НАРЕДБА № 5 ОТ 16 ЯНУАРИ 2003 Г. ЗА УСЛОВИЯТА И РЕДА ЗА РЕГИСТРАЦИЯ НА ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРЕПАРАТИ
НАРЕДБА № 5 ОТ 16 ЯНУАРИ 2003 Г. ЗА УСЛОВИЯТА И РЕДА ЗА РЕГИСТРАЦИЯ НА ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРЕПАРАТИ
Обн. ДВ. бр.8 от 28 Януари 2003г., отм. ДВ. бр.89 от 12 Октомври 2004г.
Отменена с § 1 от Заключителните разпоредби на Наредба № 37 от 27 август 2004 г. за условията за издаване на разрешително за употреба на ветеринарномедицински продукти и изискванията към досието - ДВ, бр. 89 от 12 октомври 2004 г.
Чл. 1. С тази наредба се определят условията и редът за регистрация на ветеринарномедицински препарати (ВМП).
Чл. 2. Националната ветеринарномедицинска служба (НВМС) взема решение и издава сертификат за регистрация на ВМП, предназначен за продуктивни животни само ако отговаря на изискванията на Наредба № 25 от 2002 г. за установяване на максимално допустими граници на остатъчни вещества от фармакологичноактивни субстанции от състава на ВМП в суровини и продукти от животински произход, предназначени за човешка консумация (ДВ, бр. 94 от 2002 г.).
Чл. 3. (1) За регистрация на ВМП лицата по чл. 84, ал. 2 от Закона за ветеринарномедицинската дейност (ЗВД) подават в НВМС заявление по образец съгласно приложение № 1.
(2) Към заявлението по ал. 1 се прилагат:
1. два броя досие на ВМП с текст на български или английски език, едното от които може да бъде на електронен носител, които съдържат:
а) първа част - административни данни, наименование на ВМП (търговско наименование, непатентовано наименование със или без търговска марка, или наименование на производителя или научно наименование или формула със или без търговска марка, или наименованието на производителя), описание на методиката на производство, кратка характеристика на препарата, упътване за употреба на ВМП, експертни доклади към документацията по букви "б", "в" и "г", копия от документи за регистрация, издадени от други страни, и копие от решение за отказ за издаване на документ за регистрация (ако има издадено);
б) втора част - физикохимична, фармацевтична, микробиологична и биологична документация;
в) трета част - токсикологични данни, данни за безопасност, остатъчни вещества от ВМП и данни за карентния срок; при наличие на карентен срок заявителят е длъжен да посочи и обоснове стойностите на остатъчните вещества в съответствие с изискванията на Наредба № 25 от 2002 г. за установяване на максимално допустими граници на остатъчни вещества от фармакологичноактивни субстанции от състава на ВМП в суровини и продукти от животински произход, предназначени за човешка консумация, и методите за анализ за проследяване или установяване на наличие на остатъчни вещества от ВМП;
г) четвърта част - предклинична и клинична документация;
2. два броя кратка характеристика на препарата, два броя упътвания за употреба и две мостри от опаковката с текст на български език;
3. пет броя мостри от лекарствени ВМП; достатъчен брой мостри от биопрепарати за три пълни изпитвания, както и стандартни субстанции, референтни щамове, токсини и серуми за тях;
4. документ за платена такса, определена в тарифата по чл. 10, ал. 2 ЗВД.
(3) Данните и документите по ал. 2, т. 1, букви "б", "в" и "г" се подготвят и подписват от специалисти със съответната техническа или професионална квалификация в зависимост от съдържанието на документацията, които трябва да:
1. опишат и отразят резултатите от проведени количествени и качествени изпитвания;
2. опишат установените от тях факти в съответствие с изискванията на приложения № 2, 3 и 4.
(4) Документацията по ал. 2 се изготвя съгласно изискванията по приложения № 2, 3 и 4.
Чл. 4. (1) Експертните доклади в част I на приложение № 2 или приложение № 3, отнасящи се за части II, III и IV към тях, се изготвят от квалифицирано лице.
(2) Според квалификацията им (аналитици, фармаколози, токсиколози, клинични специалисти и други специалисти) лицата по ал. 1:
1. извършват експертиза и оценяват резултатите от количествените и качествените изпитвания;
2. подготвят оценка на съответните части на приложение № 2 или приложение № 3, както следва:
а) аналитична част - отговаря ли ВМП на обявения от заявителя състав и надеждността на контролните методи за изпитване, които производителят посочва в досието;
б) фармакотоксикологична част - на резултати от фармакотоксикологични изпитвания на ВМП и съответствието им с декларираните данни за токсичност, фармакологични свойства и дали след прилагането на ВМП върху продуктивни животни при условията на употреба, посочени от заявителя, и спазване на посочения от него карентен срок, хранителните продукти, получени от третираните животни, съдържат остатъчни количества субстанции от ВМП, които биха създали риск за здравето на потребителя;
в) клинична част - на съответствието между описаните резултати след клинично изпитване на ВМП и декларирания терапевтичен ефект, поносимостта на ВМП, посочената дозировка, контраиндикациите и неблагоприятните реакции.
(3) Към експертния доклад се прилага кратка професионална биография на експерта и декларация за отсъствие на родствени връзки и професионална зависимост от заявителя.
(4) Експертните доклади са неразделна част от досието за регистрация по чл. 3, ал. 2.
Чл. 5. (1) Експертите от Института за контрол на ветеринарномедицински препарати (ИКВП):
1. проверяват съответствието на документацията и мострите с изискванията, посочени в приложения № 2, 3 и 4;
2. изпращат по тяхна преценка крайния ВМП, междинния препарат или суровините за ВМП за изпитване в специализирана лаборатория, за потвърждаване на методите за анализ, използвани от производителя и описани в досието;
3. изискват от заявителя допълнителна писмена информация, когато установят непълноти в досието по чл. 3, ал. 2;
4. изискват от заявителя да предостави допълнително субстанции в количества, достатъчни за извършването на три пълни анализа за потвърждаване на метода за откриване на остатъчни субстанции от ВМП.
(2) В случаите по ал. 1, т. 3 и 4 ИКВП писмено уведомява лицата по чл. 84, ал. 2 ЗВД.
(3) Срокът по чл. 9, ал. 1 спира да тече до предоставяне на поисканата информация или субстанции по ал. 1, т. 3 и 4.
Чл. 6. (1) Институтът за контрол на ветеринарномедицински препарати извършва химикофармацевтична, токсикологична, фармакологична, клинична и биологична експертиза за качествата на ВМП и изготвя становище до съответната специализирана комисия по чл. 85, ал. 1 ЗВД.
(2) Разходите за експертизите по ал. 1 се заплащат на ИКВП от заявителя.
Чл. 7. (1) Въз основа на документацията по чл. 3, ал. 2 и становището от ИКВП по чл. 6, ал. 1 съответната специализирана комисия по чл. 85, ал. 1 ЗВД изготвя становище за регистрация на ВМП до генералния директор на НВМС.
(2) Членовете на специализираните комисии по чл. 85, ал. 1 ЗВД:
1. са длъжни да пазят в тайна данните от досието на ВМП, предложен за регистрация;
2. не могат да се облагодетелстват по какъвто и да е начин от правото си на достъп до документацията;
3. нямат право да участват в изготвяне на документацията по чл. 3, ал. 2.
Чл. 8. (1) В случаите, когато комисията прецени, че е необходимо клинично изпитване на заявения за регистрация ВМП, представя становище до генералния директор на НВМС.
(2) Генералният директор на НВМС в срок до един месец от получаване на становището по ал. 1:
1. писмено уведомява заявителя и изисква от него необходимите за целта количества ВМП;
2. определя специалистите и базата за провеждане на изпитването;
3. утвърждава програма за провеждането на изпитването.
(3) Специалистите по ал. 2, т. 2 съставят протокол за клинична експертиза, в който посочват резултатите от клиничното изпитване и го прилагат към досието.
(4) Срокът по чл. 9, ал. 1 спира да тече от датата на уведомяването по ал. 2, т. 1 до представяне на протокола за клинична експертиза.
(5) Разходите за провеждане на клиничното изпитване по ал. 1 се заплащат от заявителя в размери, посочени в тарифата по чл. 10, ал. 2 ЗВД.
(6) В случаите, когато комисията прецени, че е необходимо установяване или проследяване наличието на ВМП, представя становище до генералния директор на НВМС.
(7) Генералният директор на НВМС в срок до един месец от получаване на становището по ал. 6 писмено уведомява заявителя да включи в състава на ВМП субстанция за установяване или проследяване наличието на ВМП и да представи необходимата документация към досието по чл. 3 ал. 2.
Чл. 9. (1) Генералният директор на НВМС в срок до 7 месеца от датата на подаване на заявлението по чл. 3, ал. 1 взема решение въз основа на становището по чл. 7, ал. 1 и издава сертификат за регистрация на ВМП или прави мотивиран отказ.
(2) Отказът по ал. 1 може да се обжалва по реда на Закона за административното производство.
Чл. 10. (1) За регистрация на хомеопатични ВМП се подава заявление по чл. 3.
(2) Към заявлението по ал. 1 се представя документация по приложение № 4, когато хомеопатичните ВМП :
1. се предписват за лечение на домашни или екзотични животни, чието месо или продукти не са предназначени за консумация от хора;
2. се прилагат върху животни по начин, описан в Европейската фармакопея;
3. на етикета няма специфична терапевтична индикация или друга аналогична информация;
4. са разредени в достатъчна степен, за да гарантират безопасността на препарата и не съдържат повече от една десетохилядна част от тинктурата майка или една стотна част от най-малката доза, използвана в алопатията, по отношение на активната или активните субстанции.
(3) За хомеопатични ВМП, в които нивото на активните субстанции е равно или по-малко от една частица на милион, не се посочват данни за карентен срок в документацията по чл. 3.
(4) За хомеопатични ВМП, получени от един и същи хомеопатичен запас или едни и същи хомеопатични запаси, към заявлението по ал. 1 се прилагат следните документи, които удостоверяват фармацевтичното качество и еднородността от партида до партида на съответните препарати:
1. посочено в Европейската фармакопея научно или друго наименование на хомеопатичния запас или запаси, както и декларация за различните начини на прилагане, фармацевтични форми, степен на разреждане и потенциране;
2. документи, които посочват начина на получаване и контрол на хомеопатичния запас, които на основата на библиографски данни доказват хомеопатичната природа;
3. описание на мерките, които осигуряват отсъствие на патогени - когато хомеопатичният ВМП съдържа биологични субстанции;
4. документация за производство и контрол за всяка отделна фармацевтична форма, както и описание на използвания метод за разреждане и ефективност.
(5) В случаите по ал. 2, 3 и 4 ИКВП изготвя експертна оценка на документацията и качествата на хомеопатичните ВМП и становище по заявлението за регистрация до генералния директор на НВМС.
(6) Генералният директор на НВМС в срок до 7 месеца от подаване на заявлението по ал. 2 взема решение въз основа на становището по ал. 5 и издава сертификат за регистрация на хомеопатичен ВМП или прави мотивиран отказ.
(7) Отказът по ал. 6 може да се обжалва по реда на Закона за административното производство (ЗАП).
Чл. 11. (1) За регистрация на ВМП по чл. 151 от Правилника за прилагане на Закона за ветеринарномедицинската дейност (ППЗВД) (ДВ, бр. 55 от 2000 г.) се подава заявление по чл. 3, ал. 1, без да се представят експертните доклади по чл. 3, ал. 2, т. 1, буква "а".
(2) Институтът за контрол на ветеринарномедицински препарати изготвя експертна оценка на документацията и на качествата на заявения за регистрация ВМП по ал. 1 и становище по заявлението за регистрация до генералния директор на НВМС.
(3) Генералният директор на НВМС в срок до 7 месеца от подаване на заявлението по ал. 1 взема решение въз основа на становището по ал. 2 и издава сертификат за регистрация на ВМП по чл. 151 ППЗВД или прави мотивиран отказ.
(4) Отказът по ал. 3 може да се обжалва по реда на ЗАП.
Чл. 12. При издаване на сертификат за регистрация на ВМП по чл. 9, ал. 1, чл. 10, ал. 6 и чл. 11, ал. 3 генералният директор на НВМС писмено информира притежателя на сертификата за кратката характеристика на препарата и формата, под която е регистриран.
Чл. 13. Генералният директор на НВМС отказва регистрация на ВМП, когато в становището по чл. 7, ал. 1 специализираната комисия е посочила, че:
1. употребата на ВМП по начина, посочен в досието, пряко или косвено застрашава здравето на животните или хората;
2. ветеринарномедицинският продукт не притежава диагностичен, профилактичен или лечебен ефект за вида животни, за които е предназначен, или представените от заявителя доказателства не са достатъчни;
3. представените мостри от ВМП не отговарят на посочения количествен състав и качество;
4. производството, търговията и употребата на заявения за регистрация ВМП противоречи на законодателството на Република България;
5. карентният срок, посочен в досието, не осигурява освобождаването на продуктивните животни от остатъчни субстанции от ВМП до максимално допустимите количества в суровините и продуктите, получени от тях;
6. съдържанието на текста върху опаковката и/или упътването за употреба, предложено от заявителя, не отговаря на кратката характеристика на препарата, посочена в досието;
7. при условията на чл. 87, т. 2 ЗВД.
Чл. 14. (1) Сертификатът за регистрация на ВМП се вписва в регистъра на НВМС по реда на чл. 84, ал. 3 ЗВД.
(2) Регистърът по ал. 1 съдържа:
1. номер и дата на издаване на сертификата за регистрация на ВМП;
2. наименование на ВМП, лекарствена форма, количество и вид на активната/те субстанция/и, количество ВМП в една опаковка;
3. име/наименование и адрес на управление на производителя;
4. фармакологична група;
5. срок на годност на ВМП;
6. режим на отпускане на ВМП;
7. номер и дата на становището на съответната комисия по чл. 85, ал. 1 ЗВД за регистрация на ВМП или на становищата по чл. 10, ал. 5 и чл. 11, ал. 2;
8. забележки по вписани обстоятелства.
Чл. 15. (1) Сертификатът за регистрация на ВМП е валиден за срок 5 години считано от датата на издаването му.
(2) Притежателят на сертификат за регистрация на ВМП може да го поднови за нови 5 години, ако най-малко три месеца преди изтичане на срока по ал. 1 подаде в НВМС заявление по чл. 3, ал. 1 и заплати съответната такса, определена в тарифата по чл. 10, ал. 2 ЗВД.
Чл. 16. При промени в съдържанието на досието лицата по чл. 84, ал. 2 ЗВД подават заявление по реда на чл. 3.
Чл. 17. (1) Генералният директор на НВМС със заповед обявява сертификата за регистрация за невалиден и разпорежда незабавното изтегляне на ВМП от пазара, когато се установи, че:
1. съотношението на ползата спрямо риска от употребата на ВМП при условията, описани в досието, е неблагоприятно за здравето на животните или хората;
2. ветеринарномедицинският продукт не притежава обявения в досието терапевтичен ефект върху видовете животни, за които е предназначен;
3. количественият състав и качеството на ВМП са различни от описаните в досието по чл. 3, ал. 2;
4. определеният карентен срок не осигурява освобождаване на продуктивните животни от остатъчни субстанции от ВМП до максимално допустимите количества в суровините и продуктите, получени от тях;
5. употребата на ВМП противоречи на законодателството на Република България;
6. информацията в документацията по чл. 3, ал. 2 е невярна;
7. в процеса на производството не са проведени контролните изпитвания на крайния препарат и/или на субстанциите и междинните препарати в съответствие с методите, описани в досието.
(2) В регистъра по чл. 84, ал. 3 ЗВД се вписват датата на издаване и № на издаване на заповедта по ал. 1 и основанията за обявяване на сертификата за регистрация за невалиден.
(3) Заповедта по ал. 1 може да се обжалва по реда на ЗАП.
Чл. 18. Директорът на ИКВП със заповед спира употребата и търговията с определена партида от ВМП и разпорежда изтеглянето й от пазара, когато контролните органи по чл. 150 ППЗВД установят нарушенията, посочени в чл. 17, ал. 1.
Допълнителни разпоредби
§ 1. По смисъла на тази наредба :
1. "Алопатия" е метод на лечение, при който заболяването се лекува със средства, които предизвикват в организма реакции, противоположни на проявените.
2. "Ветеринарномедицински препарат" е:
а) субстанция или комбинация от субстанции, предназначени за профилактика или лечение на заболявания при животни, във вид, готов за употреба;
б) субстанция или комбинация от субстанции, които могат да се прилагат върху животни за диагностициране или възстановяване, коригиране или промяна във физиологичните функции на животните, във вид, готов за употреба.
3. "Лекарствен ветеринарномедицински препарат" е всеки ВМП, с изключение на биопрепарат.
4. "Биопрепарат" е ветеринарномедицински препарат, който се прилага върху животните с цел да създаде у тях активен или пасивен имунитет или за диагностика на имунното състояние на животното.
5. "Хомеопатичен ветеринарномедицински препарат" е ВМП, приготвен от продукти, субстанции или съставки, наричани хомеопатичен щок, съгласно производствените процедури на Европейската фармакопея. Хомеопатичен ВМП може да съдържа и множество определящи свойствата му елементи.
Заключителни разпоредби
§ 2. Тази наредба се издава на основание чл. 84, ал. 5 от Закона за ветеринарномедицинската дейност.
Приложение № 1 към чл. 3, ал. 1
| Заявление |
| за регистрация/подновяване на регистрация на |
| ветеринарномедицински препарати |
| (наименование на юридическото или физическото лице) |
| (име/наименование и адрес/седалище на управление на |
| производителя) |
| 1. Наименование на ветеринарномедицинския |
| препарат: |
| (да се дадат международните непатентни имена, |
| препоръчани от Световната здравна организация) |
| 3. Количество ВМП в една опаковка и вид на опа- |
| 8. Срок на годност и условия за съхранение на |
| 9. Дата на издаване и № на лицензията за произ- |
| 10. Сертификат за регистрация на ВМП в страната |
| 11. Лиценз за производство в страната на произво- |
| Дата:Подпис: |
| (печат) |
Приложение № 2 към чл. 3, ал. 4
Изисквания към документация за регистрация на лекарствени ветеринарномедицински препарати
Част I. Резюме на досието
Част I.A. Административни данни
1. Наименование на ВМП и международно наименование на активната субстанция.
2. Фармацевтична форма, начин на приложение, концентрация, търговски вид и животни, за които е предназначен ВМП.
3. Име и адрес на заявителя и производителя.
4. Брой и описание на томовете представена документация.
5. Мостри.
6. Лиценз (разрешително) за производство на препарата.
7. Списък на страните, в които е регистриран препаратът или е предложен за регистрация.
Част I.Б. Обща характеристика на ВМП
1. Име на антидот(и); специфични предпазни мерки за всеки вид животни, за които е предназначен; карентни срокове; специални предпазни мерки за лицата, прилагащи препарата на животните.
2. Фармацевтични особености: основни несъвместимости; срок на годност; условия за съхранение на опаковката; специални предпазни мерки при съхранение, копия или модели от крайния продукт, вкл. опаковки, упътвания за употреба (задължително и на български език); специални мерки за обезвреждане и на готовия продукт, остатъците от него или опаковката.
Част I.В. Експертни доклади върху:
1. Физико-химичната, фармацевтичната и биологичната или микробиологичната документация.
2. Документация за безопасност и остатъчни вещества (aко е необходимо).
3. Предклинична и клинична документация.
Част II. Химична, фармацевтична и биологична документация
Част II.А. Състав
1. Състав на ВМП
| Съставки | Съдържание | Функция | Отговаря на |
| (единици или | |||
| проценти) | |||
| Активни | |||
| съставки | |||
| Други | |||
| съставки |
2. Опаковка с описание на материала, от който е направена; качествен състав; начин на затваряне и отваряне.
3. Фармацевтична анотация на разработката - обяснение за избора на лекарствената форма, състава и очакваната функция на всеки компонент, избора на опаковка. Изследванията, провеждани по време на фармацевтичната разработка на препарата, се описват подробно.
4. Качествен и количествен състав - активни и помощни вещества с международните им непатентни имена, препоръчани от Световната здравна организация (СЗО).
5. Фармацевтична форма.
6. Фармакологични свойства по терапевтичното действие на препарата.
7. Клинични данни: животни, за които е предназначен ВМП; показания за употреба; противопоказания; неблагоприятни реакции - честота на проявление и сериозност; специфични предпазни мерки при приложението му; употреба по време на бременност и лактация; взаимодействие с други медикаменти или други форми на взаимодействие; дозировка и начин на приложение; предозиране - признаци.
Част II.Б. Технология на производство на ВМП
Технология на производство на ВМП, вкл. данни за количеството на една партида, естеството и последователността на технологичните операции.
Производствен процес, вкл. контрол по време на производството.
Експериментални изпитвания за валидиране на производствения процес или на отделни негови етапи при използване на нестандартни методи за производство или когато даден процес е критичен за продукта.
Част II.В. Контрол на изходните суровини
Всички аналитични процедури по тази част се описват подробно, за да могат да бъдат възпроизведени.
1. Активни съставки.
1.1. Спецификации и рутинни тестове за анализ.
1.1.1. Активни съставки, описани в Европейската фармакопея.
1.1.2. Активни съставки, неописани във фармакопеята.
За субстанциите, включени във фармакопеите, описанието на аналитичните методи може да бъде заменено с подробна препратка към съответната фармакопейна статия. При използване на методи, различни от фармакопейните, резултатите не трябва да се различават от тези, получени по фармакопейните методи.
Изходните суровини, които не са включени във фармакопея, се описват под формата на статия, подобна на тези в Европейската фармакопея III, включваща: наименование на субстанцията; физико-химични свойства; тестове за идентичност и количествено определяне; степен на чистота; потенциална контаминация, микробни продукти, пестициди, токсични метали, радиоактивност и др.
Част II.Г. Контрол на междинните продукти
Част II.Д. Контрол на крайния продукт
Досието на ВМП за регистрация да включва тестове, които задължително се провеждат върху всяка партида от крайния продукт:
1. Тестове за обща характеристика на крайния продукт - средна маса и допустими максимални отклонения, органолептични характеристики, физични свойства (pH, плътност, индекс на рефракция и др.), механични и микробиологични изпитвания, фармацевтични тестове, тестове за стерилност, пирогенност, наличие на бактериални токсини, локална поносимост и др.
2. Методи за идентификация и качествено определяне на активните съставки.
3. Методи за идентификация и качествено определяне на ексципиентите (формообразуващи вещества, антимикробни и химични стабилизатори, оцветители и др.).
Аналитичните методи трябва да се валидират и да се мотивира техният избор.
Част II.Е. Стабилност
1. Тестове за стабилност на активните съставки:
а) изследвани партиди;
б) обща методология на изпитване: при нормални условия на съхранение; при утежнени условия на съхранение ( методи на ускорено стареене);
в) аналитични процедури: аналитичен метод, методи за доказване на разпадни процеси и продукти;
г) валидиране на всички тест-процедури, вкл. за граници на доказване;
д) резултати;
е) заключения.
2. Тестове за стабилност на крайния продукт:
а) качествена спецификация за предложения срок на годност;
б) изследвани партиди и опаковки;
в) методи за изпитване: в условията на реално време или при други условия;
г) изследвани характеристики: физични, микробиологични, химични, хроматографски, характеристики на опаковката (възможни взаимодействия с продукта);
д) оценка на методите за анализ: описание на аналитичните процедури; валидиране на методите;
е) резултати от изпитванията.
Заключения: срок на годност и условия за съхранение; срок на годност след привеждане на продукта в готов за изпитване вид или след първото отваряне на опаковката.
Част III. Документация за безопасност и остатъчни количества
Част III.А. Документация за безопасност
1. Точна идентификация на субстанцията или продукта: международно непатентно име; име, възприето от Международния съюз по чистота и приложна химия; име според химическата абстрактна служба; класификация (терапевтична, фармакологична); синоними и съкращения; структурна и молекулна формула; степен на чистота; качествен и количествен състав на примесите; физични свойства (точка на топене, точка на кипене, парен натиск, разтворимост във вода и органични разтворители при съответни температури, плътност, индекс на рефракция, ротация и др.).
2. Фармакологични свойства, свързани с токсичността: включват се подробни данни от фармакологичните проучвания, свързани с оценка на безопасността от употребата на ВМП. Може да се включат и копия от изпитвания, които са представени в част IV на досието - предклинична и клинична документация.
2.1. Фармакодинамия.
2.2. Фармакокинетика.
3. Токсикологични проучвания.
3.1. Токсикологичност при еднократно приложение.
3.2. Токсикологичност при многократно приложение.
3.3. Поносимост от видове животни, за които е предназначен ВМП.
3.4. Репродуктивна токсичност, вкл. тератогенност.
3.4.1. Проучване за влиянието върху възпроизводителните (размножителни) способности.
3.4.2. Проучвания за ембриотоксичност, фетотоксичност и тератогенност.
3.5. Мутагенност.
3.6. Карциногенност (при необходимост).
Дават се обяснения за пропускането на някои от посочените проучвания.
4. Други проучвания.
4.1. Имунотоксичност.
4.2. Микробиологични свойства на остатъчните количества.
4.2.1. Върху човешката чревна флора.
4.2.2. Върху организмите и микроорганизмите, използвани в хранително-вкусовата промишленост.
4.3. Наблюдения при хора.
5. Екотоксичност.
5.1. Степен на попадане на продукта, неговите активни или други метаболити в околната среда.
5.2. В случай на т. 5.1 - специфични изследвания върху: влиянието им върху почвата, водата и въздуха; влияние върху водните организми; влияние върху други животни, различни от животните, за които е предназначен ВМП.
Заключения
6. Собствени заключения на производителя върху резултатите от токсикологичните изследвания, вкл. за потенциалния риск, който ВМП крие за хората, прилагащи продукта при животните, или за околната среда.
Част III.Б. Документация за остатъчни количества
1. Точна идентификация на субстанцията - качествен и количествен състав; чистота; номер на производствената партида, използвана в изследванията, и връзката й с крайния продукт; специфична активност и радиоактивна чистота на белязаните субстанции; позиция на белязаните атоми в молекулата.
2. Изследвания за остатъчни количества.
2.1. Фармакокинетика (резорбция, разпределение, биотрансформация и елиминация).
2.2. Проследяване на остатъците в динамика.
2.3. Определяне на максимално допустимите количества от остатъци в прицелните органи и тъкани.
3. Аналитични методи за доказване на остатъчни количества.
3.1. Описание на метода.
3.2. Валидиране на метода за:
3.2.1. Специфичност.
3.2.2. Точност, вкл. чувствителност.
3.2.3. Прецизност.
3.2.4. Граница на откриване (детекция).
3.2.5. Граница на доказване в измерими количества.
3.2.6. Изпълнимост и приложимост на метода при нормални лабораторни условия.
3.2.7. Фактори, влияещи върху метода.
Заключения
4. Отделно от експертния доклад заявителят или производителят представя свои собствени заключения върху резултатите от проучванията върху остатъчните вещества, вкл.:
4.1. предложения за максимално допустими граници на остатъчни вещества, ако е необходимо;
4.2. предложения за карентни срокове;
4.3. коментар върху приложимостта на аналитичните методи за рутинен контрол на остатъците.
Част IV. Предклинична и клинична документация
Част IV.А. Предклинична документация
1. Фармакология - включват се всички изследвания, свързани с оценката на безопасността и ефикасността на ВМП при прицелни животни.
1.1. Фармакодинамия - включват се резултатите от изследванията за изясняване на фармакологичното действие на ВМП.
1.2. Фармакокинетика - включват се данни за резорбцията, разпределението, биотрансформацията и излъчването на ВМП при животните, за които е предназначен, имащи отношение към клиничната употреба на препарата:
а) използван аналитичен метод (вкл. чувствителност и валидизационни изследвания);
б) фармакокинетични методи;
в) фармакокинетични параметри.
1.2.1. Биоаналитичност и биоеквивалентност.
2. Поносимост от животните, за които е предназначен ВМП - локална и обща поносимост в зависимост от дозата, начина и честотата на приложение.
3. Резистентност - при ВМП с противомикробно и противопаразитно действие.
Част IV.Б. Клинична документация
1. Общи принципи:
а) въведение, аргументиращо обективността на клиничния опит, обосновка за разработка на ВМП, дозовия режим и начина на приложение;
б) детайлно описание на клиничния опит, вкл. броя на животните във всяка група, вид, възраст, категория, начин на отглеждане;
в) критерии, използвани при оценката на клиничната ефикасност на ВМП, методи за диагностициране на заболяванията;
г) брой животни с положителни и отрицателни резултати;
д) статистическа обработка на резултатите.
При комбинирани ВМП се привеждат сравнителни данни относно безопасността и ефикасността на отделните активни съставки.
Регистрират се и се обсъждат всички наблюдавани неблагоприятни реакции.
Ефектът от приложение на ВМП се сравнява с ефекта на регистриран подобен препарат с доказана ефикасност, с ефекта на лъжливо лекарство (плацебо) и с контролна група.
2. Документи:
Документацията включва всички доклади от клиничните изпитания.
Всички клинични изследвания се провеждат в съответствие с предварително изготвен подробен клиничен фиш.
Заключения.
Приложение № 3 към чл. 3, ал. 4
Изисквания към документация за регистрация на ветеринарномедицински биопрепарати
Част I. Резюме на досието
Част I.А. Административни данни
1. Наименование на биопрепарата и на активните му съставки.
2. Фармацевтична форма и активност на препарата, метод и начин на приложение, опаковка, животни, за които е предназначен.
3. Име и адрес на заявителя и производителя.
4. Брой и описание на наименованията на томовете от документация.
5. Мостри.
6. Копие от лицензията/разрешителното за производство на ВМП.
7. Списък на страните, в които е регистриран ВМП.
Част I.Б. Обща характеристика на ВМП
Резюме на характеристиките на препарата, образци (мостри) на ВМП заедно с опаковката или макет на опаковката.
Част I.В. Доклади на експертите
Експертна оценка на отделните раздели на документацията, на проведените изследвания и получени данни за качество и ефективност на препарата.
Част II. Аналитични (физико-химични, биологични или микробиологични) изследвания на ветеринарномедицинските биопрепарати
Част II.А. Данни за количеството и качеството на съставките:
1. Сведение за качеството с описание на:
а) активна съставка(и);
б) аджуванта(ите);
в) пълнителите (естество и използвано количество, консерванти, стабилизатори, емулгатори, оцветители, подправки, ароматизатори, маркери и др.);
г) съставките на фармацевтичната форма, предназначена за животни.
2. Сведения за използваните субстанции в европейската или националната фармакопея (цитиране на раздела), а по отношение на други субстанции - международното име или точното научно означение, ако нямат такова, се описват.
3. Сведения за количеството.
Количественото съдържание на активните съставки, броят на микроорганизмите, протеиново съдържание, маса, брой международни единици (UI) или единици биологична активност за доза (обем).
4. Фармацевтични разработки. Данни за композицията, съставките и опаковките и за ефикасността на консерванта.
Част II.Б. Описание на метода за производство на крайния продукт:
1. Етапи на производство и възпроизводимост на производствения процес.
2. Мерки за обезпечаване на хомогенност и еднаквост на отделните партиди.
3. Информация за субстанциите, които не могат да се възстановяват по време на производството.
4. Детайли по формулирането с количествени данни за всички използвани субстанции.
5. Етапът на производството, през който е взета проба за контролни изследвания на производствения процес.
Част II.В. Производство и контрол на изходните материали:
1. Изходни материали, описани във фармакопеите. Описание на аналитичните методи не се прави при препращане към съответната фармакопея. Оцветителите да отговарят на международните стандарти. За аналитични методи, различни от фармакопейните, се представят данни за същите резултати. При препращане към фармакопея на трета страна се представя копие от статията за изпитване на субстанцията с превод на български.
2. Изходни материали, невключени във фармакопеята.
2.1. Изходни материали от биологичен произход. Описанието се дава под форма на монография. Представя се информация за всички субстанции от биологичен произход, включваща:
а) детайли за източника на материали;
б) детайли за всички процедури, пречистване и инактивация;
в) детайли за всички изпитвания за деконтаминация.
За атенуираните (живи) ваксини се дават данни за стабилността на атенуационните характеристики на изходния щам.
2.2. Изходни материали от небиологичен произход. Представя се под форма на монография наименованието на изходния материал, неговата функция, методи за идентификация, чистотата, предпазни мерки по време на съхранение.
Част II.Г. Контролни изследвания по време на производството.
Представят се данни от изследване на междинните продукти за установяване влиянието на производствения процес върху крайния продукт. За инактивираните или детоксифицираните ваксини се изследва инактивацията или детоксификацията при всяка производствена стъпка.
Част II.Д. Контролни изследвания на крайния продукт.
Представят се данни за контролните изследвания на крайния продукт, включени в европейската фармакопея.
1. Обща характеристика на крайния продукт с данни по контрола на средната маса, механични, физични, химични или микробиологични тестове, физически характеристики, като плътност, рН и др.
2. Методи за идентификация и изследване на активните съставки. Изследването за биологична активност да е извършено на определен брой дози, анализирани индивидуално.
3. Идентификация и изследване на аджувантите.
4. Идентификация и изследване на допълнителните съставки, като за консервантите се дават задължителните горни и долни граници.
5. Изпитвания за безопасност.
6. Изследване за стерилност и чистота.
7. Инактивация.
8. Остатъчна влажност.
9. Еднаквост на партидите ВМП.
Част II.Е. Изследвания за стабилност.
Представя се описание на изследванията, проведени в срока на годност на достатъчен брой партиди от горния препарат.
Част III. Изследване за безопасност
Част III.А. Въведение
Част III.Б. Общи изисквания
Изследванията да са извършени върху чувствителни животни, в препоръчания обем доза с проба, взета от партида ВМП, произведена съгласно описания производствен процес в досието за регистрация на биопрепарата.
Част III.В. Лабораторни изследвания:
1. Безопасност от приложението на една доза.
2. Безопасност от приложението на по-голяма доза.
3. Безопасност от повторно приложение на една доза.
4. Изследвания върху репродуктивната способност на мъжките и женските животни след приложение на препарата.
5. Изследване върху имунологичното въздействие на биопрепарата.
6. Специални изисквания към живите ваксини.
6.1. Разсейване на ваксиналния щам от ваксинирани на неваксинирани животни.
6.2. Разсейване на ваксиналния щам във ваксинирани животни, като се представят данни за отделянето от организма на ваксинирани животни на секрети и екскрети.
6.3. Реверсия на вирулентността на атенуираните щамове.
6.4. Биологични свойства на ваксиналния щам.
6.5. Рекомбинация, или генетична трансформация на щамовете.
7. Изследване за остатъчни количества, като се изследва наличието на остатъчни количества аджуванти и консерванти.
8. Взаимодействие с други препарати.
Част III.Г. Клинични изследвания
Лабораторните резултати трябва да са потвърдени с резултати от клинични изпитвания.
Част III.Д. Екотоксичност
Данни за разпространение на препарата в околната среда, както и на неговите съставки или метаболити, степен на разпространение и дълготрайност на въздействие.
Част IV. Изследване за ефикасност
Част IV.А. Въведение
Част IV.Б. Общи изисквания:
1. Изборът на ваксинални щамове да почива на епизоотологични данни.
2. Включване в изследванията на контролни, нетретирани животни. Лабораторните опити да са подкрепени от клинични изпитвания с контролна група животни.
3. Ефикасността да е доказана за всяка категория и всеки вид животни, за които е предназначен препаратът по описания в досието начин на приложение.
4. Доказване ефикасността на всеки компонент при поливалентните ваксини и комбинираните биопрепарати.
5. Доказване ефикасността на препарати при прилаганата схема на имунизация.
6. Инокулационната доза да представлява количеството препарат, което съдържа минимален титър и е ефикасно за осъществяване на целта, за която се прилагат.
7. Пробите, изследвани за ефикасност, да са взети от една партида, произведена съгласно технологичния регламент.
8. За диагностичните препарати трябва да се опише за кои реакции препаратът може да се използва.
Част IV.В. Лабораторни изследвания
Представят се резултатите, получени при добре контролирани лабораторни условия при провокация на чувствителни животни, като се изяснява и документира изграденият имунитет.
Част IV.Г. Клинични изследвания
Когато не са правдоподобни, лабораторните изследвания се допълват с данни от клинични изпитвания. Ако лабораторните изследвания не са доказателствени за ефективността на препарата, приемат се за достатъчни клиничните изпитвания.
Част V. Приложение и документи относно изследването за безопасност и ефикасност на биопрепаратите
Част V.А. Въведение
Увод, определящ проблема и методите на работа.
Част V.Б. Лабораторни изследвания. Документацията да включва:
1. Резюме.
2. Името на лицето, извършило изследването.
3. Подробен протокол за опитите, включващ методи, апарати, използвани материали, детайли, като вид, порода или линия и категория животни, произхода им, брой и условия на отглеждане и хранене, свободни ли са от специфични патогени и антитела, инокулационна доза, начин и време на приложение, използвани статистически методи.
4. Контролните животни третирани ли са с плацебо.
5. Получени резултати, независимо благоприятни или неблагоприятни, подробно описание и критично оценени, илюстративен материал, таблици, графики и др.
6. Естество, честота и продължителност на евентуални странични ефекти.
7. Брой преждевременно отпаднали животни и причините за това.
8. Статистически анализ на резултатите.
9. Поява и протичане на междувременно появили се заболявания.
10. Използвани по време на опита лечебни средства.
11. Анализ на получените резултати.
Част V.В. Клинични изследвания. Документацията да включва:
1. Резюме.
2. Име и адрес, длъжност и квалификация на изследователя.
3. Място и време на приложение. Име и адрес на собственика на животните, върху които е проведено изследването.
4. Описание на методите, апарати, използвани материали, начин на приложение, доза, категории животни, продължителност на наблюдение, имунен отговор и други изследвания.
5. Контролните животни третирани ли са с плацебо.
6. Идентификация на третираните и контролните животни (вид, пол, порода, възраст, тегло, физиологичен статус).
7. Описание на начина на отглеждане и хранене.
8. Подробности по наблюденията, изследванията, резултатите, индивидуални данни за времето на извършените опити и измерванията на отделните видове.
9. Всички наблюдения и резултатите от изследванията, благоприятни или неблагоприятни, с обективните тестове за активност.
10. Ефект върху животинската продукция (яйценосене, млечна продуктивност, репродуктивна стойност и др.).
11. Брой незаплодени животни и причините за това.
12. Естеството, честотата и продължителността на наблюдаваните неблагоприятни реакции.
13. Проява и проникване на съпътстващи заболявания.
14. Лечебни средства, приложени преди или едновременно с изпитвания препарат или по време на наблюдението.
15. Анализ на получените резултати.
Част V.Г. Общи заключения
Дава се заключение върху всички резултати от проведените изследвания с анализ на получените резултати, което води до едно общо заключение относно безопасността и ефикасността на биопрепарата.
Част V.Д. Библиографска справка
Да са представени в подробности библиографските справки, цитирани в резюме и посочени в разделите.
Приложение № 4 към чл. 3, ал. 4
Изисквания към документация за регистрация на хомеопатични ветеринарномедицински препарати
I.А. Административни данни
1. Наименование на ВМП и международно наименование на активната субстанция.
2. Фармацевтична форма, начин на приложение, концентрация, търговски вид и животни, за които е предназначен хомеопатичният ВМП.
3. Име и адрес на заявителя и производителя.
4. Брой и описание на томовете представена документация.
5. Мостри.
6. Лиценз (разрешително) за производство на препарата.
7. Списък на страните, в които е регистриран препаратът или е предложен за регистрация.
Част II.А. Състав
1. Състав на хомеопатични ВМП
Имена на съставките.
Степен на разреждане.
Количества (за дозова единица и/или в проценти).
Стандарти (фармакопейни и/или фирмени).
Хомеопатични източници.
Помощни вещества.
2. Опаковка/кратко описание на опаковката; вид на опаковъчните материали; качествен състав;начин на затваряне; начин на отваряне.
3. Състав/и, използван/и при клиничните проучвания.
4. Фармацевтично разработване - обосноваване избора на лекарствената форма, нейните съставки и опаковката, подкрепено, ако е необходимо, с данни от фармацевтичното разработване и описание на изпитванията.
Част II.В. Начин на производство
1. Производствена рецепта (за партида с типична големина).
2. Производствени процеси (вкл. контрола в процеса на производството и цялостно описание на фармацевтичния процес, вкл. описание на метода на разреждане и потенциране).
3. Валидиране на процесите (особено когато са критични за качеството в съответствие със спецификацията на крайния продукт или когато се използват нестандартни начини на производство; трябва да се представят експериментални данни, доказващи, че производственият процес при използване на материали с посоченото качество и описаното оборудване осигурява постоянно производство на продукт с необходимото качество).
Част II.C. Контрол на изходните материали
1. Хомеопатични източници
1.1. Изходни материали, използвани при приготвяне на хомеопатичните източници
1.1.1. Лекарствени вещества
1.1.1.А. Лекарствени вещества от растителен произход
1.1.1.А.1. Спецификации и рутинни изпитвания
1.1.1.А.1.1. Лекарствени вещества, описани във фармакопея - посочване на фармакопейната монография
1.1.1.А.1.2. Лекарствени вещества, неописани във фармакопея - представяне на монография, включваща:
- характеристики;
- изпитвания за идентичност;
- изпитвания за чистота;
- количествено определяне, вкл. граници за съдържания;
- други изпитвания.
1.1.1.А.2. Научни данни
1.1.1.А.2.1. Номенклатура - научно име на растението(на латински език), вид, семейство, род, хемотип; части от растението, които са използвани; други имена
1.1.1.А.2.2. Описание
- състояние на материала (пресен, изсушен);
- данни за състава на растението, базирани на съвременни библиографски източници
1.1.1.А.2.3. Производство
- име и адрес на доставчика, източник;
- естествено/природно находище - култивирано или диворастящо;
- място (географски район, област) и време на събиране на източника;
- стадии на растеж по време на събиране;
- процедури за обработка;
- продължителност на съхранение, условия.
1.1.1.А.2.4. Разработване
- макроскопско и микроскопско описание;
- изпитвания за идентичност;
- количествено определяне на основните съставки, вкл. граници на съдържание;
- валидиране на аналитичните методи, обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества.
1.1.1.А.2.5. Примеси
- изпитвания за примеси, с които се фалшифицира, и за съставки с известна токсичност (алкалоиди);
- потенциални примеси от култивиране, събиране и съхранение;
- остатъци от използвани пестициди.
1.1.1.А.2.6. Анализ на партиди
- изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди);
- резултати от изпитванията, придружени от аналитичен сертификат.
1.1.1.В. Лекарствени вещества от животински произход
1.1.1.В.1. Спецификации и рутинни изпитвания
1.1.1.В.1.1. Лекарствени вещества, описани във фармакопея - посочване на фармакопейната монография.
1.1.1.В.1.2. Лекарствени вещества, неописани във фармакопея - представяне на монография, включваща:
- характеристики;
- изпитвания за идентичност;
- изпитвания за чистота;
- количествено определяни, вкл. граници за съдържания;
- други изпитвания.
1.1.1.В.2. Научни данни
1.1.1.В.2.1. Номенклатура - научно име на животното (на латински език), вид, семейство, род; тъкан(и), течност(и), част(и) от животното, които са използвани; други имена.
1.1.1.В.2.2. Описание
- физическо и/или анатомично описание на материала от животински произход;
- хистологично описание на материала, където е подходящо;
- данни за състава на материала, базирани на съвременни библиографски източници.
1.1.1.В.2.3. Производство (произход, подбор и приготвяне на материала от животински произход):
- име и адрес на доставчика на материала;
- географски произход на животното;
- възраст, здравно състояние на животното, условия на развъждане и хранене;
- условия на отглеждане, убиване на животното и отделяне на необходимия материал;
- размер на органния сбор;
- обработка, транспорт и условия на съхранение на органа или на органния сбор;
- мерки, осигуряващи проследяването на източника;
- представяне на доказателства, че производството е в съответствие с изискванията на Европейска фармакопея, част 5.2.8 за намаляване риска от предаване на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии.
1.1.1.В.2.4. Разработване
- макроскопско описание и където е възможно, микроскопско, анатомично и хистологично;
- изпитвания за идентичност;
- количествено определяне на основните съставки, вкл. граници за съдържание;
- изпитвания за потенциални примеси, с които се фалшифицира;
- валидиране на аналитичните методи;
- обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества.
1.1.1.В.2.5. Примеси - изпитвания за примеси от животински, минерален или растителен произход, които не са определени при разработването.
1.1.1.В.2.6. Анализ на партиди
- изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди);
- резултати от изпитванията, придружени от аналитичен сертификат.
1.1.1.С. Лекарствени вещества от химичен (минерален) произход
1.1.1.С.1. Спецификации и рутинни изпитвания
1.1.1.С.1.1. Лекарствени вещества, описани във фармакопея - посочване на фармакопейната монография
1.1.1.С.1.2. Лекарствени вещества, неописани във фармакопея - представяне на монография, включваща:
- характеристики;
- изпитвания за идентичност;
- изпитвания за чистота;
- количествено определяне, вкл. граници за съдържание;
- други изпитвания.
1.1.1.С.2. Научни данни
1.1.1.С.2.1. Номенклатура - международно непатентно наименование (INN), химическо име, други имена
1.1.1.С.2.2. Описание - физично състояние, структурна формула (вкл. данни за макромолекули), молекулна формула, относителна молекулна маса
1.1.1.С.2.3. Производство - име и адрес на производителя; доставчика, кратко описание на начина на синтез или производство, етапи на пречистване
1.1.1.С.2.4. Химично разработване
- доказване на химичната структура;
- валидиране на аналитичните методики, обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества.
1.1.1.С.2.5. Примеси
потенциални примеси, произтичащи от начина на синтез;
потенциални примеси, получени в процеса на производство или при пречистване;
аналитични методи с граници за откриване.
1.1.1.С.2.6. Анализ на партиди
изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди), големина, дата и място на производството;
резултати от изпитванията, придружени от аналитичен сертификат.
1.2. Начин на производство на хомеопатични източници
1.2.1. Място на производство - име и адрес на производителя, доставчик
1.2.2. Производствена рецепта
1.2.3. Производствени процеси (вкл. контрола в процеса на производство)
1.2.4. Валидиране на процесите (когато са критични за качеството в съответствие със спецификацията на крайния продукт или когато се използват нестандартни начини на производство, трябва да се представят експериментални данни, доказващи, че производственият процес при използване на материали с посоченото качество и описаното оборудване осигурява постоянно производство на продукт с необходимото качество).
1.3. Контрол на хомеопатични източници
Контролът на хомеопатичните източници, когато се използват като изходен материал (в случаи на синтетичен източник), е описан в т. II.С.1.
1.3.1. Спецификации и методи за изпитване
1.3.1.1. Хомеопатични източници, описани във фармакопея - посочване на фармакопейната монография.
1.3.1.2. Хомеопатични източници, неописани във фармакопея - представяне на монография, включваща:
- характеристики;
- изпитвания за идентичност;
- изпитване за чистота;
- количествено определяне, вкл. граници за съдържание;
- други изпитвания.
1.3.2.Научни данни
1.3.2.1.Разработване
1.3.2.1.1. Хомеопатичен източник от растителен произход:
- химичен профил на хомеопатичния източник, с обосноваване избора на методите, използвани за установяване на този химичен профил;
- количествено определяне, вкл. граници за съдържание;
- микробно замърсяване.
1.3.2.1.2. Хомеопатичен източник от животински произход:
- описание на процесите на производство, с конкретизиране на стъпките за отстраняването/инактивирането на микроорганизми (обем на реагентите и крайна концентрация, продължителност на контакт с реагентите, температура, рН и крайна моларност на сместа);
- информация относно микробиологичното качество (бактериално и вирусно замърсяване).
1.3.2.1.2. Валидиране - прецизност и специфичност на аналитичните методики, обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества.
1.3.2.1.3. Анализ на партиди:
- изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди), големина, дата и място на производство;
- резултати от изпитванията, придружени от аналитичен сертификат.
2. Помощни вещества
За помощни вещества от животински произход - представяне на доказателства, че производството им е в съответствие с изискванията на Европейската фармакопея, част 5. 2. 8 за намаляване риска от предаване на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии.
2.1. Спецификации и рутинни изпитвания
2.1.1. Помощни вещества, описани във фармакопеи
2.1.2. Помощни вещества, неописани във фармакопеи
- характеристики;
- изпитвания за идентичност;
- изпитвания за чистота;
- други изпитвания;
- количествено определяне и/или оценка (ако е необходимо).
2.2. Научни данни (ако е необходимо, например за помощни съставки, които се използват за първи път в състава на лекарствени продукти).
3. Първични опаковъчни материали
3.1. Спецификации и рутинни изпитвания - вид, конструкция, спецификация за качество и изпитвания
3.2. Научни данни - обосноваване на избора, резултати от изпитванията
Част II.D. Контрол на междинните продукти (ако е необходимо)
Необходимо е да се разграничи контролът в процеса на производството (II.B) от контрола на междинните продукти.
Част II.Е. Контрол на крайния продукт
1. Спецификации и рутинни изпитвания
1.1. Спецификации на продукта и изпитвания при освобождаването му (общи характеристики, специфични изисквания)
1.2. Методи за контрол
1.2.1. За хомеопатичните продукти, за които при даденото разреждане съдържанието на активния принцип може да бъде определено, спецификацията трябва да включва изпитвания за идентичност, чистота и количествено определяне, заедно с други изпитвания, включени в общата монография за съответния тип лекарствена форма в Европейска фармакопея (вкл. изпитване за микробна чистота)
1.2.2. Идентичност и определяне на помощните вещества
- изпитвания за идентичност на разрешени оцветители по приложен списък;
- определяне на антимикробни вещества, антиоксиданти и др. със съответните граници.
2. Научни данни
2.1. Валидиране на аналитичните методи и обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества
2.2. Анализ на партиди
- изпитвани партиди (дата и място на производство, дата на изпитване, големина на партидата);
- резултати от изпитванията;
- сравнителни данни (аналитични резултати).
Част II.F: Стабилност
1. Изпитвания за стабилност на хомеопатични източници:
- изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди) - големина на партидата, дата и място на производство, опаковка;
- обща методология на изпитването при реални (най-малко 12 месеца) и/или други условия на съхранение (най-малко 6 месеца) при изпитването;
- изпитвани характеристики - физични, химични, микробиологични, взаимодействия с опаковката;
- аналитични методи за изпитване (физични, химични, микробиологични изпитвания, методи за количествено определяне и за определяне на разпадни продукти, включващи горна граница за примеси и разпадни продукти) - описание и валидиране;
- резултати от изпитванията;
- заключения за срока на годност и условията на съхранение.
2. Изпитвания за стабилност на крайния продукт:
- спецификации за качество в предлагания срок на годност;
- изпитвани партиди (големина на партидата, дата и място на производство, описание на опаковката);
- методология на изпитването (при реални и/или други условия на съхранение при изпитването);
- изпитвани характеристики (физични, химични, микробиологични, взаимодействие на опаковката/устройството за затваряне с продукта);
- методи за изпитване - описание и валидиране;
- резултати от изпитванията;
- заключения, обосноваващи срока на годност и условията на съхранение;
- продължаващи изпитвания за стабилност.
