Държавен вестник, брой 52 от 16.VI

§ 1. В приложението към член единствен текстът на раздел V "Хронични възпалителни заболявания на червото (ХВЗЧ)" се заменя, както следва:

"

V. ХРОНИЧНИ ВЪЗПАЛИТЕЛНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ЧЕРВОТО (ХВЗЧ)

 

1. КРАТКА ОБЩА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ХВЗЧ

 

ХВЗЧ включват група от заболявания, най-честите от които са улцерозният колит (УК) и болестта на Крон (БК). Сравнително рядко (10 - 15 %) възпалителният процес протича с белези на двете заболявания. Етиологията не е известна, поради което все още липсва етиологично лечение. Те се развиват в резултат на генетична предиспозиция към патологично взаимодействие между имунната система с факторите от околната среда, включително нормалните луменни чревни бактерии (бактериални антигени). Факторите от външната среда играят ролята на пусков механизъм (въздействие върху имунната система). Дисрегулацията на имунната система на СЧТ води до активно хронично възпаление и деструкция на ГИТ.

ХВЗЧ са социално значими заболявания. Започват предимно в детска и млада активна възраст и продължават през целия живот. Заболяванията са хронични с прогресивно увреждане на ГИТ, системни и извънчревни прояви и инвалидизиране. Протичат с различни по продължителност и тежест фази на активност, локални и системни усложнения, някои от които са животозастрашаващи. Рискът от развитие на колоректален карцином при двете заболявания и карцином на жлъчните пътища при УК (в комбинация с ПСХ) нараства прогресивно с продължителността на заболяването. Оперативните интервенции са чести. Всичко това откъсва боледуващия от неговата среда, затруднява ежедневната и социалната му активност и трудоспособност (в около 70 %), налага чести хоспитализации и продължително лечение. Качеството на живота е рязко намалено. Възникват тежки психологически и социални проблеми. Необходими са значителни финансови разходи.

ХВЗЧ се срещат предимно в развитите страни. Честотата им непрекъснато нараства, предимно за сметка на БК. Честотата на БК е 50/100 000 души население, а на УК - около 160/100 000 души население. По-голяма е честотата в страните на Северозападна Европа. По данни на Европейското колаборативно проучване новорегистрираните случаи с БК в Южна Европа са 3.9/100 000 души срещу 7.0/100 000 души население в Северна Европа, съответно за УК - 8.7 до 10.7/100 000 в Южна Европа, и 11.8/100 000 души население - в Северна Европа. За България липсват точни епидемиологични данни за двете заболявания.

По данни на НЗОК за годишния брой болни по заболявания, включени в Наредба № 38 за 2014 г., са отчетени 1101 ЗЗОЛ с БК и 2515 - с УК. В клиничната практика се наблюдава тенденция за нарастване честотата на БК в млада възраст при относително запазена честота на УК.

БК се характеризира със сегментно възпаление и деструкция на цялата стена (трансмурално) на засегнатия/те участъци. Може да засегне всяка част на ГИТ - от устната кухина до ануса, но най-често ангажира терминалния илеум и цекума. УК включва хронично възпаление и язви на лигавицата на дебелото черво. Започва от ректума и се разпространява последователно до тънкото черво. Понякога разграничаването между двете заболявания е трудно и може да бъде извършено при проследяване в хода на болестта (смяна на вида БК или УК във времето).

Некласифицирано възпалително заболяване на червото (ВЗЧН) е термин за обозначение на малка част от случаите, при които окончателното разграничаване между УК, БК и другите колити не може да бъде направено със стандартните изследвания.

Недетерминиран колит (НК) е термин, използван от патолозите за описание на материали от колектомия, в които има хистологични данни както за УК, така и за БК.

Извънчревните изяви на ХВЗЧ се наблюдават в около 60 % от пациентите. Най-чести са тези на опорно-двигателната система, кожата и очите, а най-редки - панкреатит, васкулит, перикардит и миокардит, автоимунна хемолитична анемия и тромбозите.

ХВЗЧ най-често се проявява в края на юношеството и началото на зрялата възраст с еднаква честота в двата пола. Симптомите варират според локализацията, протичането и тежестта на заболяването, наличието на екстраинтестинални прояви и провежданото лечение.

Липсва златен стандарт за диагнозата на ХВЗЧ. Тя е комплексна и се базира на клиничните симптоми и белези, както и на резултатите от ендоскопските, хистологичните, рентгенологичните/изобразителните и лабораторните изследвания. Включва уточняване на вида на ХВЗЧ, засегнатия орган и разпространение, активност и ангажиране на други органи.

Съвременното лечение на ХВЗЧ се базира на разпространеността, активността и естествения ход на болестта. Индивидуалната оценка на неблагоприятните рискови фактори подпомага оптимизирането му. Терапевтичните цели са:

1. Лечение до пълна (дълбока) ремисия с пълно оздравяване на лигавицата, а не само повлияване на симптомите, включващо:

- клинична ремисия (≤ 3 дефекации/дневно без кървене) - нормализиране на индекса на клинична активност;

- ендоскопски здрава лигавица;

- хистологична ремисия (липса на остро възпаление);

- допълнителни показатели за оценка на оздравяла лигавица (пълна ремисия) - нормални фекални маркери - калпротектин и лактоферин.

2. Поддържане на стабилна ремисия без кортикостероиди - за да се избегнат/намалят честите хоспитализации, усложненията на УК или на лечението, хирургичните интервенции (определяне на оптималното време за хирургия), дисплазията и нефункциониращото черво.

3. Подобряване на качеството на живота.

Съществуват доказателства, че ранното интензивно лечение при ХВЗЧ с имуномодулатори и/или биологични средства е свързано с повишена възможност за мукозно оздравяване и ранно постигане на трайна ремисия без кортикостероиди. За ранна интензивна терапия са показани не само случаите с умеренотежка и тежка форма на болестта, но и тези с очаквана трайна инвалидизация и/или тежка болест скоро след поставяне на диагнозата.

Лечението на усложненията на ХВЗЧ - стриктури, стенози (фиброзни), възпалителен тумор, абсцеси, фистули, малигнена дегенерация, перфорация, масивна хеморагия, токсична дилатация, е оперативно.

Общи категории и определения се използват и при двете заболявания за проследяване на терапевтичния ефект:

1) Релапс се приема при поява на симптоми при пациент в клинична ремисия - спонтанна или след фармакологично лечение. Потвърждава се чрез резултати от лабораторни, образни и ендоскопски изследвания. Той бива ранен при поява на клинични симптоми до 3 месеца след постигане на ремисия на фона на фармакологично лечение. Релапсите са нечести (≤ 1/годишно), чести (≥ 2/годишно) или постоянни (персистиране на симптомите на активна БК или УК без период на ремисия).

2) Рефрактерно на кортикостероиди ХВЗЧ (БК или УК) се приема при активност на заболяването независимо от лечението с Prednisolone до 0.75 mg/kg/дневно за период над 4 седмици.

3) Зависимо от кортикостероиди ХВЗЧ (БК или УК) БК включва: 1. Невъзможно редуциране на КС под доза, еквивалентна на Prednisolone 10 mg/дневно (или Budesonide под 9 mg/дневно за БК) през първите 3 месеца от началото на кортикостероидната терапия без активиране на заболяването; или 2. Релапс, настъпил до 3 месеца от спиране на КС. Оценката за кортикостероидната рефрактерност или зависимост трябва да се направи след изключване на специфични за заболяването усложнения.

Ранната диагноза, лечението, проследяването и грижите за пациентите с ХВЗЧ са трудни и изискват мултидисциплинарен подход. По тази причина по целия свят те се извършват в специализирани центрове, притежаващи пълния набор от необходимата апаратура, разнообразни медицински (основно гастроентеролози и хирурзи) и немедицински специалисти с опит и най-високо ниво на компетентност за извършване на цялостната диагностично-терапевтична дейност и пълния обем необходими грижи за пациентите с ХВЗЧ.

2. БОЛЕСТ НА КРОН (БК)

2.1. КЛАСИФИКАЦИЯ

За класифициране на БК се използа Монреалската класификация от 2005 г., която включва следните категории:

Възраст при поставяне на диагнозата (години)	А1 ≤ 16 А2:17 - 40 А3 > 40
Локализация	L1 Илеум L2 Колон L3 Илеум и Колон
	L4 Изолиран горен ГИТ (модификатор)
Поведение	В1 Неструктуриращо, непенетриращо В2 Структуриращо В3 Пенетриращо
Модификатор	Р: Перианално засягане

 

А. Възраст при първата диагноза: А1 до и на 16 г., А2 от 17 г. до 40 г., А3 над 40 г. Във времето се повишава броят на случаите, прогресиращи от непенетрираща/нестриктурираща болест към стриктурираща и пенетрираща болест.

2.2. ОПРЕДЕЛЕНИЯ

2.2.1. Клинична активност. Активната БК бива лека, умерена и тежка (табл. 1). За оценката ѝ се използва Crohn's Disease Activity Index (CDAI). Активна болест на БК се приема при стойност на CDAI >150, а клинична ремисия - при CDAI <150.

Таблица 1. Степени на активност на БК

Лека	Умерена	Тежка
Еквивалент на CDAI 150 - 220	Еквивалент на CDAI 220 - 450	Еквивалент на CDAI > 450
Загуба на телeсна маса под 10 %	Интермитентно повръщане или загуба на телeсна маса над 10 %	Кахексия (ИТМ > 18 kg/m2) или данни за обструкция, или абсцес
Без данни за обструкция, повишена t, дехидратация, абдоминална резистентност/маса или болезненост	Неефективна терапия за леко заболяване или наличие на резистентна/болезнена маса; без явна обструкция	Персистиране симптомите на фона на интензивно лечение
Фекален калпротектин и/или CRP - обикновено, но не задължително над ГРГ	Фекален калпротектин и/или CRP - над ГРГ	Фекален калпротектин и/или CRP -повишен/и

 

Забележка. Симптомите на обструкция невинаги са свързани с възпалителна активност; необходимо е изследване с допълнителен визуализиращ метод.

Отговорът на лечението се определя при намаление на CDAI ≥ 100 точки, а релапс - при повишение на CDAI с над 100 точки от изходната стойност.

2.2.2. Рецидив

Рецидивът представлява поява на нови ендоскопски лезии след хирургична резекция.

Морфологичният рецидив включва нови, характерни за БК лезии след пълна резекция на ендоскопски промененото черво, обикновено в неотерминалния илеум и/или на мястото на анастомозата. Тези лезии се установяват ендоскопски, рентгенологично или хирургично.

Ендоскопският рецидив се оценява и степенува според критериите на Rutgeerts и сътр. oт степен 0 - няма лезии, до степен 4 - дифузно възпаление на илеума с по-големи язви, нодули или стеснение на лумена. Всички постоперативни промени, визуализирани чрез ехография или КТ/МРТ, също не се приемат за специфичен индикатор за рецидив на заболяването.

Клиничен рецидив е поява на симптоми на БК след пълна резекция на макроскопска болест. За изключване на постоперативни мотилитетни нарушения или малабсорбция на жлъчни киселини е необходимо потвърждаване на възпалителните, пенетриращи и фибротични лезии.

2.2.3. Локализирана болест се приема при засягане на червото, по-малко от 30 cm. Обикновено се отнася за илео-цекалната локализация (до 30 cm илеум ± десен колон), но и за изолираната дебелочревна, евентуално и проксималната тънкочревна болест.

2.2.4. Разпространена БК. Разпространената БК включва засягане на и повече от 100 cm от червото, независимо от локализацията. Т.нар. "сива зона" е без ясно разграничаване на нормална от засегнатата лигавица на разпространение между 30 и 100 cm.

2.3. ДИАГНОЗА

2.3.1. Клинични белези. Клиничните белези най-често включват:

- хронична диария (над 6 седмици) и/или коремна болка, последвани от редукция на телесна маса, ректално кървене, перианални или анални фистули/фисури или абсцеси; афти (язви) в устата;

- палпаторна коремна болка или повишена чувствителност, палпираща се маса;

- системни оплаквания - отпадналост, анорексия, тахикардия или повишена температура; анемия;

- изяви извън ГИТ - болки по ставите, кожни и очни промени.

2.3.2. Начални лабораторни изследвания

Търсят се прояви на остър и/или хроничен възпалителен процес, анемия, дехидратация, малнутриция и малабсорбция; увреждане на други органи и системи. Включват пълна кръвна картина, биохимични изследвания, фекален калпротектин, С-реактивен протеин/СУЕ; изключва се инфекция (бактерии, паразити, вируси) - микробиологични, вкл. Clostridium difficile токсин, имунологични и серологични изследвания, туберкулинова проба/гама-интерферонов тест.

Повишеният CRP е показател за активна болест или бактериално усложнение. Стойностите на CRP може да бъдат използвани при определяне на лечението и при проследяването на пациентите. Полезни са за оценка на риска от релапс.

2.3.3. Фекален калпротектин. Повишените фекални нива на калпротектин отразяват интестиналното възпаление и при БК имат 90 % предсказваща стойност за ендоскопски активна болест.

2.3.4. Основни диагностични изследвания

2.3.4.1. Първа линия изследване за доказване на диагнозата и оценка на тежестта е илеоколоноскопия с биопсии от терминалния илеум и от всяка част на дебелото черво за търсене на микроскопски промени за БК с последващо хистологично изследване.

2.3.4.2. Изследвания за оценка на локализацията и разпространеността на БК в горния гастроинтестинален тракт и тънкото черво включват:

- фиброгастродуоденоскопия с биопсии и последващо хистологично изследване;

- образни изследвания: КТ/МР - ентерография или ентероклиза; абдоминална ехография, контрастно-усилена абдоминална ехография и Doppler ехография;

- капсулна ендоскопия;

- едно- и двубалонната ентероскопия (ДБЕ) или моторна спирална ентероскопия при необходимост от биопсичен материал за хистологично изследване;

- диагноза на усложненията - обзорна рентгенография, абдоминална ехография, КТ или МРТ на корем/малък таз; фистулография.

Прогностични фактори

Рисковите фактори за определяне на тежко протичане през първата година от диагностициране на заболяването са: трайни инвалидизиращи симптоми и нарушено качество на живот, чести екзацербации, развитие на необратими пенетриращи и/или стриктуриращи лезии и необходимост от повторни курсове с кортикостероиди или оперативно лечение.

Някои от тези предиктивни фактори към момента на диагностициране на заболяването като млада възраст (под 40 г.), нужда от КС при диагностициране на болестта, перианално засягане, тютюнопушене и разпространено тънкочревно заболяване са асоциирани с висок риск от инвалидизация (нужда от хоспитализации, два или повече курса КС, имуномодулатори или оперативно лечение) в първите 5 години след поставяне на диагнозата. При наличие на два или повече рискови фактора при един пациент трябва да се обсъди ранно включване на имуномодулатори и/или биологични средства.

2.4. ЛЕЧЕНИЕ

2.4.1. Използвани лекарствени продукти

2.4.1.1. Кортикостероиди (КС)

- Prednisolone - до 100 mg/дневно или 0.75 - 1 mg/kg/дневно или друг КС в еквивалентна доза;

- Budesonide - стомашно устойчиви капсули: първоначална (индукционна) доза - 9 mg/дневно PO (лека до умерена активност, при засягане на илеум и/или възходящ колон);

- Budesonide - стомашно устойчиви гранули: първоначална (индукционна) доза - 9 mg/дневно PO (лека до умерена активност, при засягане на илеум и/или възходящ колон);

- Methylprednisolone fl. за венозно приложение.

2.4.1.2. Mesalazine стомашно устойчиви таблетки 500 mg - доза до 4 g/дневно.

2.4.1.3. Имуномодулатори (имуносупресори)

- Тиопурини - Azathioprine - 2 - 2.5 mg/kg/дневно PO или - Mercaptopurine - 1 - 1.5 mg/kg/дневно PO или дозиране според метаболитните нива;

- Methotrexate - първоначална (индукционна) доза 25 mg IM или SC/седмично; поддържаща доза - 15 mg IM или SC/седмично.

2.4.1.4 Антибиотици

Metronidazole tabl. 250 mg; Ciprofloxacin tabl. 500 mg.

2.4.1.5. Биологични средства

- инхибитори на TNF алфа

Infliximab - първоначална (индукционна) доза: 5 mg/kg интравенозна инфузия на 0, 2 и 6 седмици; поддържаща доза: 5 mg/kg интравенозна инфузия на всеки 8 седмици.

Adalimumab - при нелекувани или неуспешно лекувани с infliximab; първоначална (индукционна) доза: 1. 80 mg през седмица 0, последвани от 40 mg през седмица 2, или 2. 160 mg през седмица 0 (под формата на четири инжекции в рамките на едно денонощие или като две инжекции дневно в два последователни дни), след което 80 mg през седмица 2; поддържаща доза: 40 mg през седмица или всяка.

- антиинтегринови

Vedolizumab - Първоначална (индукционна) доза: 300 mg интравенозна инфузия на 0, 2, 6 (и 10) седмици; поддържаща доза: 300 mg интравенозна инфузия на всеки 4 или 8 седмици Vedolizumab 108 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка за s.c. приложение. Всяка предварително напълнена писалка съдържа 108 mg vedolizumab в 0,68 ml. Препоръчителната схема на приложение на vedolizumab подкожно като поддържащо лечение след поне 2 интравенозни инфузии vedolizumab е 108 mg, прилагани чрез подкожна инжекция веднъж на всеки 2 седмици. Първата подкожна доза трябва да се прилага вместо следващата планирана интравенозна доза и на всеки 2 седмици след това.

- инхибитори на IL12/23

Ustekinumab - първоначална (индукционна) доза: единична интравенозна доза, основаваща се на телесното тегло:

Телесно тегло на пациента към момента на прилагане	Препоръчителна дозаa	Брой флакони Ustekinumab 130 mg
≤ 55 kg	260 mg	2
> 55 kg до ≤ 85 kg	390 mg	3
> 85 kg	520 mg	4

 

Интравенозна доза и на всеки 2 седмици след това.

^a Приблизително 6 mg/kg.

Поддържаща доза: 90 mg Ustekinumab, приложени подкожно 8 седмици след интравенозната доза, след което се препоръчва приложение през 12 седмици.

Пациенти, които не се повлияват достатъчно до 8 седмици след първата подкожна доза, може да получат втора подкожна доза в този момент.

Пациенти, при които има загуба на отговор при прилагане през 12 седмици, може да имат полза от повишение на честотата на приложение през 8 седмици.

Впоследствие дозата може да се прилага на пациентите през 8 седмици или през 12 седмици въз основа на клинична преценка.

Трябва да се помисли за преустановяване на лечението при пациенти, които не показват данни за терапевтична полза 16 седмици след i.v. индукционна доза или 16 седмици след преминаване към прилагане на поддържаща доза през 8 седмици. Приложението на имуномодулатори и/или кортикостероиди може да продължи по време на лечението с Ustekinumab. При пациентите, които са се повлияли от лечението с Ustekinumab, приложението на кортикостероиди може да се намали или да се преустанови в съответствие със стандартните грижи.

- инхибитори на IL23

Risankisumab е показан за лечение на умерена до тежка активна форма на болест на Крон при възрастни пациенти, които имат недостатъчен отговор, липса на отговор или непоносимост към конвенционална или биологична терапия.

Дозировка: Препоръчителната доза е 600 mg, приложени чрез интравенозна инфузия на седмица 0, седмица 4 и седмица 8, последвани от 360 mg, приложени чрез подкожна инжекция на седмица 12 и на всеки 8 седмици след това. Необходимо е да се обмисли преустановяване на лечението при пациенти, които нямат данни за терапевтична полза след лечение в продължение на 24 седмици.

2.4.1.6. Селективни имуносупресори/Лекарства малки молекули (Small Molecules drugs)

- JAK киназни инхибитори

Upadacitinib е показан за лечение на умерена до тежка активна форма на болест на Crohn при възрастни пациенти, които имат недостатъчен отговор, загуба на отговор или непоносимост към конвенционална терапия или към биологичен лекарствен продукт.

Upadacitinib е селективен и обратим инхибитор на Janus киназата (JAK). При изследвания върху човешки клетки upadacitinib инхибира преференциално сигнализирането чрез JAK1 или JAK1/3 с функционална селективност спрямо цитокиновите рецептори, които сигнализират чрез двойки JAK2.

Индукция

Препоръчителната индукционна доза упадацитиниб е 45 mg веднъж дневно в продължение на 12 седмици. При пациенти, които не са постигнали адекватна терапевтична полза след първоначалното 12-седмично индукционно лечение, може да се обмисли удължено индукционно лечение за допълнителни 12 седмици с доза 30 mg веднъж дневно. При тези пациенти приемът на упадацитиниб трябва да се преустанови, ако няма данни за терапевтична полза след 24 седмици лечение.

Поддържане

Препоръчителната поддържаща доза упадацитиниб е 15 mg или 30 mg веднъж дневно в зависимост от индивидуалните особености на пациента:

• Доза 15 mg е препоръчителна за пациенти с повишен риск от ВТЕ, MACE и злокачествено заболяване.

• Доза 30 mg веднъж дневно може да е подходяща при пациенти с голяма тежест на заболяването, които не са с повишен риск от ВТЕ, MACE и злокачествено заболяване (вж. точка 4.4) или които не показват адекватна терапевтична полза с 15 mg веднъж дневно.

• Трябва да се използва най-ниската ефективна доза за поддържане на отговора.

При пациенти на възраст на и над 65 години препоръчителната поддържаща доза е 15 mg веднъж дневно.

При пациенти, които са отговорили на лечението с упадацитиниб, кортикостероидите могат да бъдат намалени и/или спрени в съответствие със стандарта за лечение.

2.4.2. Лечение според разпространеността и активността на болестта

2.4.2.1. БК с илеоцекална локализация

2.4.2.1.1. С лека активност

- Предпочитаното лечение - Budesonide 9 mg/дневно. Ползата от Mesalazine е ограничена. Ефективен е в дози не по-малки от
4 g/дневно. Антибиотиците не се препоръчват поради чести странични ефекти.

2.4.2.1.2. С умерено изразена активност

- Budesonide 9 mg/дневно или системни КС (еднаква ефективност). Антибиотици - при съмнение за септични усложнения. При липса на ефект е възможно комбиниране на КС с тиопурини или с Methotrexate. Анти-TNF терапия или антиинтегринови, или анти IL12/23, или анти IL23, или JAK киназни инхибитори - алтернатива при активност и стероидна зависимост, рефрактерност или непоносимост.

Подборът на лечение зависи от клиничните особености, предишния отговор към терапията, фенотипа на болестта и съпътстващите заболявания. Особено внимание трябва да се обърне на стремежа към минимално приложение на КС (неподходящи за поддържане на ремисия), въпреки че те остават ключови за лечението на БК. Ефективен метод за минимизиране на КС терапия е ранното включване на анти-TNF/антиинтегринови, анти IL12/23, анти IL23 или JAK киназни инхибитори. Комбинираното лечение с имуномодулатор и биологична терапия за постигане и поддържане на ремисия в избрани случаи показва по-добри резултати от монотерапията с биологична терапия.

2.4.2.1.3. Тежка активна БК. Първоначално лечение: системни КС

При релапс и активност на заболяването - анти-TNF/антиинтегринови/анти IL12/23, или анти IL23, лекарствени продукти със или без имуномодулатор, JAK киназни инхибитори. При редки релапси - повтаряне на КС курс с добавяне на имуномодулатор. При наличието на септични усложнения или локални възпалителни промени е удачно добавяне на антибиотици - стандартна доза Ciprofloxacin или Metronidazole към КС.

През последните години чрез определянето на клинични критерии за лоша прогноза (към момента на диагнозата на болестта) се промени прагът за включване на биологична и имуномодулаторна терапия. Имайки предвид, че продължителното лечение с биологични средства се свързва със значителна редукция на хирургичните намеси и хоспитализациите, вероятно е този праг да се редуцира още повече.

2.4.2.2. БК с локализация в колона

Активна БК - първа линия - системни КС.

Релапс или рецидив - терапия на избор е анти-TNF/антиинтегринови/анти IL12/23, или анти IL23, препарати със или без имуномодулатор, при умерена или тежко изразена активност на заболяването. При редки релапси - може да се обсъди повтарянето на КС курс с добавяне на имуномодулатор.

При продължаващи симптоми въпреки КС (със или без имуномодулатор) и активност-анти-TNF/антиинтегринова/анти IL12/23 терапия, или анти IL23, JAK киназни инхибитори.

Алтернатива е хирургичното лечение. Ако пациентите не отговорят или загубят отговор към биологичната терапия - хирургично лечение. В някои случаи заболяването е толкова тежко и агресивно, често в комбинация с перианален сепсис, че прекъсването на пасажа е необходимо за контрол на оплакванията, след което биологичната терапия може да бъде безопасно използвана.

Няма доказателства, че Mesalazine е ефективен при активна БК в колона, но все още е спорно мнението за добавянето на топикален Mesalazine към основната терапия на БК, засягаща левия или дисталния колон.

2.4.2.3. БК с разпространено тънкочревно засягане

- Системни КС с ранно включване на съпътстващ имуномодулатор (тиопурини или Methotrexate) или анти IL23. Анти-TNF/антиинтегринови/анти IL12/23 със или без Azathioprine, JAK киназни инхибитори при релапс, умерена или тежка активност на заболяването. Ранното включване на биологична терапия или селективни имуносупресори е препоръчително при пациенти с лоши прогностични фактори и е особено ефективно при пациенти с постоперативна БК.

- Алтернативно лечение - хирургия.

Допълнително лечение - ентерално хранене.

Възпалителният товар е по-голям при разпространено (> 100 cm) отколкото при локализирано заболяване. Оперативното лечение крие рискове от синдром на късото черво. Подходяща алтернатива е използването на ентерално хранене със или без анти-TNF терапия преди извършване на множествени стриктуропластики. Този хирургичен подход е най-приложим при стари, изолирани и фиксирани стриктури. Следоперативното лечение е ключово за предотвратяване на релапс. Могат да бъдат използвани анти-TNF и имуномодулатори в зависимост от интервала от предишната операция или от периода на диагностициране на болестта до момента на операцията, тъй като тези фактори могат да предскажат агресивността на БК, която постоперативната терапия ще модифицира.

2.4.2.4. БК, засягаща хранопровода, стомаха и дуоденума

- Системни КС и имуномодулатори (тиопурини или Methotrexate) заедно с инхибитор на протонната помпа. Анти-TNF/антиинтегринови/анти IL12/23 препарати или анти IL23, JAK киназни инхибитори - за тежки или рефрактерни случаи. В КХП на Upadacitinib няма текст за тези локализации на БК, както и клинични изпитвания на този етап.

- Алтернативна терапия. Дилатация или хирургия са методи на избор при обструкция.

Липсват данни от контролирани проучвания за ефективността на различните терапевтични режими, въпреки че локализацията в горния ГИТ се асоциира с лоша прогноза. Ето защо при тези пациенти прагът за включване на анти-TNF терапия е нисък.

2.4.3. Лечение според естествения ход

Нова цел пред лечението на БК е стремежът да се промени естественият ход на болестта. Пациентите с предполагаема лоша прогноза (сигурни рискови фактори) имат най-голяма полза от ранното включване на имуномодулатори, биологична терапия или селективни имуносупресори. Всички биологични препарати и селективни имуносупресори са по-ефективни, когато са въведени по-рано в хода на болестта.

Индикации за стартиране на биологична терапия и селективни имуносупресори/лекарства малки молекули

При пациенти с умерено тежка и тежка форма на БК (CDAI > 220), при които първа линия на лечение (КС и имуномодулатори) е била неуспешна, трябва да стартират лечение с някоя от следните възможности - анти-TNF препарати, антиинтегринови, анти IL12/23, анти IL23, JAK киназни инхибитори.

При неуспех, контраиндикации или нетолерантност към КС и имуномодулатори се провежда "биологично" лечение с anti-TNF препарат, антиинтегринови препарати, анти IL12/23, anti IL23, JAK киназни инхибитори. Изборът на биологичното лечение се извършва от експертна лекарска комисия в зависимост от индивидуалния профил на пациента - локализация, разпространеност на болестта, екстраинтестинални прояви, придружаващи болести или състояния, свързани със сърдечносъдов, онкологичен риск, риск от активиране на туберкулоза или друга инфекциозна болест, вкл. опортюнистична такава, възраст, бременност или планирана такава, лактация, отклонения в кръвни показатели.

Противопоказания за стартиране на лечение са: активна или латентна туберкулоза, сепсис или друга тежка инфекция, остър или хроничен вирусен хепатит, инфекция с HIV, онкологични и хематологични заболявания, автоимунни и демиелинизиращи процеси, застойна сърдечна недостатъчност (NYHA III-IV). Проследяването на пациентите е с клиничен преглед и лабораторен контрол на всеки 6 месеца и ендоскопия/образно изследване на всеки 12 месеца. Критерии за продължаване на лечението са повлияване на клиничната симптоматика, биохимична (нормализиране на CRP и фекалните маркери), ендоскопска ремисия и лигавично оздравяване, вкл. спад на CDA<I 150.

Противопоказания за продължаване на лечението са алергични и инфузионни реакции, значими отклонения в лабораторните показатели, тежки инфекции, поява на кожни, неврологични или автоимунни заболявания, онкологични заболявания.

Терапевтични препоръки при използване на анти-TNF, анти IL12/23, анти IL23, JAK киназни инхибитори

- Всички анти-TNF/анти IL12/23 или анти IL23 препарати имат сходна ефикасност и профил на нежелани ефекти, ето защо изборът се определя от достъпността, начина на приложение, предпочитанията на пациента.

- Скъсяване на интервала на приложение или увеличаването на дозата при активна БК са подходящи преди превключване на друг препарат от същата група.

- При непоносимост/нетолерантност към определен анти-TNF/анти IL12/23, анти IL23, JAK киназни инхибитори особено тежко изразена, смяната с друг е подходящ избор. При липса на отговор след смяната трябва да бъдат обсъдени хирургични методи на лечение.

- При пациенти, при които има субоптимален отговор към терапията, има доказана полза от увеличаване на дозата чрез повишаване честотата на аплициране или увеличаване на дозата за период от време по преценка на лекуващия гастроентеролог и индивидуалния отговор на пациента. Същото се отнася и в случаите на субоптимален отговор към терапия с антиинтегриновите/анти IL12/23 лекарствени продукти.

- Първична липса на отговор (след 12-седмичен курс на лечение) и наличие на активна болест - да бъде използван алтернативен вариант - анти-TNF, анти IL12/23, анти IL23, JAK киназни инхибитори.

- Вторичната загуба на отговор е показание за терапевтично лекарствено мониториране/изследване на антилекарствени антитела и последваща преценка за дозова оптимизация, добавяне на имуномодулатор, превключване към анти IL12/23, антиинтегринов препарат, анти IL23, JAK киназни инхибитори.

- Лечението с анти-TNF, анти IL12/23, анти IL23, JAK киназни инхибитори препарати е ефективно при активна възпалителна форма на БК, но трябва да бъде прилагано внимателно при пациенти със симптоми на обструкция.

- Необходимо е мониториране, ранна диагноза и лечение на опортюнистичните инфекции при анти-TNF, анти IL12/23, анти IL23, JAK киназни инхибитори терапията с антибиотици, туберкулостатици, противогъбичкови и противовирусни средства.

Терапевтични препоръки при използване на биоподобни лекарствени продукти

Ефикасността на биоподобните лекарствени продукти е еднаква с тези на референтния лекарствен продукт при използване съгласно КХП. Страничните ефекти или загубата на ефект на база имуногенност към определен биологичен продукт не може да се очаква да бъде преодоляна чрез биоподобния продукт. Приемливо е превключване от референтен към биоподобен продукт. Липсват достатъчно доказателства за обратното превключване, за превключване между биоподобни продукти или различни многократни превключвания. От имунологична гледна точка превключване по немедицински причини в рамките на 6 месеца от страна на определен биологичен продукт не е желателно. Превключването от референтен продукт към биоподобен трябва да бъде предшествано от обсъждане с пациента.

2.4.4. Лечение на релапса

Първоначалното лечение е съобразно с предишната успешно използвана терапия. При ранен релапс - имуномодулатор, ако той е умерен или тежък - анти-TNF, антиинтегрин, анти IL12/23, анти IL23, JAK киназни инхибитори.

2.4.5. Рефрактерна на КС БК

При активна БК, рефрактерна на КС, се стартира със - анти-TNF, антиинтегринови, анти IL12/23, анти IL23, със или без имуномодулатори (тиопурини или Methotrexate), както и с JAK киназни инхибитори самостоятелно. Всички биологични препарати и селективни имуносупресори/лекарства малки молекули имат сходна ефективност за лечение на рефрактерната на КС БК самостоятелно и в комбинация с имуномодулатор. Алтернатива - хирургия.

2.4.6. Поддържане на фармакологично индуцирана ремисия при БК

Изборът зависи от следните основни фактори: хода на болестта (начална изява, честота и тежест на пристъпите), разпространението (локализирана или разпространена), ефективността и толеранса към предшестващата терапия - за индукция на ремисия или поддържаща; наличието на биологични или ендоскопски признаци на възпаление, риск от възникване на усложнения.

2.4.6.1. Ремисия, достигната с КС при първи тласък на БК

2.4.6.1.1. Първи избор

Няма достатъчно доказателства за ефикасността на Mesalazine като поддържаща ремисията терапия.

2.4.6.1.2. При релапс

Интензифициране на поддържащата терапия. КС не трябва да бъдат използвани за поддържане на ремисия. Алтернативно лечение - хирургия при локализирано заболяване.

- При разпространено заболяване - ранното приложение на Azathioprine.

- При зависимост от КС - се стартира с анти-TNF, антиинтегринови, анти IL12/23, анти IL23, със или без имуномодулатори (тиопурини или Methotrexate), както и с JAK киназни инхибитори самостоятелно.

- Алтернатива - хирургия.

- Релапс при лечение с Azathioprine или Mercaptopurine - дозата да бъде оптимизирана до поява на левкопения, съответно > 2.5 mg/kg за Azathioprine и > 1.5 mg/kg за Mercaptopurine или смяна на терапията с Methotrexate или анти-TNF, антиинтегринови, анти IL12/23 терапия, анти IL23, със или без имуномодулатори (тиопурини или Methotrexate), както и с JAK киназни инхибитори самостоятелно.

Алернативно лечение - хирургия.

- Релапс при лечение с анти-TNF - продължаване на анти-TNF самостоятелно или в комбинация с Azathioprine, превключване на антиинтегрин, анти IL12/23, анти IL23, JAK киназни инхибитори.

2.4.6.2. Продължителност на поддържащата терапия

При пациенти в ремисия на поддържащо лечение с Azathioprine прекъсване на лечението може да бъде обсъдено след 4 години след настъпване на ремисията. Ползата и рисковете от продължаването на Azathioprine трябва да бъдат оценени индивидуално и обсъдени с пациента. Рискът от развитие на лимфом е минимален и трябва да бъде съобразен с факта, че повече от половината пациенти без терапия релапсират в рамките на 3 години.

Не могат да бъдат дадени препоръки за продължителността на лечението с Methotrexate или биологичните препарати, въпреки че се предвижда продължителна употреба, ако е необходимо. Ползата и рисковете от това трябва да бъдат обсъдени за всеки пациент.

2.4.6.3. Терапевтични насоки за използването на лекарства за поддържане на ремисия при БК

Mesalazine не се препоръчва поради липса на ефективност. КС не са ефективни. Budesonide може да отложи настъпването на релапс след индуцирана ремисия, но само в краткосрочен план. Не е ефективен в поддържането ѝ в продължение на 12 месеца. Той може да замести Prednisolone в случаите на зависими от стероиди пациенти и да подобри толерантността.

Azathioprine в дози 2 - 2.5 mg/kg е ефективен за поддържане на ремисията. Доказан е стероид-спестяващият му ефект. Ранното му включване може да подобри изхода от лечението. Mercaptopurine в доза 1 - 1.5 mg/kg е с еднаква на азатиоприна ефективност. Methotrexate, прилаган мускулно, е ефективен за поддържане на ремисия поне при пациенти, при които ремисията е постигната с него. Дългосрочното проследяване на тези пациенти не показва повишен риск от тежко чернодробно увреждане. Прекъсването на лечението е последвано от висок процент на релапси.

Анти-TNF (infliximab, adalimumab), антиинтегринови (vedolizumab), анти IL12/23 (ustekinumab), анти IL23 (risankizumab) и JAK киназни инхибитори (upadacitinib) са ефективни за поддържане на ремисията при пациенти, отговорили на индукционната терапия. Стойността на комбинираната терапия на имуномодулатори с анти-TNF/антиинтегринови/анти IL12/23 препарати все още се обсъжда.

Под внимание трябва да се вземе по-високият риск от поява на опортюнистични инфекции и лимфоми в резултат от комбинирането им.

Въпросът за избор на момента на безопасно спиране на биологичното лечение след период на продължителна ремисия е спорен. Данните сочат релапс на поне 50 % от пациентите след едногодишно прекъсване на лечението. Оптимален подход е идентифициране на подгрупата пациенти с най-нисък риск от релапс на база биологични и ендоскопски маркери, които да останат на поддържащо лечение с имуносупресор.

При пациенти с релапс повторният курс с биологично лечение обикновено постига ремисия.

2.4.7. Хирургично лечение

В случаите на усложнена болест на Крон хирургичното лечение на ранен етап е алтернатива на лекарствената терапия. Мултидисциплинарни срещи за обсъждане на терапевтични стратегии за отделните пациенти са препоръчителни особено при комплицираните случаи на БК.

Въпросът за по-високата честота на периоперативни усложнения по време и след лечение с анти-TNF лекарства остава спорен. Интервалът на безопасност остава да бъде определен. Prednisolone в доза 20 мг дневно или еквивалент за повече от 6 седмици е рисков фактор за хирургични усложнения. Ето защо КС трябва да бъдат спрени, ако е възможно. Azathioprine може да бъде използван безопасно в периоперативния период и след това.

Тютюнопушенето е главен рисков фактор за постоперативен релапс и всички пациенти трябва да бъдат насърчавани активно да спрат пушенето преди операцията. При пациенти със значителна загуба на тегло може да бъде обмислено предоперативно ентерално или парентерално хранене. Ниските нива на серумния албумин обикновено са резултат на неконтролиран сепсис със или без придружаваща малнутриция. В тези случаи е уместно дрениране на септичния фокус заедно с ентерално хранене.

2.4.8. Специални групи пациенти с БК

2.4.8.1. Постоперативни рецидиви

При липса на лечение след операция ендоскопски рецидив се наблюдава в 65 - 90 % в следващите 12 месеца, а след 3 години - 80 - 100 %. Предиктори на постоперативен рецидив са: тютюнопушене; предходна чревна операция; пенетрираща болест; перианална болест; резекция на голям тънкочревен сегмент; липса на постоперативно лечение.

Илеоколоноскопията е златен стандарт за диагнозата на постоперативния рецидив. Препоръчва се да бъде направена в първите 6 - 12 месеца след операцията. Ендоскопският рецидив предшества клиничния. Прогнозата е лоша при наличие на тежки ендоскопски изменения. Абдоминалната ехография, МР-ентерография и капсулната ендоскопия са алтернатива в оценката на постоперативния рецидив.

Профилактиката е задължително фармакологична. Средство на избор са тиопурините. Те са по-ефективни в сравнение с Mesalazine (само при изолирана илеална резекция) и имидазоловите антибиотици (по-трудно се понасят). Лечението се започва 2 седмици след операцията и продължава поне 2 години. При тежките случаи се използва биологична терапия.

Има доказателства, че следоперативното продължаване на биологичното лечение, провеждано преди операцията, намалява честотата на рецидивите. Няма доказателства, че лечението с anti-TNF увеличава постоперативните усложнения. При пациенти с висок риск от следоперативен рецидив може да се започне биологично лечение, ако не е провеждано такова преди операцията.

2.4.8.2. Фистулизираща БК

Перианални фистули - МРТ на малък таз е средство на избор за поставяне на диагнозата в комбинация със сигмоидоскопия за оценка на луменната активност на болестта. Аноректалната ехография може да бъде алтернатива. Най-често фистулите се разделят на прости и усложнени (класификация на Parks). Преди започване на лечение трябва да се изключи наличие на перианален абсцес. Ако има такъв, той се дренира. Простите фистули се лекуват само при симптоматика. Препоръчва се поставяне на Сетонов катетър или фистулотомия в комбинация с Metronidazole 750 - 1500 mg/д или Ciprofloxacin 1000 mg/дн. Тиопурините са втора линия, а биологичната терапия - трета линия.

При усложнена перианална болест се поставя Сетонов катетър в комбинация с антибиотик и тиопурини - първа линия. Биологичната терапия е втора линия на избор. Ако има активна луменна болест, то тя се лекува. Оценката на ефекта от лечението е клинична - липса/наличие на секреция от фистулата, и с образна методика - проследяване на затваряне на фистулния ход (МРТ, КТ). За поддържащо лечение се използват тиопурини, биологична терапия или Сетонов катетър, както и комбинация от лекарствена терапия и дренаж. Поддържащото лечение продължава поне една година. При липса на отговор към биологичната терапия се препоръчва добавяне на Azathioprine или Methotrexate в комбинация с антибиотици.

Darvadstrocel (5 милиона клетки/ml инжекционна суспензия) представлява намножени (експандирани) човешки алогенни мезенхимни възрастни стволови клетки, изолирани от мастна тъкан (expanded adipose stem cells, eASC). Съгласно кратката характеристика на продукта той е показан за лечение на комплексни перианални фистули при възрастни пациенти с неактивна/слабо активна луменна болест на Крон, когато фистулите показват неадекватен отговор на поне едно конвенционално или биологично лечение. Darvadstrocel трябва да се използва само след подготовка на фистулите и от лекар специалист. Единичната доза Darvadstrocel съдържа 120 милиона клетки, доставени в 4 флакона. Всеки флакон съдържа 30 милиона клетки в 6 ml суспензия. Цялото съдържание на 4 флакона трябва да се приложи за лечение на до два вътрешни отвора и до три външни отвора. Това означава, че с дозата от 120 милиона клетки е възможно да се лекуват до три фистулни канала, които се отварят в перианалната зона.

Проктектомията е последна опция за лечение. По отношение на другите фистули няма достатъчно опит, нито клинични проучвания. Подходът е индивидуален при всеки пациент. Обикновено лекарствената терапия върви успоредно с оперативната намеса.

2.4.8.3. Стриктури

При пациенти с къси стриктури < 5 см или постоперативни стенози на анастомозата може да се обсъди ендоскопска балонна дилатация.

2.4.8.4. Психосоматични нарушения

Тревожността, депресията и психо-социалният стрес са по-скоро последствие от БК, а не причина. Степента на психологичен дистрес корелира с тежестта на болестта и предсказва качеството на живот. Препоръчително е оценката на депресията при болните в екзацербация и тези с коремна болка по време на ремисия. Желателно е следенето на пациентите за развитие на тревожност и депресия и провеждане на съответно лечение при необходимост. Изборът на психотерапевтичния метод зависи от психологичното нарушение и трябва да се извършва от съответни специалисти.

3. УЛЦЕРОЗЕН КОЛИТ (УК)

3.1. КЛАСИФИКАЦИЯ

За класифициране на БК се използа Монреалската класификация от 2005 г., която включва следните категории:

А. Възраст при първата диaгноза: А1 до 16 г., А2 16 г. - 40 г., А3 над 40 г.

Е. Разпространеност: Е1 - проктит (възпалителният процес обхваща само ректума); Е2 - лявостранен колит, известен още и като дистален (възпалителният процес е дистално от flexure lienalis); Е3 - разпространен колит (проксимално от flexure lienalis, вкл. панколит).

Съществуват доказателства, че възрастта на диагностициране на УК има връзка с изхода на заболяването. Диагностицираните преди 16-годишна възраст имат по-агресивен клиничен ход, докато диагнозата в по-късна възраст е свързана с по-нисък риск от колектомия. УК, установен в много млада възраст, има различна етиология и прогноза.

3.2. ОПРЕДЕЛЕНИЯ

3.2.1. Клинична активност. Клиничната активност (тежест) на УК се класифицира като ремисия, лека, умерена или тежка. Това подразделяне отразява биологичната активност, а не отговора от провежданото лечение. Терминът тежък (или "остър тежък колит") се предпочита пред "фулминантен" колит.

Ремисията включва пълно изчезване на симптомите (брой на дефекациите ≤ 3/дневно, без ректално кървене и без наличие на спешни позиви за дефекация) и възстановяване на дебелочревната лигавица при ендоскопското изследване (ендоскопски нормална лигавица). Липсата на остър възпалителен инфилтрат в хистологичен материал е в подкрепа на ремисията.

УК с умерена активност трябва да се разграничи от този с лека активност поради различната терапия и нейната ефективност.

Предлагат се много индекси за оценка на тежестта на заболяването, но нито един от тях не е изцяло валидиран. В ежедневната практика се прилагат модификации на оригиналните критерии на Truelove и Witts, а напоследък и използваният в клиничните проучвания модифициран индекс на Mayo (табл. 1). Европейската асоциация за Крон и колит (ЕССО) от 2012 г. предлага за оценка на активността (тежестта) да се използва комбинация от клинични прояви, лабораторни данни, образни и ендоскопски параметри, вкл. хистология.

Таблица 1. Индекс на Mayo

Индекс на Mayo	0	1	2	3
Честота на дефекации/дневно	Нормална	1 - 2/дневно > нормално	3 - 4/дневно > нормално	5/дневно > нормално
Ректално кървене	Не	Слабо	Видимо	Изразено
Мукоза	Норма	Лека ранимост	Умерена ранимост	Спонтанно кървене
Обща оценка на лекаря	Норма	Лек УК	Умерен УК	Тежък УК

  Траен терапевтичен отговор се приема при достигане на оздравяване на лигавицата (клинична, биохимична, ендоскопска и хистологична ремисия). Първоначалният ефект от терапията се приема при понижаване на индекса на активност с повече от 30 % заедно с намаляване на ректалното кървене и ендоскопския субиндекс (0 или 1).

3.2.2. Рефрактерен на терапия УК

Освен КС-рефрактерност УК може да бъде рефрактерен и на имуномодулатори - активна болест или релапс, независимо от лечението с тиопурини в адекватни дози (напр. Azathioprine 2 - 2.5 mg/kg/дневно или Mercaptopurine 1.5 mg/kg/дневно при липса на левкопения), най-малко в продължение на 3 месеца.

Под рефрактерен дистален колит се разбира персистиране на симптомите поради възпаление, ограничено в ректума (проктит) или лявостранен колит, независимо от лечението с перорални и локални КС и с Mesalazine за 4 - 8 седмици.

3.3. ДИАГНОЗА

3.3.1. Клиничните белези най-често включват:

- Кървава диария, ректално кървене и/или спешни позиви за дефекация; нощни дефекации.

- В случаите с лека или дори с умерена активност физикалното изследване може да бъде без отклонения.

- Системните оплаквания - отпадналост, анорексия, повишена температура, тахикардия, промени в атериалното налягане, загуба на телесна маса, са прояви на тежка активност.

- Извънчревни прояви.

Повечето от симптомите са в зависимост от възпалението на ректума, което винаги е ангажиран, независимо от разпространението на заболяването. Възпаленият ректум създава невъзможност за задържане на съдържимото, вкл. газове и течност.

3.3.2. Начални лабораторни изследвания

СУЕ, пълна кръвна картина, серумно желязо, ЖСК, феритин, С-реактивен протеин (CRP) и биохимични показатели и др.; Микробиологични изследвания - за чревни патогени, вкл. Clostridium difficile toxin. Необходима е оценка на имунизационния статус към различни вирусни заболявания и туберкулоза; изключване на инфекция с цитомегаловирус (СМV), паразити.

3.3.3. Фекален калпротектин - надежден маркер за интестинално възпаление и при УК

3.3.4. Основни диагностични изследвания

Колоноскопия с множество биопсии - за предпочитане с илеоскопия и сегментни биопсии, вкл. на ректума, е основен диагностичен метод. При тежък УК - обзорна рентгенография на корема и потвърждаване на активността чрез сигмоидоскопия със или без биопсия като първа линия изследване. При остър тежък колит тотална колоноскопия не се препоръчва поради риск от перфорация. Хистологичното изследване потвърждава диагнозата, определя активността и открива интраепителиална неоплазия (дисплазия). При всяка установена стеноза на дебелото черво трябва да се изключи КРК.

При невъзможност за ендоскопско изследване на дебелото черво може да се приложат образни изследвания, като двойно-контрастно рентгеново изследване - иригография, КТ и/или МР колонография. Абдоминалната ехография е полезна за мониториране на активността на заболяването, разпространеността и ефекта от лечението.

Необходимо е изключване на инфекция. При съмнителна диагноза е необходимо повторно ендоскопско и хистологично изследване след интервал от време.

Прогностични фактори

Идентифицирането на пациентите с лоша прогноза (навременна оценка на факторите, свързани с прогресиращ ход) е от изключителна важност за определяне на поведението с цел намаляване на прогресията на болестта, колектомията и развитието на колоректален карцином.

Факторите, предсказващи неблагоприятен ход и риск от колектомия, са: възраст под 40 г., нужда от КС при диагнозата, разпространен колит, дълбоки язви, персистиране на хистологичните и лабораторните белези за възпаление като повишен фекален калпротектин, СУЕ над 30 mm (повишен CRP) и нисък албумин, псевдополипозата и дисплазията, както и нефункциониращото черво (тип "оловна тръба") с нарушения в пермеабилитета и хронична водниста диария са по-късни, но също така важни прогностични фактори.

3.4. ЛЕЧЕНИЕ НА УК

Лечението на активния УК е в зависимост от тежестта на активността, разпространението, характера му (честота на релапсите, еволюция на болестта, терапевтичен отговор, нежеланите лекарствени реакции, наличието на извънчревни прояви, възраст на диагностициране и продължителност на заболяването).

Възможностите на съвременното лечение на УК осигуряват активно противовъзпалително въздействие на мястото на възпалителните промени (проктит, ляв колит) - оптимална локална терапия в комбинация със системно приложение на ЛС), както и навременна ранна имуномодулираща/анти-TNF/анти IL12/23, JAK киназни инхибитори терапия при умерено тежък и тежък УК самостоятелно или в комбинация. Модерните терапевтични алгоритми, включващи анти-TNF в комбинация с имуномодулатори или JAK киназни инхибитори самостоятелно, са с висока ефективност при ранно приложение при високорискови пациенти.

3.4.1. Използвани лекарствени продукти

3.4.1.1. Mesalazinе

1. Mesalazinе - стомашно устойчиви таблетки: първоначална (индукционна) доза - 1.5 g - 3.0 g/дневно PO, максимално - до 4.0 g/дневно при тежък УК; поддържаща доза - 1.5 g/дневно PO.

2. Mesalazinе - стомашно устойчиви гранули с удължено действие: първоначална (индукционна) доза - 1.5 g - 3.0 g/дневно PO; поддържаща доза - 1.5 - 3 g/дневно PO.

3. Mesalazinе с локално действие - супузитории за ректално приложение: първоначална (индукционна) доза - 1.5 g/дневно; поддържаща доза - 0.75 - 1.0 g/дневно ректално.

4. Mesalazinе с локално действие - ректална суспензия (клизма) - 4 g/60 ml първоначална (индукционна) доза - 4 g дневно ректално (най-често 8 - 12 седмици).

3.4.1.2. Кортикостероиди (КС)

Prednisone tabl. 5 mg или Methylprednisolone tabl. 4 mg 40 mg/дневно PO, максимално - до 60 mg/дневно PO по схема с намаляване за 8 - 10 седмици.

Methylprednisolone 40 - 60 mg/дневно IV, максимално - до 80 mg/дневно IV.

Budesonide с локално действие (ректална пяна): първоначална (индукционна) доза - 2 mg (1 впръскване)/дневно, ректално (активен УК - проктит, ляв колит).

3.4.1.3. Имуномодулатори (имуносупресори) Тиопурини:

Azathioprine - 2 - 2.5 mg/kg/дневно PO.

Mercaptopurine - 1 - 1.5 mg/kg/дневно PO.

Methotrexate - първоначална (индукционна) доза 25 mg IM/седмично; поддържаща доза - 15 mg IM/SC седмично.

Селективни имуносупресори/Лекарства малки молекули

JAK киназни инхибитори:

Tofacitinib - Препоръчителната индукционна доза е 10 mg, прилагана перорално два пъти дневно за индукция в продължение на
8 седмици. При пациентите, които не постигат достатъчна терапевтична полза до седмица 8, приемът на индукционната доза 10 mg два пъти дневно може да бъде продължен за още 8 седмици (общо 16 седмици), последван от 5 mg два пъти дневно като поддържаща терапия. При пациентите, при които не се наблюдават доказателства за терапевтична полза до седмица 16, индукционната терапия с tofacitinib трябва да бъде прекратена. Препоръчителната доза за поддържаща терапия е tofacitinib 5 mg, прилаган перорално два пъти дневно.

• Tofacitinib 10 mg два пъти дневно за поддържаща терапия не се препоръчва при пациенти с УК, които са с известни рискови фактори за венозна тромбоемболия (ВТЕ), големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE) и злокачествено заболяване, освен ако няма налична подходяща терапевтична алтернатива.

• При пациентите с УК, които нямат повишен риск за ВТЕ, MACE и злокачествено заболяване, може да се обмисли tofacitinib 10 mg перорално два пъти дневно, ако при пациентите на tofacitinib 5 mg два пъти дневно се наблюдава намаляване на отговора и не се получава отговор към терапевтични алтернативи, като лечение с инхибитор на тумор-некротизиращ фактор (TNF инхибитор). Трябва да се използва най-ниската ефективна доза, необходима за поддържане на отговора.

• Повторно лечение при УК - При прекъсване на лечението с tofacitinib може да се обмисли повторното му започване с tofacitinib. В случаи на загуба на отговор може да се обмисли повторната индукция с tofacitinib 10 mg
два пъти дневно. Периодът на прекъсване на лечението в клинични проучвания продължава до 1 година. Ефикасността може да бъде възстановена до 8 седмици терапия с 10 mg два пъти дневно. При пациентите с терапевтичен отговор към tofacitinib кортикостероидите могат да се намалят и/или прекъснат в съответствие със стандартите за лечение.

Upadacitinib - Препоръчителната индукционна доза Upadacitinib е 45 mg веднъж дневно в продължение на 8 седмици. При пациенти, които не са постигнали адекватна терапевтична полза до седмица 8, употребата на Upadacitinib 45 mg веднъж дневно може да продължи още 8 седмици. Upadacitinib трябва да бъде спрян при всеки пациент, който не показва данни за терапевтична полза до седмица 16. Препоръчителната поддържаща доза Upadacitinib е 15 mg или 30 mg веднъж дневно в зависимост от индивидуалните особености на пациента:

• Доза 15 mg е препоръчителна за пациенти с повишен риск от ВТЕ, МАСЕ и злокачествено заболяване.

• Доза 30 mg веднъж дневно може да е подходяща за пациенти, като например тези с по-голяма тежест на заболяването или изискващи 16-седмично индукционно лечение, които не са с повишен риск от ВТЕ, МАСЕ и злокачествено заболяване или които не показват адекватна терапевтична полза от 15 mg
веднъж дневно.

• Доза 30 mg веднъж дневно може да е подходяща за пациенти, които не показват адекватна терапевтична полза от 15 mg веднъж дневно.

• Трябва да се има предвид най-ниската ефективна доза за поддържане на отговора.

При пациенти на възраст ≥ 65 години препоръчителната доза е 15 mg веднъж дневно.

При пациенти, които са отговорили на лечението с Upadacitinib, кортикостероидите могат да бъдат намалени и/или спрени в съответствие със стандартната медицинска грижа.

3.4.1.4. Биологични средства (инхибитори на TNF алфа; антиинтегринови; анти IL12/23, анти-IL23) Инхибитори на TNF алфа

Infliximab

Първоначална (индукционна) доза: 5 mg/kg интравенозна инфузия на 0, 2 и 6 седмици; поддържаща доза: 5 mg/kg интравенозна инфузия на всеки 8 седмици.

Adalimumab

Първоначална (индукционна) доза: 160 mg през седмица 0 (под формата на четири инжекции в рамките на едно денонощие или като две инжекции дневно в два последователни дни), след което 80 mg през седмица 2; поддържаща доза: 40 mg през седмица или всяка седмица.

Показан за лечение на умерена до тежка активна форма на УК при педиатрични пациенти (на възраст над 6 години), които имат недостатъчен отговор към конвенционалната терапия, включваща кортикостероиди и/или 6-меркаптопурин (6-МП) или азатиоприн (AZA), или имат непоносимост, или медицински противопоказания за такива терапии.

Golimumab

Първоначална доза 200 mg; 100 mg през втора седмица, след това по 50 mg/100 mg в зависимост от телесното тегло един път месечно.

Антиинтегринови

- инхибитори на IL12/23

Ustekinumab - Първоначална (индукционна) доза: единична интравенозна доза, основаваща се на телесното тегло:

Телесно тегло на пациента към момента на прилагане	Препоръчителна дозаa	Брой флакони Ustekinumab 130 mg
≤ 55 kg	260 mg	2
> 55 kg до ≤ 85 kg	390 mg	3
> 85 kg	520 mg	4

  ^a Приблизително 6 mg/kg.

Поддържаща доза: 90 mg Ustekinumab, приложени подкожно 8 седмици след интравенозната доза, след което се препоръчва приложение през 12 седмици.

Пациенти, които не се повлияват достатъчно до 8 седмици след първата подкожна доза, може да получат втора подкожна доза в този момент.

Пациенти, при които има загуба на отговор при прилагане през 12 седмици, може да имат полза от повишение на честотата на приложение през 8 седмици.

Впоследствие дозата може да се прилага на пациентите през 8 седмици или през 12 седмици въз основа на клинична преценка.

Трябва да се помисли за преустановяване на лечението при пациенти, които не показват данни за терапевтична полза 16 седмици след i.v. индукционна доза или 16 седмици след преминаване към прилагане на поддържаща доза през 8 седмици.

Приложението на имуномодулатори и/или кортикостероиди може да продължи по време на лечението с Ustekinumab. При пациентите, които са се повлияли от лечението с Ustekinumab, приложението на кортикостероиди може да се намали или да се преустанови в съответствие със стандартните грижи.

Vedolizumab - Първоначална (индукционна) доза: 300 mg интравенозна инфузия на 0, 2, 6 (и 10) седмици; Поддържаща доза: 300 mg интравенозна инфузия на всеки 4 или 8 седмици.

Анти IL-23 Mirikizumab - Индукционната доза 300 mg чрез интравенозна инфузия за най-малко 30 минути на седмици 0, 4 и 8. Поддържащата доза 200 mg чрез подкожно инжектиране на всеки 4 седмици. Пациенти със загуба на терапевтичен отговор по време на поддържащо лечение могат да получат 300 mg мирикизумаб чрез интравенозна инфузия на всеки 4 седмици за общо 3 дози (повторна индукция).

Vedolizumab 108 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка за s.c. приложение. Всяка предварително напълнена писалка съдържа 108 mg vedolizumab в 0,68 ml. Препоръчителната схема на приложение на vedolizumab подкожно като поддържащо лечение след поне 2 интравенозни инфузии vedolizumab е 108 mg, прилагани чрез подкожна инжекция веднъж на всеки 2 седмици. Първата подкожна доза трябва да се прилага вместо следващата планирана интравенозна доза и на всеки 2 седмици след това.

3.4.2. Лечение според разпространеността и активността на болестта

3.4.2.1. Проктит

3.4.2.1.1. Лек и умерено тежък проктит

Първоначално (индукционно) лечение: Комбиниране на Mesalazine с локално действие (супозитории Mesalazine 1 g дневно, алтернатива - ректалната пяна) с перорален Mesalazine или локално приложение на КС - по-ефективно от самостоятелното им приложение и се препоръчва за увеличаване на ефективността на терапията.

Втора линия: КС: при пациенти, непонасящи локален Mesalazine; пациенти, които не се повлияват от орален/локален Mesalazine и локални КС, трябва да бъдат лекувани допълнително с орални КС.

3.4.2.1.2. Рефрактерен проктит - имуносупресори и/или биологични средства.

3.4.2.2. Левостранен колит

3.4.2.2.1. Лек и умерен левостранен УК

- Първоначално (индукционно) лечение: Mesalazine клизми 1 g дневно, комбинирани с перорален Mesalazine над 2 g дневно.

Самостоятелното приложение на локални КС или Mesalazine, както и монотерапията с перорален Mesalazine е по-слабо ефективно от комбинираната перорална и локална терапия с Mesalazine. Локалният Mesalazine е по-ефективен от локалния КС. Еднократното дозиране на Mesalazine е толкова ефективно, колкото и фракционираното. Независимо от "доказателствата" клиничната практика показва обратното. Еднократното дозиране може да се препоръча само за поддържане на ремисия.

Ефективността на месалазиновите клизми и пяна, на малкия (по-добра поносимост) и големия обем за постигане на ремисия е еднаква.

- Втора линия: Системното приложение на КС - ако симптомите не се повлияват от Mesalazine. Решението за включването на КС към стандартната терапия зависи от отговора и толеранса към Mesalazine, предпочитанията на пациента и опита на лекуващия лекар. Показано е при влошаване на симптомите; персистиране на ректалното кървене след 10- - 14-дневна комбинирана терапия с аминосалицилати; липса на трайно подобрение на всички симптоми на УК след 40-дневна адекватна терапия с Mesalazine.

3.4.2.2.2. Тежък левостранен колит

Обикновено е индикация за хоспитализация и интензивно лечение със системна терапия.

3.4.2.3. Разпространен УК

3.4.2.3.1. Лек до умерено тежък разпространен колит

Първоначално лечение: Перорален Mesalazine в доза над 2 g дневно в комбинация с локален Mesalazine (при добра поносимост).

Втора линия: Системно приложение на КС - ако симптомите не се повлияват от Mesalazine.

В случай на релапс на фона на поддържаща терапия с перорален Mesalazine > 2 g/дн или имуномодулатори - КС (Prednisolone 40 mg дневно за една седмица, след което дозата се намалява с 5 mg седмично за общо 8 седмици). Използват се и други схеми, но е разумно всеки център да ползва определена схема, за да може стероидната зависимост да бъде рано разпозната. Това улеснява включването на имуномодулатори.

Късите курсове (< 3 седмици) са свързани с риск от ранен релапс, а дози на Prednisolone ≤ 15 mg дневно не са ефективни при активно заболяване.

3.4.2.3.2. Тежък разпространен колит - показание за хоспитализация и интензивно лечение.

3.4.2.4. Тежък УК независимо от разпространението

Всички пациенти с тежък УК трябва да бъдат хоспитализирани за интензивно лечение, провеждано от мултидисциплинарен екип (гастроентеролог и хирург с опит в колопроктологията).

3.4.2.4.1. Остър тежък УК (потенциално животозастрашаващо състояние)

Основно лечение: Венозното приложение на КС (напр. Methylprednisolone 60 mg/24 ч.). По-високите дози не са по-ефективни, но по-ниските са по-малко ефективни. Болусното приложение и продължителната инфузия са еднакво ефективни. Удължаването на терапията повече от 7 - 10 дни не носи по-голям ефект. Сумарният терапевтичен отговор към КС, независимо от вида на лекарството, достига 67 %. Оценка на отговора към венозни КС - най-добре и обективно след третия ден (Oxford score).

3.4.2.4.2. Рефрактерен на венозни стероиди УК независимо от разпространението

Втора линия на лечение: "спасителна" терапия - Infliximab в единична доза 5 mg/kg.

Съществуват доказателства, че първоначална доза от 10 mg/kg e по-ефикасна като "терапия на спасението" (индикация извън КХП) - (доказана ефективност като терапия на спасението); Ciclosporin или Tacrolimus (индикация извън КХП). Ако няма подобрение в рамките на 4 - 7 дни от т.нар. "спасителна" терапия - колектомия. Трета линия на лечение може да бъде обсъждана само в специализирани центрове.

Допълнителни мерки - реанимационни мероприятия и корекция на жизнено важни функции и отклонения към венозните КС, напр. електролитни разтвори с прибавени калиеви (най-малко 60 mmol/дневно) и калциеви соли; глюкозни разтвори; антибиотици, покриващи анаеробна и аеробна флора (Metronidazole, тобрамицин, Ciprofloxacin или Vancomycin), лечение на CMV или C.difficile инфекция, ентерално и парентерално хранене, корекция на дефицити и др.; локална терапия (Mesalazine или стероиди) - при поносимост; кръвопреливане - за поддържане на хемоглобина над 80 - 100 g/l; белтъчни продукти (Human albumin) и плазма - при албумин под 30 g/l, поливитаминни препарати, антисекреторни средства парентерално (Н2 блокери, ИПП); задължително нискомолекулен фракциониран хепарин.

- Профилактично поради тромбофилното състояние.

- При редукция на телесното тегло над 10 % и невъзможност за приемане на храна е показано тотално парентерално хранене.

При усложнения на тежкия улцерозен колит се препоръчва следното поведение: токсична дилатация (мегаколон) - интензифициране на фармакологичното лечение, Vancomycin и по-ранна хирургична намеса. Поставянето на назогастрална сонда е безполезно; перфорация - хирургия. Други усложнения: масивен кръвоизлив (лекарствени продукти, хирургия) - кръвопреливане, железни препарати; тромбоемболизъм, вкл. тромбоза на интрацеребралните синуси; адекватна антитромботична терапия.

3.4.2.5. Рефрактерен проктит/дистален колит

- Пациентите, които не отговарят на пероралните стероиди, комбинирани с локален и перорален Mesalazine, се характеризират като рефрактерни.

- Терапевтичните опции: КС - венозно (най-често ефективни), орално или локално; приложение на Ciclosporin/Tacrolimus или Infliximab.

3.4.3. Лечение в зависимост от еволюцията на заболяването

3.4.3.1. Релапс

Лечението на релапса зависи от това дали е първи или пореден, какви са характеристиките му и предшестващият терапевтичен отговор; предпочитанията на пациента, времето за настъпване на релапса, съпътстващата терапия (особено имуномодулатори), редовният прием на поддържащото лечение и др.

Начално лечение: може да включва лечението, оказало се ефективно при предшестващия курс с оптимизиране на поддържащата терапия.

- Ранен релапс (< 3 месеца) - допълнителна индукционна терапия (същата или помощна); тиопурини; продължителното фармакологично лечение, което не води до свободна от КС ремисия, не се препоръчва.

3.4.3.2. КС-зависимо заболяване - Azathioprine/Mercaptopurine; при активен УК, анти-TNF продукти (Adalimumab или Infliximab); анти IL12/23 (ustekinumab), анти IL23.

3.4.3.3. Рефрактерен на лечение УК

Анти-TNF, антиинтегриновите, анти IL12/23 лекарствени продукти са избор на лечение при пациенти с умерено тежка и тежка форма на УК (пълен Mayo score > 6), при които първа линия на лечение (КС и имуномодулатори) е била неуспешна, контраиндицирана или има нетолерантност. При пациенти, при които има субоптимален отговор към анти-TNF, антиинтегриновите, анти IL12/23 лекарствени продукти, има доказана полза от увеличаване на дозата чрез повишаване честотата на аплициране или увеличаване на дозата за период от време по преценка на лекуващия гастроентеролог и индивидуалния отговор на пациента.

При неуспех, контраиндикации или нетолерантност към КС и имуномодулатори се провежда "биологично" лечение с anti-TNF, антиинтегрини или анти IL12/23 - anti IL23, JAK-инхибитори. Изборът на биологичното лечение се извършва от експертна лекарска комисия в зависимост от индивидуалния профил на пациента - локализация, разпространеност на болестта, екстраинтестинални прояви, придружаващи болести или състояния, свързани със сърдечносъдов, онкологичен риск, риск от активиране на туберкулоза или друга инфекциозна болест, вкл. опортюнистична такава, възраст, бременност или планирана такава, лактация, отклонения в кръвни показатели.

Същото се отнася и в случаите на субоптимален отговор към терапия с антиинтегриновите/ анти IL12/23 лекарствени продукти. Антиинтегриновите, анти IL12/23 лекарствени продукти се прилагат при неотговорили, респ. нетолериращи предходна терапия, вкл. анти-TNF препарати. Анти IL-23 лекарствени продукти могат да се прилагат при пациенти с умерено тежък до тежък активен УК, които са имали неадекватен отговор, загубили са отговор или са имали непоносимост към конвенционална терапия или биологично лечение.

Противопоказания за стартиране на лечението са: бременност, лактация (както и при Крон - бременността не е противопоказание за anti-TNF), активна или латентна туберкулоза, сепсис или друга тежка инфекция, остър или хроничен вирусен хепатит, инфекция с HIV, онкологични и хематологични заболявания, автоимунни и демиелинизиращи процеси, застойна сърдечна недостатъчност (NYHA III-IV). Проследяването на пациентите е с клиничен преглед и лабораторен контрол на всеки 6 месеца и ендоскопия/образно изследване на 12 месеца. Критерии за продължаване на лечението са повлияване на клиничната симптоматика, биохимична (нормализиране на CRP и фекалните маркери), ендоскопска ремисия и лигавично оздравяване, вкл. спад в Mayo score ≤ 2. Противопоказания за продължаване на лечението са алергични реакции и инфузионни реакции, значими отклонения в лабораторните показатели, тежки инфекции, поява на кожни, неврологични или автоимунни заболявания, онкологични заболявания. Анти IL12/23 (ustekinumab) се прилага за лечение на възрастни пациенти с умерен до тежък активен улцерозен колит, които са се повлияли недостатъчно, вече не се повлияват или имат непоносимост към конвенционалната терапия или към биологичен лекарствен продукт, или имат медицински противопоказания за такива терапии.

При пациенти с улцерозен колит лечението с ustekinumab води до намаление на възпалителните маркери, включително CRP и фекален калпротектин, по време на индукционната фаза, което се поддържа през цялата поддържаща фаза и продължението на проучването до седмица 92.

Благоприятният ефект на ustekinumab върху клиничния отговор, лигавичното оздравяване и клиничната ремисия е наблюдаван при индукция и поддържащо лечение както при пациентите с неуспешна конвенционална, но не и биологична терапия, така и при пациентите с най-малко една предшестваща неуспешна терапия с антагонист на TNFα, включително при пациенти, които първично не са се повлияли от терапия с антагонист на TNFα. Благоприятен ефект е наблюдаван също и при индукция при пациенти с най-малко една неуспешна предшестваща терапия с антагонист на TNFα и Vedolizumab, но броят на пациентите в тази подгрупа е твърде малък, за да се направят категорични заключения относно благоприятния ефект по време на поддържащата терапия в тази група.

Индикация за биологична терапия

Индикация за JAK киназни инхибитори

Upadacitinib е показан за лечение на умерена до тежка активна форма на улцерозен колит при възрастни пациенти, които имат недостатъчен отговор, загуба на отговор или непоносимост към конвенционална терапия или към биологичен лекарствен продукт. Препоръчителната индукционна доза Upadacitinib е 45 mg веднъж дневно в продължение на 8 седмици. При пациенти, които не са постигнали адекватна терапевтична полза до седмица 8, употребата на Upadacitinib 45 mg веднъж дневно може да продължи още 8 седмици. Upadacitinib трябва да бъде спрян при всеки пациент, който не показва данни за терапевтична полза до седмица 16. Препоръчителната поддържаща доза Upadacitinib е 15 mg или 30 mg веднъж дневно в зависимост от индивидуалните особености на пациента:

• Доза 15 mg е препоръчителна за пациенти с повишен риск от ВТЕ, МАСЕ и злокачествено заболяване.

• Доза 30 mg веднъж дневно може да е подходяща за пациенти, като например тези с по-голяма тежест на заболяването или
изискващи 16-седмично индукционно лечение, които не са с повишен риск от ВТЕ, МАСЕ и злокачествено заболяване или които не показват адекватна терапевтична полза от 15 mg веднъж дневно.

• Доза 30 mg веднъж дневно може да е подходяща за пациенти, които не показват адекватна терапевтична полза от 15 mg веднъж дневно.

• Трябва да се има предвид най-ниската ефективна доза за поддържане на отговора.

При пациенти на възраст ≥ 65 години препоръчителната доза е 15 mg веднъж дневно.

При пациенти, които са отговорили на лечението с Upadacitinib, кортикостероидите могат да бъдат намалени и/или спрени в съответствие със стандартната медицинска грижа.

Tofacitinib е показан за лечение на умерено тежък до тежък активен улцерозен колит (УК) при възрастни пациенти с недостатъчен отговор, загубa на отговор или непоносимост към конвенционална терапия или биологични средства. Препоръчителната индукционна доза е 10 mg, прилагана перорално два пъти дневно за индукция в продължение на 8 седмици. При пациентите, които не постигат достатъчна терапевтична полза до седмица 8, приемът на индукционната доза 10 mg два пъти дневно може да бъде продължен за още 8 седмици (общо 16 седмици), последван от 5 mg два пъти дневно като поддържаща терапия. При пациентите, при които не се наблюдават доказателства за терапевтична полза до седмица 16, индукционната терапия с tofacitinib трябва да бъде прекратена. Препоръчителната доза за поддържаща терапия е tofacitinib 5 mg, прилаган перорално два пъти дневно.

• Tofacitinib 10 mg два пъти дневно за поддържаща терапия не се препоръчва при пациенти с УК, които са с известни рискови фактори за ВТЕ, MACE и злокачествено заболяване, освен ако няма налична подходяща терапевтична алтернатива.

• При пациентите с УК, които нямат повишен риск за ВТЕ, MACE и злокачествено заболяване, може да се обмисли tofacitinib 10 mg перорално два пъти дневно, ако при пациентите на tofacitinib 5 mg два пъти дневно се наблюдава намаляване на отговора и не се получава отговор към терапевтични алтернативи като лечение с инхибитор на тумор-некротизиращ фактор (TNF инхибитор). Трябва да се използва най-ниската ефективна доза, необходима за поддържане на отговора.

• Повторно лечение при УК - При прекъсване на лечението с tofacitinib може да се обмисли повторното му започване с tofacitinib. В случаи на загуба на отговор може да се обмисли повторната индукция с tofacitinib 10 mg два пъти дневно. Периодът на прекъсване на лечението в клинични проучвания продължава до 1 година. Ефикасността може да бъде възстановена до 8 седмици терапия с 10 mg два пъти дневно. При пациентите с терапевтичен отговор към tofacitinib кортикостероидите могат да се намалят и/или прекъснат в съответствие със стандартите за лечение.

3.4.4. Поддържащо лечение

Целта на поддържащата терапия е поддържане на ремисия (клинична и ендоскопска) без КС - препоръчителна за всички пациенти. Интермитентно лечение е приемливо само при някои пациенти с ограничена форма на заболяване. Изборът на поддържащата терапия се определя от разпространението на УК, общия ход на болестта (честота на рецидивите), неуспеха на предходна поддържаща терапия, тежестта на последния тласък и използваната при него терапия, профила на безопасност на поддържащата терапия и стратегията за предпазване от рак.

Първа линия - Перорален Mesalazine при пациенти, отговорили на лечение с Mesalazine или с КС (локално/перорално). Локалните месалазини - при проктит и алтернатива - левостранен колит.

Втора линия - Комбинация от перорален и локални месалазини може да се използва като втора линия поддържаща терапия.

Минималната ефективна перорална доза на Mesalazine е 1.2 g/дневно, а за ректална терапия - фракционирана доза от 3 g/седмично, но дозата може да бъде индивидуализирана според ефективността ѝ. Еднократният прием на Mesalazine е толкова ефективен, колкото фракционираният, без повишаване на честотата на нежелани ефекти. Всички разновидности на Mesalazine са ефективни. Сулфасалазин не се предпочита поради токсичността му. Няма категорични данни в подкрепа на избора на един или друг препарат за поддържане на ремисията.

Тиопурините се препоръчват при пациенти с лек до умерен УК, които имат ранни или чести релапси на фона на лечение с Mesalazine в оптимална доза или които не понасят Mesalazine, КС-зависими пациенти или пациенти, отговорили на Ciclosporin/Tacrolimus при индукция на ремисията

При отговорилите на JAK киназни инхибитори, както и при анти-TNF, анти IL12/23 терапия, за поддържане на ремисията са подходящи както тиопурините, така и продължаване на анти-TNF/анти IL12/23 терапията със или без тиопурини, както и JAK киназни инхибитори самостоятелно.

При тежък колит с отговор на венозни КС, Ciclosporin или Infliximab - тиопурини за поддържане на ремисията. При отговорилите на Infliximab - лечението може да бъде продължено.

Предхождащ неуспех от тиопурини подкрепя поддържащо лечение с анти-TNF, анти IL12/23, антиинтегринови препарати, JAK киназни инхибитори.

Дългосрочното поддържащо лечение с Mesalazine, тиопурини и биологична терапия продължава до оздравяване на лигавицата. Mesalazine може да намали риска от рак на дебелото черво.

Алтернативно хирургично лечение - колектомия

3.5. Специални групи пациенти с УК

3.5.1. Паучит

Паучитът е неспецифично възпаление на илеалния пауч и е сред най-честите усложнения на проктоколектомията с илеален пауч-анална анастомоза (ИПАА).

Лечение на паучита. 1) Остър паучит - антибиотици: Metronidazole или Ciprofloxacin (по-малко странични реакции); противодиарийни лекарствени продукти; 2) Хроничен паучит - комбинирано антибиотично лечение (два антибиотика) или Budesonide; Infliximab, Vedolizumab - при хроничен рефрактерен паучит; 3) За поддържане на ремисия: пробиотици.

3.5.2. При възпаление на ректалния "маншет" (Cuffitis)

Симптомите са подобни на паучит, но ректалното кървене е по-характерно. Локалното лечение с Mesalazine супозитории 1.0 g/днeвно е ефективно.

3.5.3. Колоректален карцином при пациентите с улцерозен колит. Пациентите с дългогодишен УК имат повишен риск за КРК в сравнение с общата популация. Профилактика - приемът на Mesalazine може би намалява честотата на КРК при болните с УК; урзодезоксихолевата киселина е показана при придружаващ ПСХ.

4. ФЕКАЛЕН КАЛПРОТЕКТИН (ФК) при диагностика и мониториране на ХВЧЗ в ежедневната клинична практика

ФК трябва да бъде измерван при диагнозата на ХВЧЗ и преди промяна в терапията за целите на бъдещите сравнения. При симптоматични ХВЧЗ пациенти ФК > 250 mg/g може да разграничи тласък при ХВЧЗ от невъзпалителни усложнения или подлежащ свързан синдром на дразнимото черво. Понижението на ФК може да е предиктор за клиничен и ендоскопски отговор към лечението. За оценка на ефекта от терапията и за предсказване на дългосрочната ремисия се препоръчва измерване на нивата на ФК преди стартиране на терапия, както и на 3-ти и 6-и месец след старта. При симптоматичните ХВЧЗ пациенти ендоскопията остава златен стандарт за оценка на болестната активност и големи терапевтични промени не трябва да се правят единствено въз основа на ФК.

НИВА НА КАЛПРОТЕКТИН
НИСКИ		ВИСОКИ
< 100 mg/kg	100 - 250 mg/kg	> 250 mg/kg
Търсете други причини, различни от влошаване на ХВЧЗ	Търсете възможна невъзпалителна ХВЧЗ причина (стриктура, обструкция). Проследете след 3 до 6 месеца*	Дискутирайте с пациента дали се придържа към терапията си. Обмислете ендоскопия** или образна оценка, за да определите степента на засягане. Обмислете оптимизиране и/или смяна на терапията.
* За оценка на ефекта от терапията и за предсказване на дългосрочна ремисия измервайте нивата на ФК преди старт на терапия, на 3-ти и на 6-и месец след старта.
** При персистираща ендоскопска активност - да се обмисли оптимизиране на терапевтичен или дозов режим.

  Високи нива на фекален калпротектин при проследяването са критерии за влошаване на ХВЧЗ и са индикация за интензификация на лечението. При симптоматични пациенти с фистули при болест на Крон може да се обмисли оптимизиране на терапевтичен или дозов режим при ново появяване на фистули, частично повлияване или възстановяване на секреция на фистулите.

5. ЛЕЧЕНИЕ НА ИЗВЪНЧРЕВНИ ИЗЯВИ НА ХВЗЧ

5.1. Артропатия

Подразделя се на: 1. Периферна: Тип I (4 - 17 %) - засяга остро големите стави (обикновено глезенни, коленни, бедрени, китки) по време на екзацербацията на БК; Тип II - полиартикулерен (2,5 %), при който са засегнати малките стави на ръцете. Не зависи от активността на БК. 2. Аксиална - включва сакро-илеит и анкилозиращ спондилит.

При периферната артропатия лечението на БК или УК води до облекчаване на ставните симптоми. При персистиране на артропатията по време на ремисия на БК или УК се препоръчва краткотрайно лечение с ниски дози НСПВС или локално приложение на КС. Сулфасалазин е показан при персиситращ периферен артрит. Лечението на аксиалната артропатия с продължителни курсове НСПВС не е препоръчително поради опасност от влошаване на БК. В тези случаи сулфасалазин, Methotrexate и Azathioprine не са ефективни или имат само частичен ефект. Ефикасността на инфликсимаб или Adalimumab при анкилозиращ спондилит и БК/УК, рефрактерен на терапия с НСПВС или с непоносимост към НСПВС, е добре доказана.

5.2. Остеопороза (20 - 50 %)

Предразполагащи фактори са хроничното възпаление, кортикостероидното лечение, разпространено тънкочревно засягане или резекция, възрастта, тютюнопушенето, ниската физическа активност и наличието на хранителни дефицити.

Пациенти на лечение с кортикостероиди или с намалена костна плътност трябва да получат лечение с калциеви продукти и витамин Д. Значителна част от пациентите възстановяват костната си плътност след 3-годишна ремисия на БК.

При наличие на вертебрална фрактура в миналото лечение се провежда независимо от Т-скора.

При жени след менопаузата с остеопороза употребата на бифосфонати, калцитонин и ралоксифен намаляват костната загуба. При мъжете с остеопороза данните не са убедителни, но приложението на бифосфонати може би е от полза. Препоръчително е пациентите, които са на лечение със системни кортикостероиди да получават калций и витамин D профилактично.

5.3. Кожни изяви

Лечението на erythema nodosum включва лечение на основното заболяване, като обикновено се налага системно приложение на КС.

Pyoderma gangrenosum се лекува със системни КС или анти-TNF препарати.

При синдром на Sweet приложението на системни КС е ефективно. Лечението с анти-TNF лекарства може да предизвика парадоксално кожно възпаление, което е обратимо при спиране на терапията. Лекарственият продукт се спира или заменя с друг биологичен продукт anti-IL12/23 или anti-IL23.

5.4. Очни изяви

Най-чести са увеитът и еписклеритът. Еписклеритът обикновено се поддава на лечение с локални КС или НСПВС. При увеита се прилагат системно КС. При резистентни случаи лечението с имуномодулатори, включително и anti-TNF лекарствени продукти, може да е от полза.

5.5. Жлъчно-чернодробни заболявания

Първичен склерозиращ холангит (ПСХ) се среща по-често при пациенти с УК и увеличава многократно риска от развитието на холангиокарцином и КРК. Урзодезоксихолевата киселина подобрява патологичните чернодробни функционални тестове, но не повлиява хистологичните промени и прогнозата. Ендоскопската дилатация и/или стентиране се прилагат за лечение на стриктури. При напреднало чернодробно заболяване може да се обсъжда трансплантация.

5.6. Венозен тромбемболизъм

Рискът от тромбоза е увеличен двукратно при пациентите с БК/УК в сравнение с общата популация. Антитромбозната профилактика е показана при всички хоспитализирани болни (хепарин или механична тромбопрофилактика).

При възникнали тромбемболични усложнения         лечението трябва да се извърши по съответните стандарти, като се има предвид потенциално по-големият риск от кървене. Дълбоката венозна тромбоза на краката и белодробната тромбемболия се срещат най- често. Болшинството от случаите на венозен тромбемболизъм са по време на екзацербация. При болните с тежък тласък, остра тежка болест или активна фистулизираща форма на БК е необходима профилактика с нискомолекулен хепарин.

6. БРЕМЕННОСТ И ХВЗЧ

Фертилитетът обикновено не е засегнат, ако заболяването е неактивно. Жените, претърпели операция, имат повишен риск от нарушена функция на маточните тръби. При мъжете ректалната ексцизия може да доведе до импотентност.

Преди концепция се препоръчва достигане на ремисия. Екзацербациите трябва да се лекуват активно, за да се предотвратят усложнения. БК е рисков фактор за преждевременно раждане и раждане на деца с ниска телесна маса.

Ако концепцията е по време на ремисия, рискът от влошаване по време на бременността е както при липса на бременност. Ако зачеването е по време на екзацербация, 2/3 от жените имат постоянна активност през бремеността, а от тях 2/3 се влошават още повече.

При неусложнена БК, без перианална болест и липса на активност в ректум, родоразрешението може да бъде влагалищно. Цезарово сечение трябва да се предпочете при перианална болест или ректално засягане. Индикация за Цезарово сечение е наличието на илео-анален пауч. Пациентки с илеостома могат да родят по естествен път.

Индикациите за операция по време на бременността са същите, както при липса на бременност - обструкция, перфорация, кръвоизлив или абсцес. При тежка болест рискът за плода е по-голям от риска от операцията.

Фармакологичното лечение по време на бременността трябва да продължи, като ползата се преценява спрямо рисковете. Изключение прави Methotrexate, който е тератогенен.

Антибиотиците трябва да се назначават за най-кратък период от време. Тетрациклините и сулфонамидите трябва да се избягват. Metronidazole е относително безопасен след първия триместър. Има данни, че флуорохинолоните, прилагани в първия триместър, не водят до малформации, спонтанни аборти и други усложнения. Amoxicillin и clavulanic acid могат да се прилагат по време на бременност.

КС преминават плацентарната бариера, но там се метаболизират в много по-ниско активни метаболити. Prednisone и Prednisolone се метаболизират по-бързо в сравнение с другите КС. Няма данни за безопасността на Budesonide по време на бременност. Azathioprine/6-Mercaptopurine се приемат за относително безопасни.

Infliximab и Adalimumab се смятат за относително безопасни. Последствията върху плода и новороденото не са ясни. Препоръчително е да се избягват в последния триместър на бременността. Пациентките и партньорите им трябва да бъдат напълно информирани за потенциалните рискове.

Mesalazine може да се използва по време на кърмене. Metronidazole и Ciprofloxacin се отделят с кърмата и не са препоръчителни. КС се откриват в ниски концентрации в млякото. Препоръчително е кърменето да става 4 часа след оралния им прием. Azathioprine/6-Mercaptopurine не се откриват в майчиното мляко и могат да бъдат предписвани. Infliximab също не се открива в кърмата. Няма категорични данни за възможността за използването на Tofacitinib по време на бременност и кърмене. Липсват или има ограничени данни относно употребата на Upadacitinib при бременни жени.

7. ЛЕЧЕНИЕ НА АНЕМИЯТА ПРИ ХВЗЧ

Анемията е един от най-честите извънчревни синдроми при пациентите с ХВЗЧ. Определя се според критериите на СЗО. Основните видове анемия при ХВЗЧ са: желязодефицитна; анемия при хронично възпаление; анемия при дефицит на витамин В12, при дефицит на фолиева киселина; анемия със смесена етиология. По-рядко анемията може да е причинена от прием на лекарства (sulfasalazine, azathioprine, methotrexate, калциневринови инхибитори).

Основни показатели, използвани за скрининг на анемията, са: ПКК, CRP, серумен феритин. При ремисия или лека болест - да се изследват минимум на 12 месеца; при активност - поне на 3 месеца. При риск от развитие на витамин В12 дефицит или дефицит на фолиева киселина - да се изследват и тези показатели.

При наличие на анемия е препоръчително да се изследват следните показатели: ПКК+ДКК, MCV, MCH, RDW, ретикулоцити, серумен феритин, желязо, ЖСК с изчисляване на трансфериново насищане, CRP. По-разширени изследвания включват: ниво на витамин В12, фолиева киселина, хаптоглобин, ЛДХ, креатинин, урея, разтворим трансферинов рецептор. Диагностичните критерии за железен дефицит зависят от наличието или липсата на възпаление в дебелото черво.

- При болни без данни за възпаление серумно ниво на феритин < 30 mcg/L или трансфериново насищане < 16 % са в подкрепа на железен дефицит.

- При наличие на възпаление долната граница на серумния феритин, съответен на нормални железни депа, е 100 mcg/L. При наличие на биохимични или клинични данни за възпаление диагностичните критерии за анемия при хронично възпаление са серумен феритин > 100 mcg/L и трансфериново насищане < 16 %.

- Комбинация между истинска желязодефицитна анемия и анемия при хронично възпаление трябва да се има предвид, ако серумният феритин е между 30 и 100 mcg/L.

Лечение на анемията/железния дефицит трябва да се провежда при всички пациенти с хемоглобин под референтните граници. Терапевтичният подход зависи от симптомите, тежестта и етиологията на анемичния синдром. Първата стъпка в лечението на анемията е лечението на самия УК или БК. Колкото по-тежко е обострянето, толкова по-голяма е вероятността от развитието на анемия. Пациентите с анемия трябва да бъдат добре проследявани по време на ремисия поне веднъж на 12 месеца, а при лека активност - поне на 6 месеца.

Лечение с желязосъдържащо лекарствено средство трябва да се назначи при установена желязодефицитна анемия, а също и при наличие на железен дефицит без анемия. Изчисление на общата нужда от желязо се основава на телесната маса и изходното ниво на хемоглобина: 1. при хемоглобин до 100 г/л и телесна маса под 70 кг - общата нужда от желязо е 1000 мг; при телесна маса над 70 кг - общата нужда от желязо е 1500 мг; 2. при хемоглобин между 70 - 100 г/л и телесна маса под 70 кг - общата нужда от желязо е 1500 мг, а при телесна маса над 70 кг - 2000 мг. Препоръча се компенсирането на железния дефицит при БК и УК да става с интравенозно желязо. Еднократното приложение на ферокарбоксималтоза или ферик деризомалтозит е еднакво ефикасно с многократните инфузии с феросукроза, но е предпочитано от пациентите и икономически целесъобразно. Преди и по време на лечението с ферокарбоксималтоза е препоръчително да се изследват серумните нива на фосфатите.

Интравенозното приложение на желязо (според КХП) е по-ефективно и се понася по-добре от пероралния прием. Абсолютна индикация за лечение с интравенозно желязо е анемия (хемоглобин под 100 g/L) и непоносимост или неадекватен отговор към перорално лечение. Парентерално лечение с желязо в комбинация с Erythropoietin (според КХП) може да се има предвид при отделни случаи, при които е необходима бърза корекция или когато анемията не се подобрява, независимо от лечението с интравенозен железен препарат и контрол на интестиналното възпаление. Трансфузията на еритроцитна маса трябва да се извършва в ситуации, в които има остро настъпила или тежка анемия, хемодинамични нарушения и други симптоми и/или неуспех от всички останали видове лечение. При дефицит на витамин В12 и фолиева киселина - заместителна терапия (според КХП)."