистулизираща болест на Crohn с остри гнойни фистули не трябва да се започва лечение с инфликсимаб, докато не се изключи евентуален фокус на инфекция, най-вече абсцес. Прилага се в доза от 5 mg/kg като интравенозна инфузия, последвана от допълнителни инфузии в доза 5 mg/kg на 2-рата и 6-ата седмица след първата инфузия. Ако пациентът не отговори след тези 3 дози, лечението с инфликсимаб не трябва да се продължава.

При пациенти, които отговарят на лечението, алтернативните стратегии за продължаване на лечението са:

- Поддържащо лечение: допълнителни инфузии в доза 5 mg/kg на всеки 8 седмици или

- Повторен курс: инфузия в доза 5 mg/kg, ако признаците и симптомите на болестта рецидивират, последвани от инфузии в доза 5 mg/kg на всеки 8 седмици.

Макар да липсват сравнителни данни, ограничените данни при пациенти, първоначално повлияли се от лечение в доза 5 mg/kg, но при които впоследствие клиничният отговор се е загубил, показват, че при някои пациенти повлияването може да се възстанови с повишаване на дозата. Продължаването на терапията трябва да се обмисли много внимателно при пациенти, при които не се наблюдава терапевтичен ефект след коригиране на дозата.

Опитът с повторни курсове при рецидив на признаците и симптомите на болест на Crohn е ограничен и няма сравнителни данни за съотношението полза/риск при алтернативните стратегии за продължаване на лечението.";

2.2. в т. 3 "Улцерозен колит (УК)" подточка 3.4. "Лечение на УК" се изменя така:

"3.4. ЛЕЧЕНИЕ НА УК

Лечението на активния УК е в зависимост от тежестта на активността, разпространението, характера му (честота на релапсите, еволюция на болестта, терапевтичен отговор, нежелани лекарствени реакции, наличие на извънчревни прояви, възраст на диагностициране и продължителност на заболяването).

Възможностите на съвременното лечение на УК осигуряват активно противовъзпалително въздействие на мястото на възпалителните промени (проктит, ляв колит) - оптимална локална терапия в комбинация със системно приложение на ЛС, както и навременна ранна имуномодулираща/анти-TNF/анти-IL12/23/ iJAK/S1P рецептор-модулираща терапия при умерено тежък и тежък УК самостоятелно или в комбинация. Модерните терапевтични алгоритми, включващи анти-TNF в комбинация с имуномодулатори или JAK киназни инхибитори или S1P рецепторeн модулатор самостоятелно, са с висока ефективност при ранно приложение при високорискови пациенти.

3.4.1. Използвани лекарствени продукти

3.4.1.1. Mesalazinе

1. Mesalazinе - стомашно устойчиви таблетки: първоначална (индукционна) доза - 1.5 g - 3.0 g/дневно PO, максимално - до 4.0 g/дневно при тежък УК; поддържаща доза - 1.5 g/дневно PO.

2. Mesalazinе - стомашно устойчиви гранули с удължено действие: първоначална (индукционна) доза - 1.5 g - 3.0 g/дневно PO; поддържаща доза - 1.5 - 3 g/дневно PO.

3. Mesalazinе с локално действие - супузитории за ректално приложение: първоначална (индукционна) доза - 1.5 g/дневно; поддържаща доза - 0.75 - 1.0 g/дневно ректално.

4. Mesalazinе с локално действие - ректална суспензия (клизма) - 4 g/60 ml първоначална (индукционна) доза - 4 g дневно ректално (най-често 8 - 12 седмици).

3.4.1.2. Кортикостероиди (КС)

Prednisone tabl. 5 mg или Methylprednisolone tabl. 4 mg 40 mg/дневно PO, максимално - до 60 mg/дневно PO по схема с намаляване за 8 - 10 седмици.

Methylprednisolone 40 - 60 mg/дневно IV, максимално - до 80 mg/дневно IV.

Budesonide с локално действие (ректална пяна): първоначална (индукционна) доза - 2 mg (1 впръскване)/дневно, ректално (активен УК - проктит, ляв колит).

3.4.1.3. Имуномодулатори (имуносупресори) Тиопурини:

Azathioprine - 2 - 2.5 mg/kg/дневно PO.

Mercaptopurine - 1 - 1.5 mg/kg/дневно PO.

Methotrexate - първоначална (индукционна) доза 25 mg IM/седмично; поддържаща доза - 15 mg IM/SC седмично.

Селективни имуносупресори/Лекарства малки молекули

JAK киназни инхибитори:

Tofacitinib - препоръчителната индукционна доза е 10 mg, прилагана перорално два пъти дневно за индукция в продължение на 8 седмици. При пациентите, които не постигат достатъчна терапевтична полза до седмица 8, приемът на индукционната доза 10 mg два пъти дневно може да бъде продължен за още 8 седмици (общо 16 седмици), последван от 5 mg два пъти дневно като поддържаща терапия. При пациентите, при които не се наблюдават доказателства за терапевтична полза до седмица 16, индукционната терапия с tofacitinib трябва да бъде прекратена. Препоръчителната доза за поддържаща терапия е tofacitinib 5 mg, прилаган перорално два пъти дневно.

• Tofacitinib 10 mg два пъти дневно за поддържаща терапия не се препоръчва при пациенти с УК, които са с известни рискови фактори за венозна тромбоемболия (ВТЕ), големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE) и злокачествено заболяване, освен ако няма налична подходяща терапевтична алтернатива.

• При пациентите с УК, които нямат повишен риск за ВТЕ, MACE и злокачествено заболяване, може да се обмисли Tofacitinib 10 mg перорално два пъти дневно, ако при пациентите на Tofacitinib 5 mg два пъти дневно се наблюдава намаляване на отговора и не се получава отговор към терапевтични алтернативи, като лечение с инхибитор на тумор-некротизиращ фактор (TNF инхибитор). Трябва да се използва най-ниската ефективна доза, необходима за поддържане на отговора.

• Повторно лечение при УК - при прекъсване на лечението с Tofacitinib, може да се обмисли повторното му започване с Tofacitinib. В случаи на загуба на отговор може да се обмисли повторната индукция с Tofacitinib 10 mg два пъти дневно. Периодът на прекъсване на лечението в клинични проучвания продължава до 1 година. Ефикасността може да бъде възстановена до 8 седмици терапия с 10 mg два пъти дневно. При пациентите с терапевтичен отговор към Tofacitinib кортикостероидите могат да се намалят и/или прекъснат в съответствие със стандартите за лечение.

Upadacitinib - препоръчителната индукционна доза Upadacitinib е 45 mg веднъж дневно в продължение на 8 седмици. При пациенти, които не са постигнали адекватна терапевтична полза до седмица 8, употребата на Upadacitinib 45 mg веднъж дневно може да продължи още 8 седмици. Upadacitinib трябва да бъде спрян при всеки пациент, който не показва данни за терапевтична полза до седмица 16. Препоръчителната поддържаща доза Upadacitinib е 15 mg или 30 mg веднъж дневно в зависимост от индивидуалните особености на пациента:

• Доза 15 mg е препоръчителна за пациенти с повишен риск от ВТЕ, МАСЕ и злокачествено заболяване.

• Доза 30 mg веднъж дневно може да е подходяща за пациенти като например тези с по-голяма тежест на заболяването или изискващи 16-седмично индукционно лечение, които не са с повишен риск от ВТЕ, МАСЕ и злокачествено заболяване или които не показват адекватна терапевтична полза от 15 mg веднъж дневно.

• Доза 30 mg веднъж дневно може да е подходяща за пациенти, които не показват адекватна терапевтична полза от 15 mg веднъж дневно.

• Трябва да се има предвид най-ниската ефективна доза за поддържане на отговора.

При пациенти на възраст ≥ 65 години препоръчителната доза е 15 mg веднъж дневно.

При пациенти, които са отговорили на лечението с Upadacitinib, кортикостероидите могат да бъдат намалени и/или спрени в съответствие със стандартната медицинска грижа.

3.4.1.4. Биологични средства (инхибитори на TNF алфа; антиинтегринови; анти-IL12/23, анти-IL23)

Инхибитори на TNF алфа

Infliximab

Първоначална (индукционна) доза: 5 mg/kg интравенозна инфузия на 0, 2 и 6 седмици; поддържаща доза: 5 mg/kg интравенозна инфузия на всеки 8 седмици.

Прилага се в доза 5 mg/kg като интравенозна инфузия, след което - допълнителни инфузии в доза 5 mg/kg на 2-рата и 6-ата седмица след първата инфузия, последвани от инфузии на всеки 8 седмици.

Наличните данни говорят, че клиничен отговор обикновено се постига в рамките на 14 седмици от началото на лечението, т.е. след третата доза. При пациенти, при които през този период няма данни за терапевтичен ефект, продължаването на лечението трябва да се обмисли внимателно.

Infliximab е показан за лечение на тежък активен улцерозен колит при деца и юноши на възраст от 6 до 17 години, с недостатъчен отговор на стандартна терапия, включително с кортикостероиди и 6 MP или AZA, или такива, при които има непоносимост към или медицински противопоказания за такава терапия.

Прилага се в доза 5 mg/kg като интравенозна инфузия, последвана от допълнителни инфузии от 5 mg/kg, на 2-рата и 6-ата седмица след първата инфузия, последвани от инфузии на всеки 8 седмици. Наличните данни не подкрепят продължаване на лечението с инфликсимаб при педиатрични пациенти, неотговорили в рамките на първите 8 седмици от започване на лечението. Безопасността и ефикасността на инфликсимаб не са проучени при деца под 6-годишна възраст с улцерозен колит.

Adalimumab

Първоначална (индукционна) доза: 160 mg през седмица 0 (под формата на четири инжекции в рамките на едно денонощие или като две инжекции дневно в два последователни дни), след което 80 mg през седмица 2; поддържаща доза: 40 mg през седмица или всяка седмица.

Показан за лечение на умерена до тежка активна форма на УК при педиатрични пациенти (на възраст над 6 години), които имат недостатъчен отговор към конвенционалната терапия, включваща кортикостероиди и/или 6-меркаптопурин (6-МП) или азатиоприн (AZA), или имат непоносимост или медицински противопоказания за такива терапии.

Golimumab

Първоначална доза: 200 mg; 100 mg през втора седмица, след това по 50 mg/100 mg в зависимост от телесното тегло един път месечно.

Антиинтегринови

- инхибитори на IL12/23

Ustekinumab - първоначална (индукционна) доза: единична интравенозна доза, основаваща се на телесното тегло:

Телесно тегло на пациента към момента на прилагане	Препоръчителна дозaа	Брой флакони Ustekinumab 130 mg
≤ 55 kg	260 mg	2
> 55 kg до ≤ 85 kg	390 mg	3
> 85 kg	520 mg	4

^а Приблизително 6 mg/kg.

Поддържаща доза: 90 mg Ustekinumab, приложени подкожно 8 седмици след интравенозната доза, след което се препоръчва приложение през 12 седмици.

Пациенти, които не се повлияват достатъчно до 8 седмици след първата подкожна доза, може да получат втора подкожна доза в този момент.

Пациенти, при които има загуба на отговор при прилагане през 12 седмици, може да имат полза от повишение на честотата на приложение през 8 седмици.

Впоследствие дозата може да се прилага на пациентите през 8 седмици или през 12 седмици въз основа на клинична преценка.

Трябва да се помисли за преустановяване на лечението при пациенти, които не показват данни за терапевтична полза 16 седмици след i.v. индукционна доза или 16 седмици след преминаване към прилагане на поддържаща доза през 8 седмици.

Приложението на имуномодулатори и/или кортикостероиди може да продължи по време на лечението с Ustekinumab. При пациентите, които са се повлияли от лечението с Ustekinumab, приложението на кортикостероиди може да се намали или да се преустанови в съответствие със стандартните грижи.

Vedolizumab - първоначална (индукционна) доза: 300 mg интравенозна инфузия на 0, 2, 6 (и 10) седмици; поддържаща доза: 300 mg интравенозна инфузия на всеки 4 или 8 седмици.

Анти-IL-23 Mirikizumab - индукционната доза 300 mg чрез интравенозна инфузия за най-малко 30 минути на седмици 0, 4 и 8. Поддържащата доза 200 mg чрез подкожно инжектиране на всеки 4 седмици. Пациенти със загуба на терапевтичен отговор по време на поддържащо лечение могат да получат 300 mg мирикизумаб чрез интравенозна инфузия на всеки 4 седмици за общо 3 дози (повторна индукция).

Vedolizumab 108 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка за s.c. приложение. Всяка предварително напълнена писалка съдържа 108 mg Vedolizumab в 0,68 ml. Препоръчителната схема на приложение на Vedolizumab подкожно като поддържащо лечение след поне 2 интравенозни инфузии Vedolizumab е 108 mg, прилагани чрез подкожна инжекция веднъж на всеки 2 седмици. Първата подкожна доза трябва да се прилага вместо следващата планирана интравенозна доза и на всеки 2 седмици след това.

S1P рецепторен модулатор:

Etrasimod е показан за лечение на пациенти на възраст 16 години и повече с умерено тежък до тежък активен УК, които са имали недостатъчен отговор, загуба на отговор или непоносимост към конвенционална терапия или биологичнo средствo.

Препоръчителната доза е 2 mg етразимод, приемана веднъж дневно PO. Препоръчва се етразимод да се приема с храна през първите 3 дни с цел намаляване на потенциалните преходни ефекти на понижаване на сърдечната честота, свързани със започване на лечението. След това етразимод може да се приема със или без храна. Таблетките трябва да се поглъщат цели с вода и не трябва да се разделят, разтрошават или дъвчат, тъй като тези методи не са проучени в клинични изпитвания.

3.4.2. Лечение според разпространеността и активността на болестта

3.4.2.1. Проктит

3.4.2.1.1. Лек и умерено тежък проктит

Първоначално (индукционно) лечение: комбиниране на Mesalazine с локално действие (супозитории Mesalazine 1 g дневно, алтернатива - ректалната пяна) с перорален Mesalazine или локално приложение на КС - по-ефективно от самостоятелното им приложение и се препоръчва за увеличаване на ефективността на терапията.

Втора линия: КС: при пациенти, непонасящи локален Mesalazine; пациенти, които не се повлияват от орален/локален Mesalazine и локални КС, трябва да бъдат лекувани допълнително с орални КС.

3.4.2.1.2. Рефрактерен проктит - имуносупресори и/или биологични средства.

3.4.2.2. Левостранен колит

3.4.2.2.1. Лек и умерен левостранен УК

- Първоначално (индукционно) лечение: Mesalazine клизми 1 g дневно, комбинирани с перорален Mesalazine над 2 g дневно.

Самостоятелното приложение на локални КС или Mesalazine, както и монотерапията с перорален Mesalazine е по-слабо ефективно от комбинираната перорална и локална терапия с Mesalazine. Локалният Mesalazine е по-ефективен от локалния КС. Еднократното дозиране на Mesalazine е толкова ефективно, колкото и фракционираното. Независимо от "доказателствата" клиничната практика показва обратното. Еднократното дозиране може да се препоръча само за поддържане на ремисия.

Ефективността на месалазиновите клизми и пяна, на малкия (по-добра поносимост) и големия обем за постигане на ремисия е еднаква.

- Втора линия: системно приложение на КС - ако симптомите не се повлияват от Mesalazine. Решението за включването на КС към стандартната терапия зависи от отговора и толеранса към Mesalazine, предпочитанията на пациента и опита на лекуващия лекар. Показано е при влошаване на симптомите; персистиране на ректалното кървене след 10 - 14-дневна комбинирана терапия с аминосалицилати; липса на трайно подобрение на всички симптоми на УК след 40-дневна адекватна терапия с Mesalazine.

3.4.2.2.2. Тежък левостранен колит

Обикновено е индикация за хоспитализация и интензивно лечение със системна терапия.

3.4.2.3. Разпространен УК

3.4.2.3.1. Лек до умерено тежък разпространен колит

Първоначално лечение: перорален Mesalazine в доза над 2 g дневно в комбинация с локален Mesalazine (при добра поносимост).

Втора линия: системно приложение на КС - ако симптомите не се повлияват от Mesalazine.

В случай на релапс на фона на поддържаща терапия с перорален Mesalazine > 2 g/дн или имуномодулатори - КС (Prednisolone 40 mg дневно за една седмица, след което дозата се намалява с 5 mg седмично за общо 8 седмици). Използват се и други схеми, но е разумно всеки център да ползва определена схема, за да може стероидната зависимост да бъде рано разпозната. Това улеснява включването на имуномодулатори.

Късите курсове (< 3 седмици) са свързани с риск от ранен релапс, а дози на Prednisolone ≤ 15 mg дневно не са ефективни при активно заболяване.

3.4.2.3.2. Тежък разпространен колит - показание за хоспитализация и интензивно лечение.

3.4.2.4. Тежък УК независимо от разпространението

Всички пациенти с тежък УК трябва да бъдат хоспитализирани за интензивно лечение, провеждано от мултидисциплинарен екип (гастроентеролог и хирург с опит в колопроктологията).

3.4.2.4.1. Остър тежък УК (потенциално животозастрашаващо състояние)

Основно лечение: венозното приложение на КС (напр. Methylprednisolone 60 mg/24 ч). По-високите дози не са по-ефективни, но по-ниските са по-малко ефективни. Болусното приложение и продължителната инфузия са еднакво ефективни. Удължаването на терапията повече от 7 - 10 дни не носи по-голям ефект. Сумарният терапевтичен отговор към КС, независимо от вида на лекарството, достига 67 %. Оценка на отговора към венозни КС - най-добре и обективно след третия ден (Oxford score).

3.4.2.4.2. Рефрактерен на венозни стероиди УК независимо от разпространението

Втора линия на лечение: "спасителна" терапия - Infliximab в единична доза 5 mg/kg.

Съществуват доказателства, че първоначална доза от 10 mg/kg e по-ефикасна като "терапия на спасението" (индикация извън КХП) - (доказана ефективност като терапия на спасението); Ciclosporin или Tacrolimus (индикация извън КХП). Ако няма подобрение в рамките на 4 - 7 дни от т. нар. "спасителна" терапия - колектомия. Трета линия на лечение може да бъде обсъждана само в специализирани центрове.

Допълнителни мерки - реанимационни мероприятия и корекция на жизненоважни функции и отклонения към венозните КС, напр. електролитни разтвори с прибавени калиеви (най-малко 60 mmol/дневно) и калциеви соли; глюкозни разтвори; антибиотици, покриващи анаеробна и аеробна флора (Metronidazole, тобрамицин, Ciprofloxacin или Vancomycin), лечение на CMV или C.difficile инфекция, ентерално и парентерално хранене, корекция на дефицити и др.; локална терапия (Mesalazine или стероиди) - при поносимост; кръвопреливане - за поддържане на хемоглобина над 80 - 100 g/l; белтъчни продукти (Human albumin) и плазма - при албумин под 30 g/l, поливитаминни препарати, антисекреторни средства парентерално (Н2 блокери, ИПП); задължително нискомолекулен фракциониран хепарин.

- Профилактично поради тромбофилното състояние.

- При редукция на телесното тегло над 10 % и невъзможност за приемане на храна е показано тотално парентерално хранене.

При усложнения на тежкия улцерозен колит се препоръчва следното поведение: токсична дилатация (мегаколон) - интензифициране на фармакологичното лечение, Vancomycin и по-ранна хирургична намеса. Поставянето на назогастрална сонда е безполезно; перфорация - хирургия. Други усложнения: масивен кръвоизлив (лекарствени продукти, хирургия) - кръвопреливане, железни препарати; тромбоемболизъм, вкл. тромбоза на интрацеребралните синуси; адекватна антитромботична терапия.

3.4.2.5. Рефрактерен проктит/дистален колит

- Пациентите, които не отговарят на пероралните стероиди, комбинирани с локален и перорален Mesalazine, се характеризират като рефрактерни.

- Терапевтичните опции: КС - венозно (най-често ефективни), орално или локално; приложение на Ciclosporin/Tacrolimus или Infliximab.

3.4.3. Лечение в зависимост от еволюцията на заболяването

3.4.3.1. Релапс

Лечението на релапса зависи от това дали е първи или пореден, какви са характеристиките му и предшестващия терапевтичен отговор; предпочитанията на пациента, времето за настъпване на релапса, съпътстващата терапия (особено имуномодулатори), редовния прием на поддържащото лечение и други.

Начално лечение: може да включва лечението, оказало се ефективно при предшестващия курс с оптимизиране на поддържащата терапия.

- Ранен релапс (< 3 месеца) - допълнителна индукционна терапия (същата или помощна); тиопурини; продължителното фармакологично лечение, което не води до свободна от КС ремисия, не се препоръчва.

3.4.3.2. КС-зависимо заболяване - Azathioprine/Mercaptopurine; при активен УК, анти-TNF продукти (Adalimumab или Infliximab); анти-IL12/23 (Ustekinumab), анти-IL23, JAK киназни инхибитори или S1P рецепторен модулатор.

3.4.3.3. Рефрактерен на лечение УК

Анти-TNF, антиинтегриновите, анти-IL12/23 лекарствени продукти, JAK киназните инхибитори или S1P рецепторен модулатор са избор на лечение при пациенти с умерено тежка и тежка форма на УК (пълен Mayo score > 6), при които първа линия на лечение (КС и имуномодулатори) е била неуспешна, контраиндицирана или има нетолерантност. При пациенти, при които има субоптимален отговор към анти-TNF, антиинтегриновите, анти-IL12/23 лекарствени продукти, има доказана полза от увеличаване на дозата чрез повишаване честотата на аплициране или увеличаване на дозата за период от време по преценка на лекуващия гастроентеролог и индивидуалния отговор на пациента.

При неуспех, контраиндикации или нетолерантност към КС и имуномодулатори се провежда "биологично/ таргет синтетично" лечение с anti-TNF, антиинтегрини или анти-IL12/23 - anti-IL23, JAK инхибитори или S1P рецепторен модулатор. Изборът на биологичното лечение се извършва от експертна лекарска комисия в зависимост от индивидуалния профил на пациента - локализация, разпространеност на болестта, екстраинтестинални прояви, придружаващи болести или състояния, свързани със сърдечно-съдов, онкологичен риск, риск от активиране на туберкулоза или друга инфекциозна болест, вкл. опортюнистична такава, възраст, бременност или планирана такава, лактация, отклонения в кръвни показатели.

Същото се отнася и в случаите на субоптимален отговор към терапия с антиинтегриновите/ анти-IL12/23 лекарствени продукти. Антиинтегриновите, анти-IL12/23 лекарствени продукти, JAK киназните инхибитори или S1P рецепторен модулатор могат да се прилагат при пациенти с умерено тежък до тежък активен УК, които са имали неадекватен отговор, загубили са отговор или са имали непоносимост към конвенционална терапия или биологично лечение. S1P рецепторен модулатор може да се прилага при пациенти с недостатъчен отговор, със загуба на отговор или непоносимост към една или повече от следните възможни терапии: перорални аминосалицилати, кортикостероиди, тиопурини, JAK инхибитори или биологични средства (напр. TNF блокер, антагонисти на интегрин, антагонисти на -IL12/23).

Противопоказания за стартиране на лечението са: бременност, лактация (както и при Крон - бременността не е противопоказание за anti-TNF), активна или латентна туберкулоза, сепсис или друга тежка инфекция, остър или хроничен вирусен хепатит, инфекция с HIV, онкологични и хематологични заболявания, автоимунни и демиелинизиращи процеси, застойна сърдечна недостатъчност (NYHA III - IV). Проследяването на пациентите е с клиничен преглед и лабораторен контрол на всеки 6 месеца и ендоскопия/образно изследване на 12 месеца. Критерии за продължаване на лечението са повлияване на клиничната симптоматика, биохимична (нормализиране на CRP и фекалните маркери), ендоскопска ремисия и лигавично оздравяване, вкл. спад в Mayo score ≤ 2. Противопоказания за продължаване на лечението са алергични реакции и инфузионни реакции, значими отклонения в лабораторните показатели, тежки инфекции, поява на кожни, неврологични или автоимунни заболявания, онкологични заболявания. Анти-IL12/23 (Ustekinumab) се прилага за лечение на възрастни пациенти с умерен до тежък активен улцерозен колит, които са се повлияли недостатъчно, вече не се повлияват или имат непоносимост към конвенционалната терапия или към биологичен лекарствен продукт, или имат медицински противопоказания за такива терапии.

При пациенти с улцерозен колит лечението с Ustekinumab води до намаление на възпалителните маркери, включително CRP и фекален калпротектин по време на индукционната фаза, което се поддържа през цялата поддържаща фаза и продължението на проучването до седмица 92.

Благоприятният ефект на Ustekinumab върху клиничния отговор, лигавичното оздравяване и клиничната ремисия е наблюдаван при индукция и поддържащо лечение както при пациентите с неуспешна конвенционална, но не и биологична терапия, така и при пациентите с най-малко една предшестваща неуспешна терапия с антагонист на TNFα, включително при пациенти, които първично не са се повлияли от терапия с антагонист на TNFα. Благоприятен ефект е наблюдаван също и при индукция при пациенти с най-малко една неуспешна предшестваща терапия с антагонист на TNFα и Vedolizumab, но броят на пациентите в тази подгрупа е твърде малък, за да се направят категорични заключения относно благоприятния ефект по време на поддържащата терапия в тази група.

Индикация за биологична/таргет синтетична терапия

Индикация за JAK киназни инхибитори

Upadacitinib е показан за лечение на умерена до тежка активна форма на улцерозен колит при възрастни пациенти, които имат недостатъчен отговор, загуба на отговор или непоносимост към конвенционална терапия или към биологичен лекарствен продукт. Препоръчителната индукционна доза Upadacitinib е 45 mg веднъж дневно в продължение на 8 седмици. При пациенти, които не са постигнали адекватна терапевтична полза до седмица 8, употребата на Upadacitinib 45 mg веднъж дневно може да продължи още 8 седмици. Upadacitinib трябва да бъде спрян при всеки пациент, който не показва данни за терапевтична полза до седмица 16. Препоръчителната поддържаща доза Upadacitinib е 15 mg или 30 mg веднъж дневно в зависимост от индивидуалните особености на пациента:

• Доза 15 mg е препоръчителна за пациенти с повишен риск от ВТЕ, МАСЕ и злокачествено заболяване.

• Доза 30 mg веднъж дневно може да е подходяща за пациенти като например тези с по-голяма тежест на заболяването или изискващи 16-седмично индукционно лечение, които не са с повишен риск от ВТЕ, МАСЕ и злокачествено заболяване или които не показват адекватна терапевтична полза от 15 mg веднъж дневно.

• Доза 30 mg веднъж дневно може да е подходяща за пациенти, които не показват адекватна терапевтична полза от 15 mg веднъж дневно.

• Трябва да се има предвид най-ниската ефективна доза за поддържане на отговора.

При пациенти на възраст ≥ 65 години препоръчителната доза е 15 mg веднъж дневно.

При пациенти, които са отговорили на лечението с Upadacitinib, кортикостероидите могат да бъдат намалени и/или спрени в съответствие със стандартната медицинска грижа.

Tofacitinib е показан за лечение на умерено тежък до тежък активен улцерозен колит (УК) при възрастни пациенти с недостатъчен отговор, загубa на отговор или непоносимост към конвенционална терапия или биологични средства. Препоръчителната индукционна доза е 10 mg, прилагана пероралнo два пъти дневно за индукция в продължение на 8 седмици. При пациентите, които не пoстигат достатъчна терапевтична полза до седмица 8, приемът на индукционната доза 10 mg два пъти дневно може да бъде продължен за още 8 седмици (общо 16 седмици), последван от 5 mg два пъти дневно като поддържаща терапия. При пациентите, при които не се наблюдават доказателства за терапевтична полза до седмица 16, индукционната терапия с Tofacitinib трябва да бъде прекратена. Препоръчителната доза за поддържаща терапия е Tofacitinib 5 mg, прилаган перорално два пъти дневно.

• Tofacitinib 10 mg два пъти дневно за поддържаща терапия не се препоръчва при пациенти с УК, които са с известни рискови фактори за ВТЕ, MACE и злокачествено заболяване, освен ако няма налична подходяща терапевтична алтернатива.

• При пациентите с УК, които нямат повишен риск за ВТЕ, MACE и злокачествено заболяване, може да се обмисли Tofacitinib 10 mg перорално два пъти дневно, ако при пациентите на Tofacitinib 5 mg два пъти дневно се наблюдава намаляване на отговора и не се получава отговор към терапевтични алтернативи, като лечение с инхибитор на тумор-некротизиращ фактор (TNF инхибитор). Трябва да се използва най-ниската ефективна доза, необходима за поддържане на отговора.

• Повторно лечение при УК - при прекъсване на лечението с Tofacitinib може да се обмисли повторното му започване с Tofacitinib. В случаи на загуба на отговор може да се обмисли повторната индукция с Tofacitinib 10 mg, два пъти дневно. Периодът на прекъсване на лечението в клинични проучвания продължава до 1 година. Ефикасността може да бъде възстановена до 8 седмици терапия с 10 mg два пъти дневно. При пациентите с терапевтичен отговор към Tofacitinib кортикостероидите могат да се намалят и/или прекъснат в съответствие със стандартите за лечение.

Индикация за S1P рецепторен модулатор

Etrasimod е показан за лечение на пациенти на възраст 16 години и повече с умерено тежък до тежък активен УК, които са имали недостатъчен отговор, загуба на отговор или непоносимост към конвенционална терапия или биологично средство.

Препоръчителната доза е 2 mg етразимод, приемана веднъж дневно PO. Препоръчва се етразимод да се приема с храна през първите 3 дни с цел намаляване на потенциалните преходни ефекти на понижаване на сърдечната честота, свързани със започване на лечението. След това етразимод може да се приема със или без храна. Таблетките трябва да се поглъщат цели с вода и не трябва да се разделят, разтрошават или дъвчат, тъй като тези методи не са проучени в клинични изпитвания.

3.4.4. Поддържащо лечение

Целта на поддържащата терапия е поддържане на ремисия (клинична и ендоскопска) без КС - препоръчителна за всички пациенти. Интермитентно лечение е приемливо само при някои пациенти с ограничена форма на заболяване. Изборът на поддържащата терапия се определя от разпространението на УК, общия ход на болестта (честота на рецидивите), неуспеха на предходна поддържаща терапия, тежестта на последния тласък и използваната при него терапия, профила на безопасност на поддържащата терапия и стратегията за предпазване от рак.

Първа линия - перорален Mesalazine при пациенти, отговорили на лечение с Mesalazine или с КС (локално/перорално). Локалните месалазини - при проктит и алтернатива - левостранен колит.

Втора линия - комбинация от перорален и локални месалазини може да се използва като втора линия поддържаща терапия.

Минималната ефективна перорална доза на Mesalazine е 1.2 g/дневно, а за ректална терапия - фракционирана доза от 3 g/седмично, но дозата може да бъде индивидуализирана според ефективността ѝ. Еднократният прием на Mesalazine е толкова ефективен, колкото фракционирания, без повишаване на честотата на нежелани ефекти. Всички разновидности на Mesalazine са ефективни. Сулфасалазин не се предпочита поради токсичността му. Няма категорични данни в подкрепа на избора на един или друг препарат за поддържане на ремисията.

Тиопурините се препоръчват при пациенти с лек до умерен УК, които имат ранни или чести релапси на фона на лечение с Mesalazine в оптимална доза или които не понасят Mesalazine, КС-зависими пациенти или пациенти, отговорили на Ciclosporin/Tacrolimus при индукция на ремисията.

При отговорилите на JAK киназни инхибитори, S1P рецепторен модулатор, както и при анти-TNF, анти-IL12/23 терапия, за поддържане на ремисията са подходящи както тиопурините, така и продължаване на анти-TNF/анти-IL12/23 терапията със или без тиопурини, както и JAK киназни инхибитори или S1P рецепторен модулатор самостоятелно.

При тежък колит с отговор на венозни КС, Ciclosporin или Infliximab - тиопурини за поддържане на ремисията. При отговорилите на Infliximab - лечението може да бъде продължено.

Предхождащ неуспех от тиопурини подкрепя поддържащо лечение с анти-TNF, анти-IL12/23, антиинтегринови препарати, JAK киназни инхибитори или S1P рецепторен модулатор.

Дългосрочното поддържащо лечение с Mesalazine, тиопурини и биологична терапия продължава до оздравяване на лигавицата. Mesalazine може да намали риска от рак на дебелото черво.

Алтернативно хирургично лечение - колектомия";

2.3. в т. 6 "Бременност и ХВЗЧ" след текста "Липсват или има ограничени данни относно употребата на Upadacitinib при бременни жени." на нов ред се добавя:

"Инфликсимаб трябва да се използва по време на бременност само ако е абсолютно необходимо. Наличният клиничен опит е ограничен. Ограничени данни от публикуваната литература показват, че инфликсимаб е установен в ниски нива в кърмата в концентрации до 5 % от серумните нива на майката. Инфликсимаб се открива също и в серума на кърмачето след експозиция на инфликсимаб чрез кърмата. Докато системната експозиция при кърмачето се очаква да е ниска, защото инфиксимаб се разгражда до голяма степен в стомашно-чревния тракт, то приложението на живи ваксини на кърмаче, когато майката получава инфликсимаб, не е препоръчително, освен ако серумните нива на инфликсимаб при кърмачето са неустановими. Може да се обмисли употребата на инфликсимаб по време на кърмене. Употребата на тофацитиниб по време на бременност и кърмене е противопоказана. Етразимод е противопоказан по време на бременност и не трябва да се използва по време на кърмене."