Държавен вестник, брой 15 от 14.II

Приложение към чл. 1

Изисквания за Добра производствена практика при производството на ветеринарномедицински препарати

Глава първа

ОБЩИ ИЗИСКВАНИЯ

Раздел I

Управление на качеството

I. Общи положения

1. Притежателят на лиценза за производство на ветеринарномедицински препарати (ВМП) ги произвежда така, че те да са годни за употреба според предназначението им и да отговарят на критериите, посочени в лиценза за продажба, и да не излагат животните, за които са предназначени, и потребителите на риск, произтичащ от недостатъчна безопасност, качество или ефикасност. Постигането на тази цел (свързана с качеството) е отговорност на ръководството на производителя и изисква участието на служителите от всички отдели, на всички нива в производството, както и на доставчиците и дистрибуторите. За постигането на тази цел се изисква производителят да има подробно разработена и правилно изпълнявана система за осигуряване на качеството, която включва изискванията за ДПП, както и съответния контрол на качеството. Системата се документира и системно се контролира нейната ефективност. Всички елементи на системата за осигуряване на качеството трябва да разполагат с достатъчен брой компетентен персонал, както и с подходящи и достатъчни помещения и оборудване. Притежателят на разрешение за производство и квалифицираните лица имат и допълнителни отговорности, произтичащи от действащото законодателство на страната (ЗВД, правилника за прилагане на ЗВД и съответните наредби).

2. Основните концепции за осигуряване на качеството, изискванията за ДПП и контрол на качеството са взаимно свързани. Тук те са описани така, че да се подчертае тяхната взаимна връзка и изключителната им важност при производството и контрола на ВМП.

II. Осигуряване на качеството

1. Осигуряването на качеството е широкообхватна концепция, която се отнася до всички въпроси, имащи поотделно или заедно влияние върху качеството на ВМП. Осигуряването на качеството обхваща всички организационни мерки с цел да се гарантира, че ВМП притежават необходимото качество, съответстващо на употребата им, за която са предназначени. В този смисъл осигуряването на качеството включва както ДПП, така и всички фактори, намиращи се извън обсега на това приложение.

2. Системата за осигуряване на качеството при производството на ВМП трябва да гарантира, че:

a) ветеринарномедицинският препарат е разработен и внедрен по начин, съобразен с изискванията за ДПП и Добра лабораторна практика (ДЛП);

б) производствените и контролните операции са точно определени в писмена форма и съответстват на изискванията за ДПП;

в) отговорностите на ръководния персонал са ясни и конкретни;

г) предприети са всички мерки за производството, доставката и употребата на точните изходни суровини и опаковъчни материали;

д) извършени са всички необходими контролни изпитвания на междинните ВМП, както и валидиране по време на производството;

е) крайният ВМП е произведен и проверен в съответствие с утвърдените писмени процедури;

ж) ветеринарномедицинският препарат не се доставя или продава преди квалифицираното лице да е удостоверило, че всяка партида е произведена и контролирана в съответствие с изискванията на разрешителното за употреба и всички други утвърдени нормативни изисквания, свързани с производството, контрола и освобождаването на ВМП;

з) съществува задоволителна система от мерки, която гарантира, доколкото е възможно, че по време на съхранението, дистрибутирането и последващото движение на ВМП качеството му остава непроменено в рамките на срока на годност;

и) има процедура за вътрешна инспекция и/или качествен одит, чрез които се оценява редовно ефективността и приложимостта на системата за осигуряване на качеството.

III. Добра производствена практика

1. Добрата производствена практика е тази част от системата за осигуряване на качеството, която гарантира, че ВМП системно е произвеждан и контролиран в съответствие с утвърдените стандарти за качество, подходящи за неговото предназначение, и в съответствие с изискванията на разрешителното за употреба или спецификацията за ВМП. ДПП се отнася както за производството, така и за контрол на качеството.

2. Основните изисквания на ДПП са:

а) всички производствени процеси да са точно дефинирани и системно разглеждани в светлината на натрупания опит и производството на ВМП да е постоянно във времето, със съответстващо качество и спазване на спецификациите;

б) критичните етапи на производствените процеси и значимите промени в процеса се валидират;

в) всички необходими условия за ДПП са осигурени, включително и:

персонал с подходяща квалификация и опит;

подходящи помещения и площ;

подходящо оборудване и поддръжка;

точно определени изходни суровини, опаковки и етикети;

утвърдени процедури и писмени инструкции;

подходящи складови площи и транспорт;

г) инструкциите и процедурите да са написани ясно и недвусмислено, специфично приложими към конкретните условия;

д) операторите да са обучени да извършват правилно операциите;

е) да са налице записващи устройства по време на самия процес или осъществяваната дейност;

документите да показват, че всички стъпки и инструкции от процедурите са били действително изпълнени и че количеството и качеството на ВМП са били според очакванията; всички значими отклонения се описват подробно и проучват;

ж) документацията от производството, включително и разпределението, която дава възможност за проследяване на пълната история на партидата, се съхранява в изчерпателна и достъпна форма;

з) дистрибуцията на ВМП да е с минимален риск за тяхното качество;

и) система за отзоваване на партиди ВМП от пазара или дистрибутора;

к) постъпилите оплаквания за партиди ВМП се проучват, причините за отклоненията се проучват и се предприемат подходящи мерки за предотвратяване на повторното им появяване.

IV. Контрол на качеството

1. Контролът на качеството (КК) е тази част от ДПП, която се отнася до вземане на проби, спецификации и тестуване (изпитване), а също така организацията, документацията и процедурите по освобождаването на ВМП, което гарантира, че всички необходими изпитвания са достатъчни и действително извършени в съответствие с утвърдените спецификации. Тези процедури показват, че суровините и материалите не са освободени за употреба, нито ВМП са освободени за доставка или продажба, докато тяхното качество не бъде оценено като задоволително.

2. Основните изисквания към КК са:

а) наличие на подходящи условия, обучен персонал и утвърдени процедури за: взимане на проби, инспектиране и изпитване на изходните материали (суровини), опаковъчните материали, междинните, насипните ВМП, както и крайните ВМП и където е необходимо, за опазване на околната среда според изискванията на ДПП;

б) пробите от изходните суровини, опаковъчните материали, междинните и насипните ВМП, както и от готовите ВМП се вземат по методи, утвърдени от КК;

в) методите са валидирани;

г) протоколите се изработват ръчно и/или от записващи прибори, които показват, че всички необходими процедури за вземане, инспектиране и изследване са действително извършени; всички отклонения се описват пълно и се проучват;

д) крайните ВМП да съдържат активни съставки, които да отговарят на качествения и количествения състав, съответстващ на разрешителното за употреба, и които са с нужната чистота; крайните ВМП да са затворени в подходящи контейнери с подробно описани етикети;

е) документиране по същество на резултатите от контролните проверки и резултатите от изпитванията на изходните материали, междинните и насипните ВМП за съответствие с утвърдените спецификации; оценката на крайния ВМП включва преглед на съответната производствена документация и разглеждане на отклоненията от определените процедури;

ж) освобождаването на партида от ВМП за продажба или разпространение става само след като квалифицирано лице удостовери, че тя съответства на утвърдените при регистрацията на ВМП спецификации;

з) съхраняване на достатъчно количество референтни проби както от изходните суровини и материали, така и от готовата партида ВМП, които позволяват по-нататъшни и/или допълнителни изпитвания, ако се наложат такива; референтните проби се съхраняват в окончателната им опаковка, освен ако не се произвеждат в изключително големи разфасовки.

Раздел II

Персонал

I. Общи положения

1. Създаването и поддържането на задоволителна система за осигуряване на качеството и правилното производство на ВМП зависят от хората. По тази причина производителят трябва да разполага с достатъчен брой персонал с необходимата квалификация, който да изпълнява всички задачи, които са негова отговорност. Личните отговорности трябва да бъдат точно определени в писмена форма и да бъдат ясно разбрани от всеки изпълнител. Целият персонал трябва да е запознат с принципите на ДПП и да получава начално и последващо обучение, включително и хигиенни инструкции.

2. Производителят да разполага с достатъчен брой персонал с необходимата квалификация и практически опит. Отговорностите, с които е натоварено едно длъжностно лице, не трябва да са толкова многобройни, че да представляват риск за качеството.

3. Производителят да има разработена организационна схема. Хората на отговорни длъжности да имат конкретни задължения, посочени в писмени работни характеристики, и съответно да са оторизирани да носят тези отговорности. Техните задължения могат да бъдат делегирани на заместници с необходимото ниво на квалификация. Не трябва да има празнини или неразяснено припокриване на отговорности по отношение прилагането на ДПП.

II. Ръководен персонал

1. Ръководният персонал включва ръководителя на производство, ръководителя на контрола на качеството или квалифицирано лице, определено за целта, което да изпълни всички задачи, които са отговорност на производителя. Ръководителите на производството и на контрола на качеството трябва да са напълно независими един от друг. При големи организации може да е необходимо да се делегират някои от функциите, изброени във точка II, подточки 4, 6 и точка III, подточки 1 и 2 от този раздел.

2. Задълженията на квалифицираните лица могат да се обобщят, както следва:

а) за ВМП, произведени в страната, квалифицираните лица трябва да гарантират, че всяка една партида е произведена и проверена в съответствие с изискванията на ДПП;

б) за ВМП, изработени извън страната, квалифицираното лице трябва да гарантира, че всяка внесена в страната партида е била изследвана от страната вносител;

в)квалифицираното лице трябва да впише в регистър или друг еквивалентен документ операциите, извършени преди всяко освобождаване, така че всяка партида да съответства на условията на издадените разрешителни за употреба и производство; отговорният персонал за тези задължения е необходимо да бъде запознат с условията на издадените разрешителни за употреба и производство, които са постоянни и на разположение на притежателя на разрешението за употреба, и носи техните отговорности; тези отговорности се делегират само на друго квалифицирано лице.

3. Ръководителят на производствения отдел е квалифицирано лице, което има следните задължения:

а) да осигури производството и съхранението на ВМП в съответствие с утвърдената документация така, че крайният ВМП да отговаря на изискваното качество;

б) да одобрява инструкциите, които се отнасят до производствените операции, и да осигури тяхното точно прилагане;

в) да осигури оценката и подписването от упълномощеното лице на производствената документация, преди да бъде изпратена в отдела за контрол на качеството;

г) да проверява поддръжката на условията на производство, помещенията и оборудването;

д) да осигури извършването на подходящите валидации;

е) да осигури провеждането на начално и последващо обучение на персонала от неговия отдел, адаптирано според нуждите.

4. Ръководителят на отдел контрол на качеството е квалифицирано лице, което има следните задължения:

а) одобрява или отхвърля в зависимост от своята преценка, изходни материали, опаковъчни материали, междинни, насипни и крайни ВМП;

б) оценява партидната документация;

в) осигурява извършването на всички необходими изследвания;

г) одобрява спецификациите, инструкциите за проби, методите за изследване и други процедури за контрол на качеството;

д) одобрява и контролира договорите за анализи;

е) проверява поддръжката на неговия отдел, помещения и оборудване;

ж) осигурява извършването на всички необходими валидации;

з) осигурява провеждането на начално и последващо обучение на контролиращия персонал, адаптирано според нуждите.

5. Другите задължения на отдела за контрол на качеството са обобщени в раздел VI от тази глава.

6. Ръководителите на отделите за производство и КК имат някои общи или съвместно изпълнявани отговорности, свързани с качеството. Те са в съответствие с българското законодателството, а именно:

а) одобряване на писмените процедури и други документи, включително допълнения;

б) наблюдение и контрол на производствената среда;

в) хигиена на предприятието;

г) процеси на валидация;

д) обучение;

е) одобряване и контролиране на доставчиците на материали;

ж) одобряване и контролиране на възлагателното производство;

з) определяне и контролиране на условията за съхранение на материалите и ВМП;

и) съхраняване на партидната документация;

к) контролиране на съответствието с изискванията за ДПП;

л) вземане на проби, инспекция и проверка на факторите, които могат да окажат влияние върху качеството на ВМП.

III. Обучение

1. Производителят осигурява обучение за целия персонал, ангажиран в производствените зони или в контролните лаборатории (включително техническия персонал, персонала по поддръжката и хигиената), и на всички работници, чиито дейности могат да въздействат върху качеството на ВМП.

2. Новопостъпилите на работа се обучават по теория и практика на ДПП и получават подробни инструкции относно точното изпълнение на възложените им задължения. Обучението се провежда периодично и тяхната практическа ефективност трябва периодично да се оценява. Програмите за обучение се одобряват от ръководителя на отдел производство или от ръководителя на отдел контрол на качеството. Протоколите от обучението се съхраняват.

3. Персоналът, който работи в райони, където замърсяването е рисково, например чисти зони или зони, в които са държани високоактивни, токсични, инфекциозни или чувствителни материали, получава специално обучение.

4. Посетители или необучен персонал е за предпочитане да не бъдат допускани в производствените и в зоните за контрол на качеството. Ако това не може да се избегне, те получават предварително указания за хигиенните изисквания и определено предпазно облекло. Посетителите се придружават от човек от персонала, който внимателно следи действията им.

5. Концепцията за осигуряване на качество и всички мерки за подобряване на тяхното разбиране и прилагане се дискутира по време на всички сесии на обучение.

6. Подробни хигиенни програми се създават и адаптират към различните нужди в предприятието. Те включват процедури относно здравословното състояние, личната хигиена и предпазното облекло на персонала. Тези процедури трябва да бъдат разбрани и спазвани много стриктно от целия персонал, който влиза в производствените или в контролните зони. Хигиенните програми трябва да бъдат подкрепяни от ръководството и широко дискутирани през време на обученията.

7. При назначаване на персонала се прави медицински преглед. Отговорност на производителя е да създаде инструкции относно изискванията за здравословното състояние на персонала, който има отношение към качеството на ВМП. След първоначалния преглед, когато е необходимо, се извършват периодични прегледи във връзка със самата работа и личното здраве.

8. Не се допуска в производството на ВМП нито един болен от инфекциозно заболяване или с открити рани по тялото.

9. Всеки, който влиза в производствената зона, носи защитно облекло, подходящо за производствените операции, извършвани там.

10. Не се допуска хранене, пиене, дъвчене на дъвки или пушене, както и съхранение на храна, напитки, цигари или лични лекарства в производствените и складовите помещения. Строго са забранени каквито и да са нехигиенни действия в производствените зони или в друга зона, където ВМП може да се повлияе неблагоприятно.

11. Избягва се прекият контакт между ръцете на оператора и неопакования ВМП, както и всяка част от оборудването, които влизат в контакт с ВМП.

12. Персоналът се инструктира за ползването на мивките и другите приспособления за миене.

13. Всички специфични изисквания за производството на различните категории ВМП са описани в глава втора.

Раздел III

Помещения и оборудване

I. Общи положения

Помещенията и оборудването са разположени, проектирани, конструирани, приспособени и поддържани така, че да са подходящи за операциите, за които са предназначени. Тяхното проектиране и устройство да има за цел свеждането до минимум на риска от грешки; да позволява ефективно почистване и поддържане; недопускане на кръстосано замърсяване; да бъде възможно предотвратяването на всички неблагоприятни ефекти върху качеството на ВМП.

II. Помещения

1. Общи положения:

а) помещенията да са разположени в околна среда, която заедно с мерките за предпазване на производството създава най-малки рискове от предизвикване на замърсяване на материалите или ВМП;

б) помещенията да са внимателно поддържани по подходящ начин, така че ремонтните и поддържащите операции да не представляват опасност за качеството на ВМП; те да бъдат почиствани, а когато е необходимо, и дезинфекцирани в съответствие с подробни писмени процедури;

в) светлината, температурата, влажността и вентилацията да са подходящи за съответното производство; да не влияят пряко или непряко в отрицателна насока на качеството на ВМП по време на тяхното производство и съхранение, както и на точното функциониране на оборудването;

г)помещенията да са проектирани и оборудвани по начин, който да осигурява максимална защита срещу влизането на насекоми и животни;

д) ръководството на производството предприема мерки да не се допусне влизане в зоните за производство, съхранение и контрол на неупълномощен персонал; през тези помещения не трябва да влиза и преминава персонал, който не работи в тях.

2. Производствени помещения:

а) производителят осигурява отделни самостоятелни помещения за производство на лекарствени ВМП, които създават възможност за алергизиране, например лекарства от пеницилиновия род, цитотоксични препарати и др., както и имунологичните ВМП, например ваксини; производството в тези отделни помещения предотвратява кръстосано замърсяване на ВМП; производството на други ВМП, като някои антибиотици, хормони, цитотоксични препарати, силно активни вещества, както и на немедицински ВМП, не се извършва в същите помещения; по изключение може да се допусне производството на посочените ВМП да се осъществява в едни и същи помещения, но в различно време и при наличие на валидирани процедури по почистване и допълнителни организационни мерки за предотвратяване нежеланото кръстосано замърсяване; не се допуска производството на технически отрови, като пестициди и хербициди, в същите помещения, които се използват за производство на ВМП;

б) помещенията са разположени по начин, който следва логичната последователност на технологичния процес, както и изискваната степен на чистота;

в) помещенията да разполагат с достатъчно работно пространство, така че оборудването и материалите да се разположат в логически порядък, за да се избегне рискът от объркване между различните ВМП или техните компоненти, да се избегне кръстосано замърсяване и да се намали рискът от пропуски или грешно извършване на всякакви производствени или контролни действия;

г) когато изходните и първоначалните опаковъчни материали, междинните или насипните ВМП са изложени на влиянието на околната среда, вътрешните повърхности на помещенията за производство (стени, подове и тавани) да са гладки, да нямат пукнатини, които да задържат замърсители, или да отделят частици (да се ронят); повърхностите да се почистват и дезинфекцират лесно и ефективно;

д) тръбопроводите, връзките между тях, вентилационните отвори, осветителните тела и другите помощни съоръжения се проектират и изпълняват по начин, който да предотврати създаването на трудни за почистване места; доколкото е възможно, техническото изпълнение на тези обслужващи съоръжения се осъществява по такъв начин, че поддръжката им да се извършва извън производствените помещения;

е) отводнителните канали да са с достатъчни размери и да са снабдени с предпазни сифони и отводи; в производствените помещения се избягват отворени канали, но ако е необходимо, те да са плитки с цел лесното им почистване и дезинфекция;

ж) производствените помещения да са снабдени с ефективна вентилация; климатичната инсталация да подава въздух с контролирани параметри (температура и където е необходимо, влажност и степен на филтриране); вентилацията и климатичната инсталация са двете подходящи системи за гарантиране предпазването на ВМП от влиянието на околната среда;

з) претеглянето на изходните вещества, необходими за изготвяне на рецептурата на ВМП, се извършва в отделна стая, проектирана и оборудвана за тази цел;

и) производителят предприема всички възможни мерки да се избегне кръстосаното замърсяване на ВМП, което може да се получи при операции, отделящи прах (например по време на вземане на проби, претегляне, смесване, опаковане на изсушени ВМП);

к) помещенията за опаковане на лекарствени ВМП да са специално проектирани и изпълнени по начин, който предотвратява смесването или кръстосаното замърсяване;

л) производствените помещения да са добре осветени особено когато в тях се извършва визуален контрол;

м) контролът на продукцията по време на производството може да се извършва в производственото помещение само в случай, че не носи риск за продукцията.

3. Складови площи:

а) складовете се разполагат на площ, която позволява подредено съхранение на различните категории материали и ВМП: изходни и опаковъчни материали, междинни, насипни и крайни ВМП, ВМП в карантина, освободени ВМП, а също така и за такива, които са върнати или изтеглени от пазара;

б) складовете да са проектирани и изпълнени или преустроени по начин, който осигурява подходящи условия на съхранение; складовите помещения да са чисти, сухи и да се поддържа температура в подходящи граници; където се изискват специални условия на съхранение (например температура, влажност), те се проверяват и контролират;

в) платформите, от които се експедират или получават материали и ВМП, да са защитени от атмосферно влияние; помещенията за получаване да са проектирани и оборудвани така, че да позволяват почистване на контейнерите с постъпващи материали преди тяхното съхранение;

г) когато производителят разполага с отделни складови помещения за съхранение на вещества и ВМП, намиращи се в карантина, тези помещения ясно се обозначават (например със сигнални табели) и достъпът до тях се ограничава само за упълномощен персонал; всеки друг начин на съхранение на вещества и ВМП под карантина, вместо физическото разделение, да осигурява еквивалентна сигурност;

д) складовете да имат обособено помещение за вземане на проби от изходните материали; това помещение трябва да осигурява условия, които не оказват вредно влияние на веществата и материалите, от които се вземат пробите; когато вземането на проби е извършено в складовото помещение, се вземат всички предпазни мерки, за да се предотврати замърсяването или кръстосаното замърсяване;

е) отказани, отзовани или върнати материали или ВМП се съхраняват в отделни помещения, които са отделени от останалата част на склада;

ж) силноактивните материали или ВМП се съхраняват в специално определени помещения (безопасни зони), където са предприети всички мерки за сигурност;

з) напечатаните опаковъчни материали се съхраняват безопасно и сигурно.

4. Помещения за контрол на качеството (КК):

а) лабораториите за КК са разположени отделно от помещенията за производство; лабораториите за контрол на биологични, микробиологични или радиоизотопни лекарствени средства също са отделени една от друга;

б) помещенията на контролните лаборатории да са проектирани и построени така, че да осигуряват всички необходими условия за осъществяване на операциите в тях; осигурява се достатъчна площ, за да се избегне евентуалното смесване и кръстосано замърсяване; помещенията да разполагат с подходящо място за съхранение на проби и документацията от проведения контрол на продукцията;

в) необходими са отделни помещения, в които да са поставени особено чувствителните уреди и апарати, за които е противопоказно да работят при силни вибрации, електрически полета, висока влажност и др.;

г) специфични изисквания са необходими за лабораториите, в които се работи със специфични субстанции (като такива се смятат биологичните и радиоактивните проби).

5. Спомагателни помещения:

а) производителят осигурява подходящи помещения за почивка и освежаване на персонала; тези помещения да са физически отделени от останалите;

б) помещенията за смяна на облеклото, измиване и поддържане на тоалета да са леснодостъпни за персонала; те да са достатъчно на брой за работещите, които ги използват; тоалетните да не са пряко свързани с производствените или складовите помещения;

в) работилниците за поддръжка на оборудването се разполагат колкото е възможно по-далече от производствените зони; когато се налага съхранението на инструменти или части от оборудването в помещенията за производство, е необходимо това да бъде осъществявано в стаи или шкафове, които се използват само за тази цел;

г) вивариумите са добре изолирани от останалите зони; те имат отделен вход както за персонала, така и за постъпване на животните и разполагат с отделна климатична инсталация (вентилация).

6. Оборудване:

а) производственото оборудване е конструирано, разположено и поддържано по начин, който съответства на предназначението му;

б) ремонтните и поддържащите операции да не представляват опасност за качеството на ВМП;

в) конструкцията на производственото оборудване да позволява лесно и цялостно почистване; почистването се извършва в съответствие с утвърдени подробни писмени процедури; когато не се използва, се съхранява сухо и почистено;

г) помещенията се поддържат, а пособията за измиване и почистване на оборудването се съхраняват и използват по начин, който не позволява те да станат източник на замърсяване;

д) оборудването се инсталира по начин, който предотвратява опасността от грешки или замърсяване;

е) производственото оборудване да не представлява риск за качеството на ВМП; материалът, от който е изработено оборудването в частите, които са в пряк досег с лекарствата, да не е реактивоспособен; оборудването да не отделя частици, които да замърсят по някакъв начин лекарството; същевременно оборудването да не абсорбира частици от ВМП, които биха оказали същото вредно влияние върху последващ ВМП;

ж) везните и измервателното оборудване, което се използва за контрол или други действия, свързани пряко или непряко с производството, да са с подходяща чувствителност и да могат да се използват в зададения диапазон на измерване;

з) измерващото, тегловното, записващото и контролното оборудване се калибрира и проверява през определени интервали от време с помощта на подходящи методи; за тези изпитвания се съставят протоколи, които се съхраняват;

и) фиксираните към оборудването тръбопроводи да имат ясни обозначения, които да показват съдържанието, а когато е необходимо, и посоката на потока;

к) тръбопроводите за дестилирана, дейонизирана или друг вид вода се дезинфекцират в съответствие с утвърдени писмени процедури; в тези процедури се описва подробно начинът на работа, границите на микробно замърсяване и мерките, които следва да се предприемат;

л) в зоните за производство и контрол на качеството по възможност не се съхранява повредено оборудване; то следва своевременно да бъде изнасяно или поне да бъде поставен етикет, че е дефектно.

Раздел IV

Документация

I. Общи положения

1. Добрата документация съставлява основна част от системата за осигуряване на качеството. Разбираемо написаната документация предотвратява допускането на грешки, които могат да възникнат при устно предаване на информацията, и дава възможност да бъде проследена историята на всяка партида. Спецификациите, инструкциите за работа, производствените регламенти, утвърдените процедури, партидната документация да са без грешки и да са съставени в писмен вид по начин, който да позволява тяхното правилно разбиране от страна на прекия изпълнител. От първостепенна важност е четливостта на документите.

2. Спецификациите са подробно описание на изискванията, на които отговарят ВМП или материалите, получени или използвани по време на производството. Те служат за основа за оценка на качеството на ВМП.

3. Регламентът за производство представлява документ, който определя всички използвани изходни материали, както и всички производствени и опаковъчни операции.

4. Стандартните оперативни процедури представляват утвърдени инструкции в писмена форма за изпълнение на известни операции, например почистване, преобличане, контрол на околната среда, вземане на проби, изпитвания, поддържане и работа на съоръженията.

5. Партидната документация позволява да се направи пълно проследяване на историята на всяка производствена партида, включително и разпространението й, а също така да се проследят и всички обстоятелства, свързани с качеството на крайния ВМП.

6. Документите се съставят целесъобразно, внимателно се попълват, преразглеждат и разпределят. Те се съобразяват със съответните части от производствените и търговските документации.

7. Всеки документ се одобрява, подписва и датира от съответните упълномощени лица.

8. Съдържанието на всеки документ не трябва да е двусмислено и трябва да носи ясно и точно наименование, същност и предназначение. Документите да са съставени по ясен и недвусмислен начин, който позволява прегледност и лесна проверка. Копията на документите да са ясни и четливи. Копията на документацията, свързана с производството, да не се различават от основния документ.

9. Документите периодично се преразглеждат и обновяват в съответствие с промените в регламента за производство и разрешението за употреба. Даден документ се преглежда в определен порядък, който да не допуска неправомерното използване на неутвърдени или отменени документи.

10. Всички документи трябва да бъдат печатани. Когато документът се нуждае от вписване на определени параметри, то това трябва да стане с ясен, четлив и неизличим почерк. За тяхното нанасяне се предвижда достатъчно място, както и за подписа на оператора и контрольора.

11. Всяка поправка върху вече нанесени данни носи дата и подпис на отговорното лице, нанесло промяната; поправката следва да се нанася по начин, който да позволява прочитането на оригиналната информация. Когато е необходимо, се дава пояснение за причините, наложили нанасянето на поправката.

12. Партидната документация се изготвя или попълва по време на извършването на всяка дейност и по начин, който позволява да се проследят всички обозначени дейности, свързани с производството на конкретната партида ВМП. Партидната документация се съхранява най-малко една година след изтичане на срока на годност на крайния ВМП.

13. Данните от производствения процес и съпътстващите действия могат да се записват и съхраняват електронно, фотографски или по друг подходящ и сигурен начин. Трябва да има разработени подробни процедури за работа на използваната система за записване на данните и за проверка на точността на записите. Когато документацията се обработва електронно, само упълномощените лица могат да нанасят или изменят данните в компютъра. Достъпът до компютъра е ограничен посредством пароли или други начини, а резултатът от вписването на критични данни се проверява. Електронно съхраняваната партидна документация да е предпазена от заличаване чрез разпечатване, прехвърляне върху магнитна лента, микрофилми или по друг начин. Особено важно е данните да бъдат винаги на разположение през периода на съхранението им.

II. Спецификации

Производителят да разполага с подходящи утвърдени и датирани спецификации за изходните и за опаковъчните материали, както и за крайния ВМП (готовия ВМП), а където е необходимо, за междинните или насипни ВМП също се утвърждават спецификации.

1. Спецификации за изходните и опаковъчните материали:

а) спецификациите за изходните и първичните или напечатаните опаковъчни материали да съдържат като приложение описание на материала, включващо:

наименование и вътрешен код за справка;

справка към фармакопейна монография, ако има такава; ако няма, то следва да се посочат съответните методи;

одобрения доставчик на веществото или материала, както и име и адрес на производителя, ако той е различен от доставчика;

образец на печатните материали;

б) указания за вземане на проби и изпитване или справка към методиката за изпитване;

в) качествени и количествени изисквания със съответните граници на приемане;

г) условия за съхранение и предпазни мерки;

д) максимален период на съхранение, след който следва да се извърши повторно изпитване по утвърдените методики.

2. Спецификации за междинните и насипните ВМП.

Производителят да има спецификации за междинните и насипните ВМП в случай, че те се доставят в предприятието или представляват краен ВМП, предоставян на друг производител. Спецификации за междинните ВМП се утвърждават, когато това се налага, за целите на контрола на крайния ВМП. Спецификациите за изходните ВМП да са сходни със спецификациите за крайния ВМП.

3. Спецификациите за крайните ВМП съдържат:

а) наименование на ВМП и вътрешен код, където е приложимо;

б) формулата или отнасящите се до състава данни;

в) описание на лекарствената форма и подробности за опаковката;

г) указания за вземане и изпитване на проби или справка към методиката за изпитване;

д) качествени и количествени изисквания със съответните граници за приемане;

е) условия на съхранение и предпазни мерки при обработването, когато това е необходомо;

ж) срок на годност.

III. Регламент за производство и производствени инструкции

1. Производителят разполага с официално утвърдени регламенти за производство и производствени инструкции за всеки ВМП и всяка партида, която ще се произвежда. Те могат да се комбинират в един документ.

2. Регламентът за производство съдържа:

а) наименование на ВМП и вътрешен код, свързан със спецификацията му;

б) описание на фармацевтичната форма, състава на ВМП и неговия партиден номер;

в) списък на всички използвани изходни материали, техните количества и качество; описание на означеното използвано име и справка, отнасяща се до качествените характеристики на тези материали; да са посочени и веществата, които могат да се загубят по време на производството;

г) изявления за очаквания добив от крайния ВМП с допустими граници, а когато е необходимо, и съответните добиви от междинни ВМП.

3. Производствените инструкции съдържат:

а) описание на местоположението на производствените процеси и оборудването, което се използва;

б) начина на работа или препоръка за начина на работа, по който да се извърши подготовката на основното оборудване, например почистване, сглобяване, калибриране, стерилизиране;

в) подробни инструкции, които описват последователно всички производствени процеси, например проверка на материалите, предварително обработване, последователност на прибавяне на материалите, време на смесване, температура;

г) инструкции за всеки вид контролно изпитване по време на процеса на производство, както и неговите граници;

д) когато е необходимо, и изискванията за съхранение на насипните ВМП, които включват вида на опаковката, нейното етикетиране, параметри на околната среда, в която се съхраняват;

е) всички специални предпазни мерки, които следва да се спазват.

IV. Инструкции за опаковане

1. Производителят разполага с официално утвърдени инструкции за опаковане на всеки ВМП, за всяка големина и вид, които се произвеждат.

2. Инструкциите за опаковане включват:

а) наименование на ВМП;

б) описание на фармацевтичната му форма и състава, в който се прилага;

в) големина на опаковката, изразена по отношение на броя, теглото или обема на ВМП в крайната опаковка;

г) пълен списък на всички опаковъчни материали, необходими за партида със стандартна големина; в този списък да са посочени количеството, размерът и видът на опаковъчните материали, както и вътрешните кодове, отнасящи се към спецификациите на всеки опаковъчен материал;

д) когато е подходящо, образец или копие от одобрените опаковъчни материали, на който да са показани местата за поставяне на партидния номер и срока на годност на ВМП;

е) специални предпазни мерки, които следва да се предприемат преди започване на операциите и включват преглед на площите и оборудването и проверка на чистотата на опаковъчната линия;

ж) пълно и точно описание на опаковъчните операции, включващо и всички значими допълнителни операции, и необходимото оборудване;

з) подробно описание на всички контролни изпитвания по време на опаковъчния процес с указания за вземане на проби и допустимите граници.

V. Партидна производствена документация

1. Партидната производствена документация се изготвя за всяка произвеждана партида. Тя съответства на действащия утвърден регламент за производство и производствени инструкции. При подготовката на партидната производствена документация се избягват грешки при изготвяне на копията. Документацията носи номера на партидата, която се произвежда.

2. Преди началото на производствения процес се документират проверките, които са извършени, за да се установи, че оборудването и работното място са чисти и освободени от предишни ВМП, документи или материали, които не са необходими за предстоящото производство, и че оборудването е чисто и подходящо за използване.

3. По време на производствения процес се документират всички дейности, които се извършват, и след приключването им документът се подписва от лицето, отговорно за производствените операции, и се поставят датите на извършването им.

4. Партидната документация съдържа:

а) наименование на ВМП;

б) дата и час на започване на процеса, включително и междинните етапи, както и тези на завършване на процеса;

в) името на лицата, отговорни за всеки етап от производствения процес;

г) инициалите на оператора на различните етапи от производството и когато е необходимо, на лицето, което контролира тези действия (например тегленето);

д) партидния номер и/или номера на аналитичния протокол, както и действително измерените количества на всеки изходен материал (тук се включват партидният номер и количеството на някои от прибавените, възвърнатите или преработваните материали);

е) всички важни производствени операции, които се прилагат, и специализираното оборудване, което се използва;

ж) протоколите от контрола в процеса на производството, получените резултати и инициалите на длъжностните лица, извършили изпитванията;

з) добива на ВМП на различните етапи на производството;

и) забележки за особените проблеми, които включват подробности и официални предписания за някои отклонения от утвърдения регламент за производство и от производствените инструкции.

VI. Партидна опаковъчна документация

1. Партидната опаковъчна документация се изготвя за всяка партида или част от партида, която се произвежда. Тя се основава на съответните части от опаковъчните инструкции в регламента за производство. При подготовката на тази документация се избягват грешки при изготвяне на копията. Партидната опаковъчна документация носи номера на партидата и количеството на насипния ВМП, който се опакова, както и партидния номер и планираното количество на крайния ВМП, който трябва да се получи. Преди началото на опаковъчните операции се документират проверките, които са извършени, за да се установи, че оборудването и работното място са чисти и освободени от предишни ВМП, документи или материали, които не са необходими за предстоящите опаковъчни операции, и че оборудването е чисто и подходящо за използване.

2. В следващата информация се включва използваното време на всеки процес, който се извършва, и след приключването му документът се обозначава с дата и подпис на лицето/лицата, отговорно/и/ за опаковъчните операции.

3. Партидната опаковъчна документация съдържа:

а) наименование на ВМП;

б) датата/датите и времето на опаковъчните операции;

в) името на отговорното лице, което извършва опаковъчните операции;

г) инициалите на операторите на различните етапи;

д) документи от проверките за идентичност и съответствие с опаковъчните инструкции, които включват и резултатите от контрола в процеса на опаковането;

е) подробности за проведените опаковъчни операции, включително и справка за оборудването и използваните опаковъчни линии;

ж) където е възможно, мостри от използваните печатани опаковъчни материали, включително и образци от партидния номер, срока на годност и всякакви допълнителни означения;

з) бележки върху всякакви особени проблеми или необичайни случаи, включващи подробности с писани разрешения за всяко отклонение от производствената формула и производствените инструкции;

и) количеството и номера или идентификацията на всички печатни опаковъчни материали и използваните насипни ВМП, употребявани, унищожени или върнати на склад, и количествата на получения ВМП с цел да се получи информация, необходима за съответната рекламация.

VII. Протоколи за получаване и процедури

1. Протоколите за получаване представляват писмени процедури и документи за получаване на всички доставени, всички изходни, първоначални и напечатани опаковъчни материали.

2. Протоколите за получаване включват:

а) наименование на материала върху предавателната бележка и опаковката;

б) фирмено наименование и/или код на материала (ако то е различно от буква "а");

в) дата на получаване;

г) име на производителя доставчик и ако е необходимо, име на производителя;

д) партиден номер, определен от производителя, или референтен номер;

е) цялото количество на материала и броя на получените контейнери;

ж) партиден номер, определен след получаването;

з) някои уместни забележки (например състоянието на опаковките).

3. Производителят да има писмени вътрешни процедури за етикетиране, карантиниране и съхранение на изходните, опаковъчните и други материали.

VIII. Взимане на проби

Производителят да разполага с писмени процедури за вземане на проби, които включват лицата, упълномощени за това; методите и оборудването, което се използва; количеството на взетата проба и някои предпазни мерки за избягване на замърсяването на материала или влошаване на качеството му (виж раздел VI, точка V, подточка 3 на тази глава).

IХ. Изпитвания

Производителят да има писмени процедури за изпитване на материалите и ВМП в различните етапи на производство; да има описани също методите и оборудването, което трябва да се използва. Тестовете се изпълняват съгласно раздел VI, точка VI, подточка 3.

Х. Други

1. Производителят да има налични писмени процедури за освобождаване и отказване на материалите и ВМП и особено по отношение на освобождаването за продажба на крайния ВМП от квалифицирано лице (лица).

2. За разпределението на всяка партида от ВМП се съставят протоколи, за да може, ако е необходимо, да се улесни отзоваването на партидата (виж глава осма).

3. Производителят да има писмени процедури със записване на предприетите действия и произтичащите заключения във връзка със:

валидирането;

монтирането и калибрирането на оборудването;

поддръжката, почистването и здравеопазването;

персоналните въпроси, включващи обучение, облекло, хигиена;

контрола на околната среда;

борбата с вредители;

оплакванията и жалбите;

отзоваванията;

връщанията.

4. Да има ясни процедури за основното производство и за проверка на съоръженията.

5. За основното оборудване и за това с важно значение се водят дневници, където се записват някои дейности, свързани с валидирането, калибрирането, поддръжката или ремонта му. В тях се включват и данни за хората, които са извършили тези операции.

6. Водят се също дневници, в които в хронологичен ред се записва използваното основно или критично оборудване, както и площите, където са произведени ВМП.

Раздел V

Производство

I. Принцип

Производствените операции следват ясно определени процедури. Те се изготвят съгласно принципите на ДПП по начин, който гарантира получаване на ВМП с необходимото качество и в съответствие с лиценза за производство.

II. Общи положения

1. Производството се осъществява и ръководи от компетентен персонал.

2. Всички операции с материалите и ВМП, като получаване и карантиниране, взимане на проби, съхраняване, етикетиране, освобождаване, обработване, опаковане и разпределение, се извършват съгласно писмените процедури и инструкции и когато е необходимо, се документират.

3. Всички материали, които постъпват, се проверяват, за да се удостовери, че пратката съответства на заявката. Опаковките се почистват, където е необходимо, и се етикетират с нужните данни.

4. Повредата на опаковките и всички други проблеми, които могат да се отразят отрицателно върху качеството на материалите, се проучват, протоколират и докладват в отдел КК.

5. Материалите и крайните ВМП, които постъпват, се карантинират физически или административно веднага след получаването или производството им дотогава, докато не бъдат освободени за използване или разпределение.

6. Междинните и насипните ВМП, които са доставени от външен производител, се третират и обработват при получаването им като изходни материали.

7. Всички материали и ВМП се съхраняват при условия, определени от производителя им, и при спазени изисквания за разделно съхранение по партиди, както и за правилно движение на стоките в склада.

8. Необходимо е да се извършва проверка на добивите и съгласуване на количествата, за да се установи, че те не се отклоняват от допустимите граници.

9. Не се извършват операции с различни ВМП, едновременно или последователно в едно и също помещение, ако това създава опасност за смесване и кръстосано замърсяване.

10. На всеки етап от производствения процес ВМП и материалите се предпазват от микробно и друго замърсяване.

11. При работа със сухи материали и ВМП се предприемат всички необходими мерки, за да се избегне отделянето и разнасянето на прах. Предприемат се и допълнителни мерки при работа със силнотоксични (активни) или чувствителни материали.

12. По време на цялото производство върху всички опаковки с насипни ВМП, върху основните части от оборудването, а когато е необходимо, и в производствените помещения се поставят етикети, които обозначават ВМП или материала, който се произвежда, неговата устойчивост (където е необходимо) и серийния номер. Когато е необходимо, може да бъде означен и производственият етап.

13. Етикетите върху опаковките, оборудването и помещенията са четливи, недвусмислени и с приетото в производството оформление. Полезно е в допълнение на текста върху етикетите те да бъдат оцветени в цвят, който показва състоянието (например карантина, одобрено, отхвърлено, чисто).

14. Извършват се проверки, за да се гарантира, че тръбопроводите или други части от оборудването, които се използват за пренасянето на ВМП от едно работно място на друго, са правилно свързани.

15. Всяко отклонение от инструкциите или процедурите се избягва винаги, когато това е възможно. Ако възникнат отклонения, те се одобряват писмено от компетентно лице, а когато е необходимо, и от отдел КК.

16. Достъпът до производствените помещения е само за упълномощения персонал.

17. Не се допуска производството на нелекарствени ВМП в помещения и с оборудване, предназначени за ВМП.

III. Предотвратяване на кръстосаното замърсяване в производството

1. Не се допуска замърсяването на ВМП или изходни суровини от други ВМП или суровини. Опасността от случайно кръстосано замърсяване произтича от неконтролирано отделяне на прах, газове, пари, капки и микроорганизми от материалите и обработваните ВМП, от оборудването и от облеклото на операторите. Значимостта на този риск варира в зависимост от вида на замърсителя и ВМП, който е замърсен. Сред най-опасните замърсители са сензабилизиращи материали, биологични препарати, съдържащи живи микроорганизми, някои хормони, цитостатици и други силноактивни материали. ВМП, за които замърсяването е най-опасно, са тези, които се прилагат инжективно, както и тези, които се прилагат в големи дози и/или продължително време.

2. Техническите и организационните мерки за избягване на кръстосаното замърсяване включват:

а) производство в отделни производствени помещения (изисква се за ВМП, като пеницилини, живи ваксини, живи бактериални препарати или някои други биологични ВМП) или кампанийно (в различно време) с последващо подходящо почистване;

б) осигуряване на подходящи въздушни шлюзове и аспирация на въздуха;

в) свеждане до минимум на опасността от замърсяване поради връщане на непречистен или недостатъчно пречистен въздух;

г) съхраняване на предпазното облекло в зоните, в които се произвеждат лекарствени ВМП, изискващи специални мерки за предпазване от кръстосано замърсяване;

д) прилагане на процедури за почистване и дезинфекция с доказана ефективност; трябва да се има предвид, че недостатъчното почистване е чест източник на кръстосано замърсяване;

е) използване на "затворена система" при производството на ВМП;

ж) изпитване за остатъци и поставяне на етикети, показващи дали съоръжението е почистено или не.

3. Мерките, които се предприемат за ограничаване и предотвратяване на кръстосаното замърсяване, периодично се оценяват за степента на тяхната ефективност по предварително уточнени процедури.

IV. Валидиране

1. Валидирането подпомага ДПП и се извършва в съответствие с определените процедури. Резултатите и заключенията се протоколират.

2. Когато се възприеме някоя нова производствена формула или метод, се доказва, че са подходящи за установените процедури. За даден процес, който изисква специфични материали и оборудване, се доказва, че той осигурява постоянно, отговарящо на изискванията качество.

3. Значимите изменения в производствения процес, включително всички промени в оборудването и материалите, които могат да въздействат върху качеството на ВМП и/или върху възпроизводимостта на процеса, се валидират.

4. Процесите и процедурите се подлагат на периодични контролни ревалидации, за да се осигури, че те са все още годни да постигнат желаните резултати.

V. Изходни суровини

1. Покупката на изходни материали е важна операция, която се осъществява от персонал, който има подробна и пълна информация за производителя снабдител.

2. Изходните суровини се закупуват само от одобрени доставчици, посочени върху съответната спецификация, и когато е възможно, се закупуват директно от производителя. Препоръчително е утвърдената от производителя спецификация за изходните материали да бъде обсъдена с доставчика. С производителя и доставчика се обсъждат всички страни на производството и контрола на съответния изходен материал, които включват изискванията за обработване, опаковане и етикетиране, както и начина за евентуални рекламации и отказване на суровината.

3. Опаковките от всяка доставка се проверяват за цялостност на опаковката и печата, както и за съответствие между придружаващите документи и означенията върху етикета на доставчика.

4. Ако пратката материали се състои от различни партиди, всяка партида се разглежда като отделен обект при вземането на проби, изпитването и освобождаването на партидата.

5. Изходните материали в складовите помещения са етикетирани по подходящ начин (виж точка II, подточка 13 на този раздел). Етикетите носят най-малко следната информация:

а) наименованието на ВМП и когато е необходимо, вътрешен код;

б) партиден номер, определен при получаването;

в) където е уместно, статуса на изходния материал (в карантина, при тест, при освобождаване, при бракуване);

г) където е уместно, срок на годност или датата, след която е необходимо да се извърши повторен анализ.

6. Когато се използва напълно компютъризирана система за съхранение, не е задължително цялата горепосочена информация да се постави на етикета.

7. Трябва да има стандартна оперативна процедура или система от мерки, които да осигуряват идентичността на съдържимото за всяка опаковка изходен материал.

8. Контейнерите за насипни суровини, от които са били взети проби, да са идентифицирани (виж раздел VI, точка V, подточка 3).

9. Използват се само изходни материали, които са минали през КК и които са в срок на годност.

10. Изходните материали се отпускат само от определените за това лица, като това става въз основа на писмени процедури, за да се осигури отпускането на точно необходимия материал, точно измерен в чисти и етикетирани опаковки.

11. Всеки раздаден материал и неговата маса или обем се проверяват независимо, а проверката се документира.

12. Раздадените за всяка партида материали са с ясно обозначение за назначението им и се държат заедно.

VI. Производствени операции: междинни и насипни ВМП

1. Преди да започне каквато и да е производствена операция, се взимат мерки, които да гарантират, че производствената площ и оборудването са чисти и свободни от изходни материали, ВМП, остатъци от ВМП или документи, които не са необходими за предстоящите операции.

2. Междинните и насипните ВМП се съхраняват при подходящи условия.

3. Критичните процеси се валидират (виж "Валидиране" в този раздел).

4. Всички необходими контроли по време на производствения процес се изпълняват и документират.

5. Всяко значимо отклонение от очаквания добив се записва и проучва.

VII. Опаковъчни материали

1. На закупуването, обработването и контрола на първичните опаковъчни и печатни материали се оказва същото внимание както и на изходните материали.

2. Печатните материали се съхраняват по начин, който изключва достъпа на неупълномощен персонал. Нарязаните готови етикети и други печатни материали се съхраняват и пренасят в отделни затворени контейнери, за да се предотврати смесването им. Опаковъчните материали се пускат за употреба само от упълномощен персонал, като се спазва предварително одобрена и документирана процедура.

3. На всяка пратка или партида печатни или първични опаковъчни материали се поставя специфичен код или идентифициращ знак.

4. Всички първични или печатни опаковъчни материали, които не са актуални или са негодни за употреба, се унищожават и за това се съставя протокол.

VIII. Опаковъчни операции

1. Когато се регламентира програма за опаковъчни операции, се набляга на намаляването на риска от кръстосано замърсяване, смесване или заместване. Различните ВМП не се опаковат в непосредствена близост, освен ако не са физически разделени.

2. Преди да започнат опаковъчните операции, работната зона, опаковъчните линии, печатните машини и другото оборудване се проверяват дали са чисти и свободни от други ВМП, материали или документи, използвани преди това, и които не са необходими за предстоящите опаковъчни операции. Чистотата на опаковъчната линия се проверява на основата на предварителен въпросник за извършването им.

3. На всяка опаковъчна линия или място за опаковане се указват наименованието и партидният номер на ВМП, който се опакова.

4. Всички ВМП и опаковъчни материали, които ще се използват, при доставянето им в отдела за опаковане се проверяват за количество, идентичност и съответствие с инструкциите за опаковане.

5. Преди напълването опаковките трябва да са почистени. Взимат се мерки за избягване и отстраняване на всички източници на замърсяване, като стъклени отломъци и метални частици.

6. Етикетирането се извършва непосредствено след пълненето и затварянето. Ако това не е възможно, се взимат мерки, за да се избегне смесване или погрешно етикетиране.

7. Правилното изпълнение на всяка операция по надписване (например кодов номер, срок на годност), която се извършва поотделно или в хода на опаковането, се проверява и документира. Ръчното поставяне на означенията върху опаковките се проверява на определени интервали.

8. Специални грижи се полагат, когато се използват единични етикети и когато някое означение е допълнително поставено извън опаковъчната линия. Обикновено се предпочитат етикети на ролка, при използването на които се избягва опасност от смесване.

9. Извършва се проверка за правилното функциониране на електронните броячи, четци на кодове и други подобни устройства.

10. Напечатаната и щампованата информация върху опаковъчния материал да е ясна и устойчива на избледняване и изтриване.

11. Контролът по време на опаковането включва най-малко следното:

а) външен вид;

б) цялост на опаковките;

в) дали се използва точно този ВМП и точно тези опаковъчни материали, които трябва;

г) дали означенията са правилни;

д) правилно функциониране на наблюдаваната линия.

Пробите, взети от опаковъчната линия, не се връщат обратно.

12. Ветеринарномедицински препарати, попаднали при необичайни обстоятелства, могат да се включат обратно в опаковъчния процес само след специална инспекция, изпитване и одобряване от упълномощения за това персонал. За тази операция се запазва подробна информация.

13. Щателно се проучва и обяснява преди освобождаването на ВМП всяко значително или необичайно противоречие при съгласуване на количествата на насипния ВМП и опаковъчните материали с броя на произведените опаковки.

14. След приключване на опаковъчните операции неизползваните опаковъчни материали, върху които е нанесен партиден номер, се унищожават, за което се изготвя протокол. Трябва да има писмена процедура за връщане обратно в склада на опаковъчните материали, върху които не е нанесен партиден номер.

IХ. Крайни ВМП

1. Крайните ВМП се съхраняват в условия на карантина преди окончателното им освобождаване за продажба при условията, установени от производителя.

2. Оценката на крайния ВМП и документацията, която е необходима за освобождаване на ВМП за продажба, са описани в раздел VI (Контрол на качеството).

3. След освобождаване крайните ВМП се съхраняват като складова наличност при условия, определени от производителя.

Х. Отхвърлени, възстановени и върнати ВМП

1. Всички отхвърлени ВМП и материали се обозначават ясно като такива и се съхраняват разделно от другите в затворени помещения. Те се връщат на доставчика, за да се унищожат или когато това е възможно, да се преработят. Всяко такова действие се одобрява и документира от упълномощено за това лице.

2. Преработването на отхвърлените ВМП се допуска само като изключение. То може да се разреши само ако не засяга качеството на крайния ВМП, отговаря на изискванията на спецификацията и се извършва в съответствие с определената и одобрена процедура, след оценка на евентуалните рискове. Цялата документация от преработката се съхранява.

3. Предварително се одобрява възстановяването на цялата или част от произведената преди това партида, която отговаря на изискванията за качество, в партида от същия ВМП на определен етап от производството. Това възстановяване се извършва в съответствие с определена процедура, след оценка на евентуалните рискове, включително и срока на годност. Възстановяването се документира.

4. Необходимостта от допълнителни изпитвания на крайния ВМП, който е преработен или в който е включен възстановен ВМП, се съгласува с отдел КК.

5. Върнатите от пазара ВМП, след като са подложени на контрола на производителя, се унищожават, освен ако несъмнено е установено, че тяхното качество е задоволително. Тогава те могат да бъдат пуснати отново за продажба, преетикетирани или възстановени в следваща партида само след като бъдат оценени от отдел КК в съответствие с писмена процедура. При тази оценка се взима предвид природата на ВМП, необходимостта от специални условия за съхранение, историята и времето, изтекло след експедирането му. Когато възникнат някои съмнения за качеството на ВМП, той не може да се счита за подходящ за повторно експедиране и използване, освен ако не е възможно химическо преработване за възстановяване на активната съставка. Всички предприети действия се документират.

Раздел VI

Контрол на качеството (КК)

I. Същност

Контролът на качеството се занимава с вземането на проби, спецификациите и изпитванията, както и с организацията, документацията и процедурите за освобождаване на ВМП, които гарантират изпълнението на необходимите съответни тестове. Контролът на качеството съблюдава материалите да не се освобождават за употреба, нито ВМП - за продажба или доставка, докато не бъде преценено, че отговарят на изискванията за качество. Контролът на качеството не се ограничава само с лабораторни процедури. Специалистите се включват при вземането на всички решения, свързани с качеството на ВМП. Независимостта на отдел КК от отдел "Производство" е съществено условие за правилната дейност на КК.

II. Общи положения

1. Всеки производител разполага с отдел КК. Този отдел е независим от другите отдели и се ръководи от лице с подходящи квалификация и опит. Отделът трябва да разполага с една или няколко лаборатории за контрол на качеството, които са подходящо оборудвани и с необходимия персонал за осигуряване ефективно изпълнение на всички задължения за контрол върху качеството на произвежданите ВМП.

2. Основните задължения на ръководителя на отдел КК са посочени в раздел II на тази глава. Отдел КК има и други задължения, които се състоят в разработване, валидиране и прилагане на всички процедури за контрол на качеството, съхранение на съответните проби от материалите и ВМП, осигуряване на правилното етикетиране на опаковките с материали и ВМП, осигуряване на наблюдение върху стабилността на ВМП, участие в проучването на оплакванията, свързани с качеството на ВМП, и др. Всички тези дейности се извършват в съответствие с писмени процедури и при необходимост се протоколират.

3. Оценката на крайния ВМП обхваща всички фактори, като условията на производство, резултатите от изпитванията в процеса на производство, преглед на производствената (включително и на опаковъчната) документация, установяване на съответствие със спецификацията на крайната опаковка в завършен вид.

4. Персоналът на отдел КК трябва да има достъп до производствените помещения за вземане на проби и извършване на проучвания, когато е целесъобразно.

III. Добра лабораторна практика за контрол на качеството

1. Помещенията и оборудването на контролните лаборатории отговарят на изискванията за помещения на отдела КК, посочени в раздел III на тази глава.

2. Персоналът, помещенията и оборудването в лабораториите са съобразени със задачите, наложени от естеството и мащаба на производствените операции. Използването на външни лаборатории става в съответствие с принципите, посочени в раздел VII на тази глава. Договорът за анализи се допуска при определени условия, като това се посочва в протоколите за КК.

IV. Документация

1. Лабораторната документация се води в съответствие с основните положения, описани в раздел IV на тази глава. Важна част от тази документация за КК със следните детайли трябва да бъдат на разположение на отдел КК:

а) спецификации;

б) инструкции за вземане на проба;

в) инструкции за изпитвания и протоколи (включително аналитични работни протоколи и/или лабораторни дневници);

г) аналитични протоколи и/или сертификати;

д) данни за наблюдението на околната среда, когато се изискват;

е) протоколи за валидиране на методиките за анализ, когато това е необходимо;

ж) инструкции и документиращи данни от калибриране на апаратурата и поддържане на оборудването.

2. Всички документи за КК, които се отнасят до партидната документация, се пазят една година след изтичане срока на годност на партидата и най-малко пет години след получаване на сертификат.

3. Препоръчва се някои данни (като резултати от аналитичните изпитвания, добиви, контрол на околната среда) да се записват по начин, който позволява да се направи оценка на направлението.

4. В допълнение на информацията, която се съдържа в партидната документация, други оригинални данни, като лабораторни дневници или протоколи, трябва да се пазят и да са лесно достъпни.

V. Вземане на проби

1. Вземането на пробите се извършва в съответствие с одобрените процедури, които описват:

а) метода, който се използва при вземането на проби;

б) оборудването, което следва да се използва;

в) количеството на пробите, които трябва да бъдат взети;

г) инструкции за изискванията при вземането на различните класове проби;

д) вида и състоянието на контейнера, който трябва да бъде използван;

е) начин на идентификация на контейнера;

ж) всички предпазни мерки и условия при вземане на пробата, особено по отношение на стерилни и вредни материали;

з) условия за съхранение на пробата;

и) инструкции за почистване и складиране на оборудването за вземане на проби.

2. Музейните проби са представителни за партидата от материала или ВМП, от който са взети. Могат да се вземат и други проби за контрол на особено важни етапи от производствения процес (например началото или края на процеса).

3. Всеки контейнер с проба носи етикет, обозначаващ съдържанието, партидния номер, датата на вземане на пробата и контейнера, от който е взета.

4. Музейните проби от всяка партида краен ВМП се пазят една година след изтичане срока на годност, и то в техните крайни опаковки и при препоръчаните условия за съхранение. Пробите от изходните вещества (с изключение на разтворители, газове и вода) се съхраняват най-малко две години, ако тяхната стабилност позволява. Този период се намалява, ако стабилността им, отбелязана в съответната спецификация, е по-кратка. Музейните проби от материали и ВМП трябва да са достатъчни като количество, за да може да се извърши поне едно повторно изпитване.

VI. Изпитвания

1. Аналитичните методи се валидират. Всички операции, описани в лиценза за производство, се провеждат в съответствие с одобрените методи.

2. Получените при изпитванията резултати се протоколират и проверяват за съгласуваност един с друг. Всички пресмятания се проверяват.

3. Проведените изпитвания се протоколират, а протоколите съдържат най-малко следните данни:

а) наименование на материала или ВМП, а когато е необходимо, и дозировката;

б) партиден номер и когато е необходимо, производител и/или доставчик;

в) препратка към съответната спецификация и методика за изпитване;

г) резултати от изпитванията, които включват измерванията, изчисленията и справки с всички аналитични сертификати;

д) дата на изпитването;

е) подписи на лицата, провели изпитванията;

ж) подписи на лицата, проверили изпитванията и изчисленията на резултатите;

з) недвусмислено заключение за освобождаване или отхвърляне (или друго решение) с дата и подпис на определеното отговорно лице.

4. Всички контролни изпитвания по време на производствения процес, включително и тези, извършвани в производствените помещения от производствения персонал, се осъществяват в съответствие с методики, одобрени от отдел КК. Резултатите се документират.

5. Лабораторните реактиви, мерителните стъклени съдове, стандартните разтвори, стандартните вещества и хранителните среди се приготвят в съответствие с писмени стандартни оперативни процедури, като се спазват изискванията за качеството им.

6. Лабораторните реактиви, предназначени за продължително използване, са означени с датата на приготвянето и подписа на лицето, което ги е приготвило. Върху етикета се посочва и крайният срок за използване на нестабилните реактиви и хранителни среди, както и специфичните условия за съхранението им.

7. Когато е необходимо, върху опаковката трябва да се посочва датата на получаването на вещества, които се използват при изпитванията (реактиви, стандартни вещества), както и указания за тяхното използване и съхранение. В някои случаи при получаването на някои реактиви или преди използването им те се подлагат на изпитване за идентичност и/или на други изпитвания.

8. Опитните животни, които се използват при изпитване на някои материали или ВМП, се поставят под карантина преди използването им. Те се хранят и контролират по начин, който осигурява пригодността им за изпитването, за което са предназначени. Те са идентифицирани и съответната документация се води така, че да показва историята на тяхната употреба.

Раздел VII

Производство и анализи по договор

I. Принцип

Възлагането на производството и анализите се определят точно чрез писмен договор между възложителя и изпълнителя, който точно да определя задълженията на двете страни. Договорът трябва ясно да определя начина, по който квалифицираното лице, което освобождава всяка партида от ВМП за продажба, ще изпълнява в пълна степен своите задължения.

II. Общи положения

1. В договора се определя обезпечаването на възлагателното производство и/или анализ и техническите споразумения във връзка с това.

2. Всички клаузи в договора за производство и анализ, включително и всяка една от предложените промени в технически или други клаузи, да са в съответствие с лиценза за производство на съответния ВМП.

III. Възложител на договора

1. Задължение на възложителя е да прецени дали изпълнителят е компетентен да извършва успешно работата си, която се изисква, и да осигури по смисъла на договора спазването на ръководните принципи за ДПП, описани в това приложение.

2. Възложителят е длъжен да осигури на изпълнителя цялата необходима информация за правилно извършване на дейностите, предмет на договора, в съответствие с лиценза за производство и правните изисквания, а също и да запознае изпълнителя с всички проблеми, свързани с ВМП или дейностите, предмет на договора, които могат да представляват опасност за помещения, оборудване, персонал, други материали или ВМП.

3. Възложителят е длъжен да следи дали всички произведени ВМП или материали, които му предава изпълнителят, отговарят на съответните спецификации и дали ВМП са освободени от квалифицираното лице.

IV. Изпълнител на договора

1. Изпълнителят да разполага с необходимите помещения и оборудване, познания, опит и компетентен персонал, отговарящ на изискванията за изпълнение на дейностите, възложени с договора. Договор за производство може да бъде сключен само с производител, който притежава лиценз за производство.

2. Изпълнителят се задължава да осигури материали и ВМП, които са подходящи за предназначението си.

3. Изпълнителят не може да предоставя на трети страни нито една от дейностите, които са му възложени с договора, без писмено одобрение от възложителя. Споразумението между изпълнителя и третата страна трябва да осигури същата достъпност на производствената и аналитичната информация както между първоначалния възложител и изпълнител.

4. Изпълнителят не може да предприема действия, които могат да окажат неблагоприятно въздействие върху качеството на ВМП, който се произвежда и/или анализира за възложителя.

V. Договор

1. Между възложителя и изпълнителя се сключва договор, който определя отговорностите на двете страни по отношение на производството и контрола на ВМП. Техническите страни на договора се съставят от компетентни лица с необходимите познания във фармацевтичните технологии, анализа и ДПП. Всички клаузи на договора се съгласуват между двете страни и са в съответствие с лиценза за търговия.

2. Възложеният договор трябва да определя начина, по който квалифицираното лице, освобождаващо партидата за продажба, гарантира, че всяка партида е произведена и проверена за съответствие с изискванията на лиценза за производство.

3. Договорът определя точно кой е отговорен за закупуването, изпитването и освобождаването на материалите, за извършването на производството и КК, включително и на контрола в процеса на производство и кой носи отговорност за вземането на проби и анализа им. Когато се отнася до договор за анализ, договорът трябва да определя дали изпълнителят ще взема проби за анализ от производителя или те ще му бъдат предоставени от него.

4. В договора се определя дали производствената, аналитичната и дистрибуторската документация и музейните проби (мостри) се съхраняват или са на разположение на възложителя. Всички документи, които се отнасят до оценка на качеството на ВМП в случай на оплаквания или подозрения за несъответствие с изискванията за качество, са на разположение на възложителя и са отбелязани в неговата документация.

5. Договорът да разрешава на възложителя да посещава помещенията за производство и/или анализ на изпълнителя.

6. Когато се отнася до договор за анализ, изпълнителят да е на ясно, че подлежи на инспектиране от страна на ИКВП.

Раздел VIII

Рекламации и изтегляне от пазара

I. Принцип

Всички оплаквания и друга информация, която се отнася до потенциално дефектни ВМП, се преценяват внимателно в съответствие с писмени процедури.

II. Рекламации

1. Производителят определя длъжностно лице, което да отговаря за приемане на оплакванията и с помощта на помощния персонал да взема мерки във връзка с тях. Ако с тази дейност не се занимава квалифицираното лице, то да се уведомява за всяко оплакване, разследване или за върнат от пазара ВМП.

2. Действията, които се предприемат, включително и необходимостта от изтегляне на ВМП, в случай на оплаквания, свързани с възможни дефекти на ВМП, се посочват в писмено определени процедури.

3. Всички оплаквания, свързани с несъответствия с изискванията за качеството на ВМП, се документират с първоначалните си подробности и са цялостно проучени. В проучването да участва отговорното за контрола на качеството лице.

4. Ако се установят или предполагат дефекти в една партида от даден ВМП, необходимо е да се проверят и другите партиди от него, за да се прецени дали не са настъпили промени. Особено внимание при тези проверки се обръща на партидите, които съдържат преработени ВМП.

5. Всички решения и мерки, които се вземат в резултат на оплакването, се документират и прилагат към документацията на съответната партида.

6. Документацията за оплакванията редовно се преглежда и оценява за индикации на специфични и повтарящи се проблеми, изискващи особено внимание и евентуално изтегляне на ВМП от пазара.

7. За действията, които производителят е предприел по отношение на неправилното производство, влошаване на ВМП или други сериозни проблеми, свързани с качеството, се уведомява ИКВТ.

III. Изтегляне на ВМП от пазара

1. Производителят определя лице, което да отговаря за изпълнението и координирането на действията за изтегляне на ВМП и това лице има на разположение достатъчно персонал, който да осигури изтеглянето на неотговарящите на изискванията ВМП с необходимата бързина. Отговорното за изтеглянето лице да е независимо от търговските организации. Ако това лице не е квалифицираното лице, то квалифицираното лице да се уведомява за всички действия по изтеглянето.

2. Всички действия по изтегляне се определят в писмени процедури, които се проверяват и актуализират.

3. Действията по изтегляне се организират така, че да могат да започнат незабавно и по всяко време.

4. При осъществен износ на ВМП всички компетентни органи на страните, в които е разпределен ВМП, незабавно се уведомяват, ако ВМП ще бъде изтеглен поради установени или предполагаеми дефекти.

5. Документацията за разпределението на партидите винаги да е на разположение на лицето, отговорно за изтеглянето, и да съдържа достатъчно информация за търговците на едро и пряко снабдените купувачи (с техните адреси и телефони и/или факсови номера в работно и извънработно време, номерата на партидите и разпределените количества), а също така и за изнесените ВМП и рекламни мостри.

6. Изтеглените партиди се обозначават като такива и се съхраняват отделно в защитени площи.

7. Процесът по изтеглянето се документира и се съставя окончателен протокол, в който се прави рекапитулация между разпределеното и върнатото количество от ВМП.

8. Ефективността на процедурата за изтегляне от пазара се разглежда и оценява периодично.

Раздел IX

Самоинспекции

1. Самоинспекциите се извършват за контролиране на прилагането и съответствието на производствения процес с принципите на ДПП и за предлагане на необходимите коригиращи мерки.

2. Въпросите, свързани с персонала, помещенията, съоръженията, документацията, производството, КК, продажбата на ВМП, обработката на оплакванията и изтеглянето на ВМП, както и самоинспектирането се проверяват периодично по предварително разработена програма, за да се потвърждава тяхното съответствие с принципите за осигуряване на качеството.

3. Самоинспектирането се провежда самостоятелно и подробно от определените за тази цел квалифицирани лица от производственото предприятие. Могат да се провеждат и независими проверки от външни експерти.

4. Всички самоинспекции се документират. В протоколите се отразяват всички наблюдения по време на инспекцията и когато е необходимо, коригиращите мерки, които да се приложат. Резултатите от последвалите действия също се документират.

Глава втора

ДОПЪЛНИТЕЛНИ ИЗИСКВАНИЯ ПРИ ПРОИЗВОДСТВОТО НА РАЗЛИЧНИ КАТЕГОРИИ ВМП

Раздел I

Производство на стерилни ВМП

I. Принципи

Производството на стерилни ВМП е подчинено на специални изисквания, за да се минимизират рисковете от микробиологична, механична и пирогенна контаминация. Осигуряването на качеството е особено важно и този тип производство трябва точно да следва установените валидирани методи за подготовка и процедура. Стерилността и други качествени показатели не могат да се гарантират само с изпитване на крайни процеси и крайния ВМП.

II. Общи положения

1. Производството на стерилни ВМП се провежда в чисти помещения, достъпът до които се осъществява чрез въздушни шлюзове за персонала и/или за съоръжения и материали. Помещенията се поддържат на подходящи нива на чистота и са снабдени с въздух, който преминава през филтри с подходяща ефикасност.

2. Различните операции по подготовка на отделните съставки, подготовка на крайния ВМП, както и пълненето се осъществяват в отделни зони в чистите помещения. Производствените операции са разделени в две категории: първи са тези, при които ВМП е окончателно стерилизиран, а втори са тези, при които всички или някои от етапите се провеждат асептично.

3. Чистите зони за производство на стерилни ВМП се класифицират в зависимост от изискваните характеристики за околната среда. Всяка производствена операция изисква подходящо ниво на чистота на работната среда. Това е необходимо с цел да се намали рискът от механично и микробно замърсяване на ВМП или материалите, с които се борави. За да се постигнат изискванията за чистота "по време на работа", чистите зони трябва да бъдат проектирани така, че да бъде постигнато определено ниво на чистота на въздуха "по време на почивка". За производството на стерилни лекарствени ВМП обикновено има четири категории на чисти зони:

Клас А: Локалната зона за високорискови операции, например зона за пълнене, запушване, отваряне на флакони и ампули, правене на асептични връзки. Обикновено този клас се достига чрез работещи устройства с ламинарен въздушен поток. Системата за ламинарен поток на въздуха трябва да осигури хомогенен поток въздух със скорост 0,45 м/сек 20 % V плюс/минус,което осигурява 20-кратен обмен на въздуха на час в работна позиция.

Клас В : Този клас е за помещения, където се осъществява асептично приготвяне и пълнене на ВМП и е фон за зона от клас А.

Клас С и Д: Чиста зона, в която се осъществяват по-малко критични етапи при производството на стерилни лекарствени ВМП.

Класификация на въздушни частици в различните класове помещения

Клас	"По време	"По време
	на почивка"(б)	на работа"

Максимално допустим брой на частиците в m3

	0,5 mm	5 mm	0,5 mm	5 mm
А	3500	0	3500	0
Б (a)	3500	0	350000	2000
C (a)	350000	2000	3500000	20000
Д (a)	3500000	20000	Не се оп-	Не се оп-
			ределя (в)	ределя (в)

4. Забележки:

(а) С цел да се достигнат класове В, С и D броят на смените на въздуха зависят от размера на помещението, оборудването и присъстващия персонал. Въздушната система е осигурена с подходящи филтри като система за високоефективно пречистване на въздуха за класове А, В и С.

(б) Посочените максимално допустим брой частици в състояние "почивка" отговарят на федерален стандарт на САЩ, 209Е и на ISO стандарти и класове.

(в) Изискванията и допустимите нива за тази зона са в зависимост от естеството на извършваните дейности.

Примери на операции, извършвани в различни класове помещения

Клас	Примерни операции за окончателно стери-
	лизирани ВМП
А	Пълнене на ВМП, намиращи се във висока
	степен на риск
С	Изготвяне на разтвори, намиращи се във висока
	степен на риск, пълнене на ВМП
Д	Изготвяне на разтвори и компоненти, необходи-
	ми за последващо пълнене

Кате-	Примерни операции за асептични ВМП
гория
А	Асептично изготвяне и пълнене
С	Изготвяне на разтвори, подлежащи на последва-
	що асептично филтриране
Д	Боравене с компоненти след миене с вода за
	инжекции

Условията, посочени в таблицата за състояние "по време на почивка", се достигат след приключване на работа при липса на персонал в помещенията след кратък период на "почистване" (около 15 - 20 минути). Условия за помещения с категория А по време на работа, посочени в таблицата, се поддържат в зоната, намираща се в непосредствена близост до ВМП, независимо дали ВМП или отворените контейнери са изложени на околната среда или не. С оглед на практиката се приема фактът, че е възможно да не се покрият изискванията на стандартите за допустим брой частици в точката на пълнене и когато то е в ход. Това се дължи на генерирането на частички или капчици от самия ВМП.

5. В зоните се осъществява непрекъснато наблюдение по време на производство, за да се контролира броят на частиците във въздуха за различните класове.

6. Когато се изготвят лекарства при асептични условия, микробиологичният контрол е периодичен, като се използват различни методи, например отворени петрита, автоматични устройства, засмукващи въздух от околната среда, "намазки" от повърхностите или контактни пластини и др. Методите, които се използват за взимане на проби за целите на контрола, не се простират върху защитната зона около ВМП.

Резултатите от проведеното наблюдение на условията на производство се взимат предвид, когато се оценява партидната документация при освобождаването на крайния ВМП.

Производителят осъществява наблюдение на повърхностите (работни и на помещенията), както и на персонала след извършване на критични за качеството на ВМП операции. Допълнителен микробиологичен контрол се изисква също извън зоните на производство, като например след валидиране на системите, почистване и саниране.

Препоръчителни граници за осъществяване на микробиологично наблюдение на чистите зони по време на производството:

Клас	Препоръчителни граници за микробно
	замърсяване (a)

	проби от	отворени	контактни	намазка от
	въздуха	петрита	петрита	ръкавици с
	CFU/m3	(диаметър	(диаметър	5 пръста
		90 mm)	55 mm)	CFU/
		CFU/4 часа	CFU/петри	ръкавица
		(б)
А	< 1	< 1	< 1	< 1
В	10	5	5	5
С	100	50	25	-
Д	200	100	50	-

Със знак (a) са дадени средните стойности, а със знак (б) са дадени стойностите, при които отделните петрита трябва да бъдат изложени за по-малко от 4 часа.

7. Производителят да има одобрена писмена процедура, в която се определят необходимите действия, когато мониторингът показва достоверни данни за замърсяване. В процедурата да е посочен видът на мерките, които се предприемат за привеждане на действията за отстраняване на недостатъците.

III. Технология за изолаторите

1. Използването на технологията за изолаторите има за цел да намали влиянието на човека в зоните, в които се извършват операции, изискващи висок клас чистота, и значително да намали риска от микробно замърсяване от околната среда на асептично приготвените ВМП. Изолаторната технология позволява употребата на различни конструкции изолатори и свързващи звена. Изолаторите и фоновата среда са конструирани така, че да се достигне изискващото се качество на въздуха за съответните зони. Изолаторите са конструирани от различни материали, повече или по-малко склонни към пробиви и изтичане. Конструкциите за пренасяне могат да варират от устройства с единични и двойни врати до напълно херметични системи, включващи апарати за стерилизация. Пренасянето на материали във и извън изолатора е един от най-големите потенциални източници за замърсяване. Цялата вътрешна среда на изолатора представлява зона за високорискови манипулации, независимо дали е налице устройство, създаващо ламинарен въздушен поток. Класификацията на въздуха, изисквана за фона на околната среда, зависи от конструкцията на изолатора и неговата употреба. Чистотата на въздуха се контролира, като за асептичните процеси трябва да е най-малко клас Д.

2. Всеки изолатор може да бъде въведен в експлоатация само след подходящо валидиране. При валидирането се взимат предвид всички критични фактори от технологията на изолатора, като например качеството на въздуха във и извън (фона) изолатора, хигиенизиране на изолатора, процеса на пренасяне на суровини, материали и готови ВМП, целостта на конструкцията, отношението на персонала и др.

3. Оценката на условията на производство в изолаторите се осъществява периодично в съответствие с утвърдена програма. Тя включва многократно изпитване за евентуални пробиви по конструкцията, както и на системата "ръкави/ръкавици", използвана от персонала за осъществяване на всички манипулации в изолатора.

IV. Технология "бластване, пълнене и запояване"

1. Устройствата, използващи технологията "бластване, пълнене и запояване", са конструирани по начин, който позволява един непрекъснат процес, състоящ се от формиране на опаковките от термопластичен гранулат, тяхното пълнене и впоследствие запояване, да се осъществява без пряка намеса на човека. Оборудването, което използва посочената технология, намира приложение при асептично производство на лекарства. Тези асептично приготвени лекарствени ВМП се произвеждат в работна среда с ефективен клас чистота А.

2. Необходимо е устройствата, използващи технологията "бластване, пълнене, запояване", да са разположени във фонова среда, отговаряща най-малко на клас С.

3. Персоналът, обслужващ посоченото оборудване, носи задължително дрехи, предписвани за работа при помещения, отговарящи на клас А или В.

4. Фоновата среда отговаря на определените лимити за живи и мъртви микроорганизми "по време на почивка", както и на определените лимити за живи микроорганизми "по време на работа".

5. Оборудването за технологията "бластване, пълнене, запояване", което намира приложение при производството на ВМП, подлежащи на окончателна стерилизация, е монтирано в околна среда, отговаряща най-малко на клас Д.

6. Използването на специална технология налага производителят да обърне специално внимание на следните моменти: конструкцията на оборудването и пригодност; валидиране на самото оборудване, както и на процесите, извършвани с него; възпроизводимост на почистването и стерилизацията на вътрешността на оборудването; състояние на фоновата среда, в която оборудването е монтирано; обучение и квалификация на операторите, работещи с това оборудване; намеса в критичните зони на оборудването, включващо всякакви асептични действия преди започване на пълнене.

V. Окончателно стерилизиране на ВМП

1. Обработката на компонентите и самото изготвяне на лекарствени ВМП, подлежащи на окончателна стерилизация, се осъществяват във фонова среда, отговаряща най-малко на клас Д, за да осигури ниско равнище на замърсяване с микроорганизми и частици, подходящо за последващо филтриране и стерилизация. Когато е налице висок или необичаен риск от замърсяване на ВМП с микроби (например поради това, че ВМП активно поддържа микробното развитие или трябва да бъде държан за дълъг период преди стерилизация или естественият процес протича невинаги в затворени съдове) производството се извършва в среда най-малко от клас С.

2. Пълненето на лекарствените ВМП, подлежащи на окончателна стерилизация, се осъществява в работна среда, отговаряща най-малко на клас С.

3. Когато ВМП е подложен на необичаен риск от замърсяване от околната среда, например когато операцията "пълнене" протича бавно или контейнерите са с широки "гърла", или по необходимост в продължение на няколко секунди са изложени отворени, преди да бъдат запушени, е необходимо процесът "пълнене" да се осъществява в работна среда от клас А при фонова среда най-малко от клас С.

VI. Асептично приготвяне

1. Обработката на компонентите, самото изготвяне и пълненето на лекарствени ВМП, принадлежащи към някоя от следните лекарствени форми - мази, кремове, суспензии и емулсии, подлежащи впоследствие на окончателна стерилизация, се осъществяват в работна среда, отговаряща най-малко на клас С.

2. Обработката на компонентите, подложени на предварително измиване, се осъществява в работна среда, отговаряща най-малко на клас Д. Манипулации със стерилни изходни материали или компоненти, които не са обект на последващо стерилизиране или стерилно филтриране, се провеждат в работна среда, отговаряща на клас А, и фонова среда, отговаряща на клас В.

3. Изготвянето на разтворите, които ще бъдат подложени на стерилно филтриране, се осъществява в работна среда, отговаряща на клас С. Когато разтворът няма да бъде подлаган на стерилно филтриране, обработката на материалите и ВМП се осъществява в работна среда, отговаряща на клас А, и фонова среда, отговаряща на клас В.

4. Обработката и пълненето на асептично изготвени ВМП се осъществяват в работна среда, отговаряща на клас А, и фонова среда, отговаряща на клас В.

5. Преди завършване на затварянето, пренос на частично затворени контейнери, използвани в процеса на лиофилизация, до момента на тяхното пълно затваряне, може да се осъществява в работна среда, отговаряща на клас А, и фонова среда, отговаряща на клас В, или пренос на запечатани контейнери във фонова среда от клас В.

6. Изготвянето и пълненето на стерилни унгвенти, кремове, суспензии и емулсии се извършва в работна среда, отговаряща на клас А, при фонова среда, отговаряща на клас В, когато ВМП не подлежи на последващо филтриране.

VII. Персонал

1. В чистите помещения присъства само най-необходимият персонал. Това е особено важно при асептични процеси. Наблюдението и контролът се извършват доколкото е възможно извън чистите помещения.

2. Целият персонал (включително и заетият в почистването и поддържането), работещ в такива зони, подлежи на първоначално и последващо обучение по въпросите на ДПП на стерилни ВМП. Производителят да има изготвена специална програма за обучение на този персонал, в която да бъдат включени както общите изисквания, така и специфичните, отнасящи се до особеностите на производството на стерилни ВМП. Необходимо е да се отдели внимание на въпросите за общата хигиена, както и на основните принципи на микробиологията. Достъпът на външни лица, например персонал на поддръжката, както и на инспектиращи, които не са преминали необходимото обучение, се осъществява след инструктиране.

3. В чистите помещения за стерилни лекарства не се допуска персонал, зает с производството на други ВМП от животински или микробиален произход, освен ако не се следват специално утвърдени процедури, уреждащи правилното влизане и поведение.

4. За персонала, ангажиран в производството на стерилни лекарствени ВМП, има особено високи норми за лични хигиена и чистота. Този персонал се инструктира да съобщава за всички предпоставки, които могат да внесат неочакван брой или вид замърсители в чистите помещения. За този персонал желателни са периодични здравни прегледи. Действията, които се предприемат по отношение на персонала, който е в състояние да предизвика определена микробиологична опасност за ВМП, се определят и предприемат от определено квалифицирано лице.

5. Производителят разполага с утвърдени писмени стандартни оперативни процедури, които да определят смяната, прането и стерилизирането на облеклото, предназначено за работа в чистите помещения.

6. В чистите помещения не се носят ръчни часовници, козметика, бижута и други лични вещи.

7. Облеклото и качеството на материята, от която е изработено, да са подходящи за производствените процеси и класа на работната среда, в която се осъществяват, и да е облечено така, че да предпазва ВМП от контаминиране.

8. Необходимото облекло за всяка категория на помещението е:

Клас Д: косата и брадата да са покрити; да се носи обикновено предпазно облекло и подходящи обувки или покривни гамаши; да са предприети подходящи мерки, за да се избегне всякакво замърсяване, идващо извън чистата площ.

Клас С: косата, брадата и мустаците да са покрити; костюмът да е от една или две части; краищата на ръкавите и крачолите да завършват с ластични пристягания; високата яка да е пристегната по врата, работещите да носят подходящи обувки или гамаши; цялото облекло да не отделя власинки и да задържа генерираните от тялото частици и капки.

Клас А/В: качулката, подпъхната под яката на костюма, да покрива изцяло косата, брадата и мустаците; носи се лицева маска, за да се предпази ВМП от евентуално замърсяване с пръски; работещите в помещение от този клас носят стерилни неталкирани каучукови или пластмасови ръкавици, неотделящи частици в околната среда, които да обхващат ръкавите; носят се стерилни или дезинфектирани чорапи и обувки; чорапите обхващат краищата на панталоните; работният костюм да е от една част, закопчаващ се с цип; материята, от която са изработени облеклото, ръкавиците, чорапите, маската и обувките, да не отделя влакна; тя да задържа частиците и капките, отделяни от човешкото тяло.

9. Външното облекло не се внася в съблекалня, водеща към помещение от клас В и С. Да е подсигурено работно стерилно или дезинфектирано облекло в клас А/В за всеки работник за всеки работен цикъл или за не повече от работен ден, ако провежданият мониторинг показва, че не се уврежда качеството на ВМП. Ръкавиците се дезинфекцират периодично по време на производството. Маските и ръкавиците се сменят на всеки работен цикъл.

10. Облеклото, предназначено за работа в чисти помещения, се почиства и поддържа по начин, който да не предизвиква допълнително замърсяване с влакна и частици при следваща употреба. Изпирането и стерилизирането се извършват в съответствие с утвърдена писмена процедура. Пералните за облеклото за чистите помещения са отделни от тези, предназначени за стандартното облекло. Неправилната обработка на облеклото ще повреди влакната и може да увеличи риска за отделяне на частици.

VIII. Помещения

1. Повърхностите в чистите помещения, включително подове, стени, тавани и работни повърхности, са гладки, без пори и пукнатини и непромокаеми, за да се сведе до минимум отделянето или натрупването на частички или микроорганизми, както и да позволяват многократно използване на почистващи препарати и дезинфектанти.

2. За да се намали натрупването на прах и да се улесни почистването, е необходимо в чистите помещения да няма трудни за почистване места. В помещенията да се избягват первази, издатини, гардероби и допълнителни съоръжения. Вратите на помещенията също да отговарят на тези изисквания, което прави плъзгащите врати неподходящи при тези условия.

3. Висящите тавани са уплътнени, за да предпазват от контаминация от пространството над тях.

4. Тръбите, каналите и останалите съоръжения са инсталирани по начин, който да предотвратява генерирането на замърсители, наличието на отвори и повърхности, които са трудни за почистване.

5. Забранено е наличието на мивки и канали в чистите помещения от клас А и В, които се използват за асептично производство. В помещения от другите класове монтирането на мивки и канали се прави по начин, който намалява опасността от микробно замърсяване. Каналите върху пода са конструирани по начин, който улеснява тяхното почистване. Всеки сифон на каналите е конструиран така, че да се възпрепятства връщането на каналните газове или достъпът на инсекти в помещенията.

6. Помещенията за смяна на облеклото са конструирани като въздушните шлюзове, които осигуряват директно разделяне на различни етапи от смяната. Те трябва да ограничават замърсяването на предпазното облекло с микроорганизми и частици. При обличането предпазното облекло да бъде продухвано ефективно с филтриран въздух. Помещението, в което се извършва последната смяна на облеклото "по време на почивка", да отговаря на показатели на чистото помещение, към което то води. При определени производства е необходимо да се изградят отделни помещения за смяна на облеклото при влизане и излизане от чистото помещение. Основното измиване на ръцете се извършва само в първия етап в съблекалните.

7. Вратите на въздушните шлюзове не се отварят едновременно. За предотвратяване отварянето на повече от една врата трябва да функционира система за вътрешно заключване или за визуално и/или звуково предупреждаване.

8. Снабдяването с филтриран въздух се поддържа с положително налягане спрямо околните помещения при всички работни условия и трябва ефективно да продухва помещението. Свързаните помещения от различна категория да имат разлика в наляганията най-малко 10 - 15 паскала при спазване на горното. Особено внимание се отделя за предпазването на зоните с най-висок риск, т.е. непосредствената обкръжаваща среда, в която се намират ВМП и чистите компоненти.

9. Когато се отнася до производство на силнотоксични, радиоактивни, бактериални или други особено опасни лекарствени ВМП, може да бъдат променени изискванията по отношение снабдяването с въздух и разликите в налягането. В такива случаи трябва да се предприемат мерки за обработване на въздуха, който се изтегля от чистите помещения.

10. Въздушният поток, постъпващ в чистите помещения, да не представлява риск за замърсяване на ВМП. Предприемат се всички необходими мерки, за да се предотврати пренасянето с въздушния поток на частици, генерирани от оператори, машини или процеси, до зоната с най-голям риск за ВМП.

11. Производителят да разполага със система, предупреждаваща за евентуални проблеми при снабдяването с въздух на чистите помещения. Между площите, за които разликата в налягането е важна, да има монтирани индикатори, показващи стойностите на разликата. Води се дневник, в който разликата се регистрира всеки ден.

IХ. Оборудване

1. Не се допуска конвейерната лента да свързва помещения от категории А и В с помещения от по-ниска категория или да преминава през тях, без да е стерилизирана непрекъснато, например през стерилизационен тунел.

2. Оборудването, свръзките и съоръженията по поддръжката са проектирани и инсталирани по такъв начин, че операциите, поддръжката и ремонтът да се извършват извън чистите помещения. Когато е необходима стерилизация на оборудването, тя трябва да бъде извършена, доколкото е възможно, само след пълното разглобяване.

3. Когато е извършена операция по поддръжката на оборудването в чистото помещение, след приключване на всички дейности е необходимо то да се почисти, дезинфекцира и/или стерилизира. След извършването на тези дейности производството може да се възобнови в съответствие с изискванията за дадения клас помещения, според нормите за чистота и/или асептика.

4. Оборудването за обработка на водата е проектирано, конструирано и поддържано така, че да осигурява получаването на вода с необходимото качество. Съоръженията да не работят над проектния си капацитет. Водата за инжекции се получава, съхранява и разпределя по начин, който предотвратява микробния растеж, например чрез постоянна циркулация при температура около 70 градуса С.

5. Цялото оборудване (стерилизатори, системи за доставка на филтриран въздух, самите филтри за чист и отработен въздух, системите за обработване на водата, системите за производство, съхранение и разпределяне) е обект на валидиране и планирана поддръжка. Преди въвеждане в експлоатация то се одобрява.

Х. Почистване

1. Почистването на помещенията е от особена важност. Те се почистват често и основно в съответствие с писмена програма, одобрена от отдела за качествен контрол. При употребата на дезинфектанти се използват повече от един тип. Редовно се извършва микробиологичен контрол, за да се установи евентуалното възникване на резистентни щамове.

2. Дезинфектантите и детергентите се проверяват за микробно замърсяване. Техните разредители се съхраняват в чисти съдове за точно определен период от време, освен ако не бъдат стерилизирани. Дезинфектантите и детергентите, които се използват в помещения от категории А и В, са стерилни.

3. Фумигацията на чистите помещения може да е полезна за намаляване на микробното замърсяване при недобро почистване на труднодостъпните места.

ХI. Производствени операции

1. На всеки етап от производствения процес, както и преди стерилизация се взимат всички предпазни мерки за свеждане до минимум на замърсяването.

2. Препаратите от микробиологичен произход не се приготвят и пълнят в помещения, използвани за производство на други лекарствени ВМП. Допуска се пълненето в същите помещения на ваксини, съдържащи убити микроорганизми или бактериални екстракти, само след като е установено инактивирането им.

3. Валидирането на асептичните процеси включва симулиране на процеса, като се използват хранителни среди. Формата на хранителната среда да е еквивалентна на лекарствената форма на ВМП. Процесът на симулация да имитира в най-голяма степен, доколкото е възможно, рутинен асептичен производствен процес, като включва всички критични стъпки в тяхната последователност. Процесът на симулация се повтаря през определени интервали от време, както и след всяка по-значителна промяна на оборудването или производствения процес. Броят на напълнените с хранителна среда контейнери да е достатъчен, за да бъде достоверно изпитването. За малки партиди броят на контейнерите, напълнени с хранителна среда, да е най-малко равен на размера на партидата на ВМП. Броят на показалите растеж контейнери трябва да бъде по-малък от 0,1 % от общия при 95 % достоверност.

4. Валидирането на асептичния процес да не се отразява неблагоприятно върху самия производствен процес.

5. Водоизточниците, съоръженията за обработване на водата и обработената вода се контролират редовно за химично и биологично замърсяване, а когато е необходимо, и за ендотоксини. Резултатите от контрола и взетите мерки се документират.

6. Дейностите в чистите помещения и особено когато в тях се извършват асептични операции се свеждат до минимум, а движението на персонала предварително се уточнява и контролира, за да се избегне излишното разпръскване на частици и микроорганизми вследствие повишената активност. Околната температура и влажност трябва да осигуряват комфортни условия на труд, като се има предвид носеното предпазно облекло.

7. Микробиологичното замърсяване на изходните материали да е минимално. Спецификациите на материалите да включват изисквания за микробиологично качество, когато то е необходимо да се наблюдава.

8. В чистите площи се ограничава наличието на материали, които отделят влакна в околната среда.

9. Вземат се всички мерки за предотвратяване риска от замърсяване на крайния ВМП с частици.

10. Компонентите, контейнерите и оборудването са така обработвани и транспортирани, че след крайните процеси на пречистване те да не са повторно замърсени.

11. Интервалът между измиването и изсушаването и стерилизирането на компонентите, контейнерите и оборудването, както и между тяхната стерилизация и използване се намалява и съобразява с крайното време, определено за запазване стабилността на ВМП.

12. Времето между началото на приготвянето на разтвора и неговото стерилизиране или филтриране през бактериални филтри се съкращава. Установява се също така и максимално допустимото време за съхранение на всеки ВМП, след като се отчете съставът на препарата и предписаните условия на съхранение.

13. Преди стерилизация се контролира замърсяването на насипния ВМП с микроорганизми. Установяват се работни граници за микробното замърсяване, които да бъдат отчитани незабавно след стерилизацията, като се взема предвид ефикасността на използвания метод. Когато е необходимо, се наблюдава липсата на пирогени. Всички разтвори и в частност тези, които се прилагат в голям обем, се филтрират през бактериални филтри непосредствено преди пълнене.

14. Компонентите, контейнерите, оборудването и всички други материали, необходими в чистите помещения, където се осъществяват асептични процеси, се стерилизират през автоклави, монтирани в стените, или като се следва процедура, чрез която се постига същият ефект. Негоримите газове следва също да се филтрират през бактериални филтри.

15. Ефективността на всяка нова производствена операция се валидира и валидността й се проверява периодично или когато се извършват значими промени на производствения процес или съоръженията.

ХII. Стерилизация

1. Общи изисквания:

а) всички процеси на стерилизация се валидират; специално внимание се обръща, когато възприетият метод на стерилизация не е описан в действащото издание на Фармакопеята или когато той се прилага по отношение на ВМП, които не са изцяло водни или маслени разтвори; винаги когато е възможно, се използва топлинна стерилизация; във всички случаи стерилизацията се извършва в съответствие с разрешителното за производство и условията при издаване на сертификат за регистрация на ВМП;

б) преди да се възприеме определен процес на стерилизация, се доказва неговата пригодност за ВМП и способността му за постигане на стерилизация във всички части на ВМП, който се подлага на стерилизация; доказателствата за пригодност на стерилизационния процес се демонстрират както чрез физични методи, така и чрез биологични индикатори (когато това е възможно); валидността на процеса се проверява през точно определени интервали от време (не по-малко от веднъж годишно) или когато са извършени значителни промени в съоръженията, използвани за стерилизация; всички резултати от валидирането и ревалидирането на процеса за стерилизация се документират и пазят;

в) за да се постигне ефективна стерилизация, цялата партида се подлага на процеса на стерилизация и той се проектира по такъв начин, че това със сигурност да се осъществи;

г) на изпитвания за валидност се подлагат всички етапи от процеса на стерилизация;

д) биологичните индикатори се разглеждат само като допълнителен метод за контрол на процеса на стерилизация; те се съхраняват и използват в съответствие с производствените инструкции и тяхното качество се проверява чрез позитивен контрол; ако се използват биологични индикатори, се осигуряват стриктни мерки за сигурност, за да се избегне микробиологичното замърсяване на ВМП от тях;

е) ветеринарномедицинските препарати, които не са стерилизирани, да се разграничават от тези, които са претърпели стерилизация; всеки контейнер с ВМП или материали се обозначава ясно, с етикет, върху който са посочени наименованието на ВМП, партидният му номер и указание за това, дали е стерилизиран или не; указанието за преминалия етап на стерилизация може да е запис от автоматичното устройство на автоклава, за да се удостовери, че партидата или подпартидата е претърпяла стерилизация;

ж) записите от процеса на стерилизация се водят за всеки стерилизационен цикъл, за всяка партида; те се одобряват като част от процедурата по освобождаване на партидата.

2. Топлинна стерилизация:

а) всеки цикъл на топлинна стерилизация се записва в диаграма с координати време/температура при подходящ мащаб; възможна е употребата на други способи, които имат подходяща прецизност и достоверност; температурните датчици, използвани за отчитане и контрол на температурата, се поставят на местата в автоклава, които са определени по време на валидирането на съоръженията; необходимо е да се предвидят контролни измервания от втори независим температурен датчик, поставен в същата позиция;

б) химическите и биологичните индикатори също могат да се използват, но те не заместват изцяло физичните измервания;

в) преди да започне измерване на времето за стерилизация, да се осигури достатъчно време за достигане на изискваната температура от целия стерилизиран обект; това време се определя за всеки тип ВМП, който се подлага на стерилизация;

г) вземат се предпазни мерки, за да се предотврати замърсяването на ВМП по време на охлаждането след високотемпературната фаза на стерилизационния процес; охлаждащите течности или газове, които влизат в контакт с ВМП, са стерилизирани, освен ако има достатъчно доказателства, че опаковките, които са пропуснали охлаждащата течност, няма да бъдат допуснати за употреба.

3. Влажна стерилизация:

а) процесът влажна стерилизация се контролира както по отношение на температурата, така и на налягането; оборудването за контрол на стерилизационния процес е независимо (не се влияе) от това, което се използва за наблюдение и отчитане на параметрите; когато се използва автоматична система за контрол и наблюдение на стерилизационния процес, то тя се валидира така, че да има достатъчно данни за достигането и поддържането на критичните параметри; грешките в оборудването и процеса на стерилизация се регистрират от системата и внимателно се проучват от оператора; всички данни за температурата на стерилизационния процес се сверяват с такива, подадени от независим индикатор по отношение на диаграмата време/температура; за автоклави, които разполагат със сифони за отработената вода на дъното, е необходимо температурата по време на стерилизационния процес да се записва от датчик, поставен в тази зона; необходимо е да се организират по-често тестове за установяване на течове и пробиви през време на вакуумната фаза на стерилизационния процес;

б) всички материали, с изключение на ВМП, който се намира в запечатани опаковки, се опаковат с материал, който позволява отстраняването на въздуха или улеснява разпределянето на парата, но същевременно предотвратява повторното замърсяване след стерилизацията; всички части на материала да са в контакт със стерилизиращия агент за изискваното време при необходимите температура и налягане;

в) вземат се всички мерки парата, използвана за стерилизация, да бъде с необходимото качество и да не съдържа допълнителни съставки в количество, което може да предизвика замърсяване на ВМП или оборудването.

4. Суха стерилизация. Процесът на стерилизация само със суха топлина включва въздушна циркулация във вътрешното пространство на стерилизатора, което е заето с ВМП. При тази циркулация се поддържа положително налягане с цел да се предотврати достъпът до пространството на нестерилизиран въздух. Цялото количество въздух, което се допуска в стерилизатора, преминава през НЕРА филтри. Когато процесът е предназначен за отстраняване на пирогени, към тестовете за валидиране се включват и такива, използвани за липса на ендотоксини.

5. Стерилизация чрез радиация:

а) радиационната стерилизация се използва за обработка на материали и ВМП, които са чувствителни към топлина; редица лекарствени ВМП и опаковъчни материали са чувствителни към радиация и затова този метод може да се използва само при условие, че експериментално е доказана липсата на вредно въздействие върху ВМП; ултравиолетовото облъчване не се възприема като приемлив метод за стерилизация;

б) по време на процеса на стерилизация радиационната доза се измерва; поради тази причина се използват дозиметрични индикатори, които са независими от нивото на радиация; отчитаната доза радиация да е еквивалентна на погълнатата доза от ВМП; дозиметрите да са разположени вътре в пространството, в което се намира ВМП, в достатъчно количество и близо до ВМП така, че да са налице гаранции, че те ще отчитат адекватно радиацията; когато се използват пластмасови дозиметри, то това да се осъществява в ограниченото време на тяхното калибриране; дозиметричните поглъщатели се отчитат непосредствено след тяхната експлоатация;

в) биологичните индикатори могат да се използват само за целите на допълнителния контрол;

г) процедурите по валидиране отчитат варирането на плътността на опаковките, които подлежат на стерилизация;

д) при радиационната стерилизация да се предотвратява смесването между облъчените и необлъчените материали и ВМП; за тази цел всяка опаковка да има цветен радиационночувствителен диск (индикатор), който да показва дали тя е облъчена;

е) общата радиационна доза се утвърждава за определен период от време, който е уточнен за лекарствения ВМП по време на регистрация.

6. Стерилизация с етиленов окис:

а) този метод се прилага само в случаите, когато е невъзможно използването на друг метод; по време на валидирането на процеса се доказва, че той няма вредно въздействие върху ВМП и че условията и времето за дегазиране са достатъчни за намаляване на остатъчния газ и реакциите му с ВМП до приемливи граници, посочени в спецификацията на ВМП или материала;

б) съществен за ефективната стерилизация е прекият контакт между газа и микробните клетки; затова се вземат предпазни мерки да се избягва включването на микроорганизми вътре в материала, както и на кристали или изсушени протеини; естеството и качеството на опаковъчния материал могат значително да се отразят върху ефективността на стерилизационния процес;

в) преди въздействието с газ се установява равновесие между материала и средата по отношение на изискваните за процеса влажност и температура; при това да се намери баланс между времето, необходимо за установяване на равновесието, и необходимостта да се сведе до минимум времето преди стерилизация;

г) всеки цикъл на стерилизация да се контролира с достатъчен брой подходящи биологични индикатори, поставени на различни места в камерата; информацията, получена от индикаторите, е част от партидната документация;

д) за всеки стерилизационен цикъл се документират времето за цялостното му протичане, налягането, температурата и влажността в камерата по време на процеса, както и концентрацията и цялото използвано количество етиленов окис; налягането и температурата се записват по време на процеса във вид на диаграма; записите са част от партидната документация;

е) след стерилизацията материалът се оставя да се проветри при определени условия, за да се осигури намаляването на остатъчния газ и реакционните му ВМП до определени граници; този процес се валидира.

7. Филтрация на медицинските ВМП, които не могат да бъдат стерилизирани в тяхната крайна опаковка:

а) не е желателно да се предприема стерилно филтриране, когато е възможно да се приложи стерилизиране в крайната опаковка; отчитайки всички позитивни и негативни страни на изложените методи, стерилизацията с водна пара е за предпочитане пред всички останали; когато ВМП не може да се стерилизира в крайния контейнер, разтворите или течностите се филтрират през стерилен филтър с размер на порите 0,22 микрона (или по-малък) в предварително стерилизиран контейнер; като се има предвид, че тези филтри задържат бактериите и плесените, но не и вирусите и микоплазмите, е необходимо филтрирането да се допълва и с известно нагряване;

б) отчитайки, че методът на филтрирането не е достатъчно сигурен колкото другите методи на стерилизация, е необходимо да се извърши повторно филтриране през задържащ микроорганизмите филтър непосредствено преди пълненето; последното филтриране се извършва възможно най-близо до точката на пълнене;

в) използването на филтри, отделящи влакна, да е минимално;

г) преди употреба целостта на филтрите се проверява; те подлежат на проверка и след завършване на филтрирането; необходимо е да се подбере подходящ метод за проверка, като "точка на кипене", оценка на потока на дифузия и диференциално налягане; времето за филтриране и необходимата разлика в налягането се определят при валидирането на метода; те също така подлежат на преоценка, когато при прилагането бъдат констатирани значителни различия по време на рутинното производство; различията се изследват и отбелязват; резултатите от проверките се включват в партидната документация; целостта на филтрите, използвани за филтриране на критични газове и въздух, се проверява след употребата им; целостта на всички останали филтри се потвърждава през определени интервали от време;

д) един и същ филтър не се използва повече от един работен ден, освен ако чрез валидиране не е доказана друга възможност;

е) филтърът да не променя ВМП чрез задържане на съставни части или чрез отделяне на вещества от самия филтър във ВМП.

ХIII. Завършени (стерилни) ВМП

1. За затваряне на контейнерите да се използват подходящи валидирани методи. Контейнери, затворени посредством топлина (запояване), например от стъкло или пластмаса, се подлагат на тестове за 100% цялост; проби от контейнерите се проверяват за цялост в съответствие с подходящи процедури.

2. Контейнери, затворени под вакуум, се проверяват за наличие на микропукнатини. Тази проверка трябва да бъде осъществена на определен период, който се утвърждава предварително.

3. Напълнените контейнери с лекарствени ВМП за парентерално приложение се изпитват индивидуално за външно замърсяване или други дефекти. Когато инспекцията се извършва визуално, необходимо е да се осигурят подходящи и контролирани условия, като осветление и специален екран. Операторите с очила, които осъществяват визуалния контрол, преминават редовни очни прегледи. Операторите, които носят очила, ползват чести почивки. Когато се използват други методи за проверка, те се валидират. Поведението на оборудването, което се използва, също се проверява периодично. Всички резултати от проверките се документират.

ХIV. Контрол на качеството на ВМП

1. Изпитването за стерилност на крайния ВМП се разглежда само като последна от серията мерки за контрол, чрез които се осигурява стерилността. Тестът за стерилност се валидира по отношение на лекарствения ВМП, за който се отнася.

2. Когато са утвърдени параметри за освобождаване на партидите за употреба, специално внимание се отделя на валидирането и контрола на цялостния производствен процес.

3. Пробите, взети за провеждане на изпитването за стерилност, са представителни за цялата партида, като се обърне внимание да се взимат проби от тези части от партидата, за които се счита, че могат да носят риск от замърсяване, а именно:

а) за ВМП, които се пълнят асептично, пробите се включват в опаковки, напълнени в началото и в края на партидата, а също така и след по-значително вмешателство по време на производствения процес;

б) за ВМП, които се стерилизират чрез нагряване в крайните си опаковки, се взимат проби от предполагаемата най-хладна част на стерилизатора (автоклава).

Раздел II

Производство на радиофармацевтични ВМП

I. Принцип

Производството и работата с радиофармацевтични ВМП е много рискована и опасна дейност. Нивото на риск зависи от радиацията, която се излъчва, и от времето на полуразпад на радиоактивните изотопи. Специално внимание се обръща на предпазването от кръстосано замърсяване, от радионуклеидни замърсявания и на голямото излъчване. При работа с малки и редовно произвеждани партиди от редица радиофармацевтични ВМП са необходими специални мерки. Поради краткия им период на полуразпад някои радиофармацевтични ВМП се пускат в употреба, преди да са завършени някои тестове от качествения контрол. В този случай става изключително важна непрекъснатата оценка на ефективността на системата за контрол на качеството.

Забележка. Производителят трябва да се съобразява с изискванията на Директивите на EURATOM, които поставят стандарти за защита здравето на обществото и работниците от йонизираща радиация, както и да се съобразява с националното законодателство в тази област.

II. Персонал

Целият персонал (включително този, който отговаря за почистването и поддръжката), зает в зоната, където се произвеждат радиоактивни ВМП, трябва да бъде допълнително обучен за работа с тези ВМП. В частност трябва да бъде обучен и специално информиран за радиоактивната защита.

III. Помещения и оборудване

1. Радиоактивните ВМП се съхраняват, обработват, опаковат и контролират в самостоятелни, специално определени за целта помещения. Използваното оборудване трябва да е предназначено само за производство на радиофармацевтични ВМП.

2. За избягване разпръскването на радиоактивни частици се поддържа по-ниско налягане в зоните на работа. Необходимо е също така да се запази ВМП от замърсяване от околната среда.

3. Изискванията за работната зона, където се излагат и обработват стерилни радиоактивни ВМП, трябва да бъдат съобразени с изискванията към заобикалящата среда, описани в раздел I Производство на стерилни ВМП на тази глава. Тези изисквания се постигат, като на работните места се монтират устройства, осигуряващи ламинарен поток на въздуха, филтриран през НЕРА филтри и подходящи херметични входове. Стерилните радиофармацевтични ВМП се обработват в зона с клас на чистота най-малко Д.

4. Излизащият въздух от зоната на обработка на радиофармацевтични ВМП не подлежи на рециркулация: въздушните отвори се проектират така, че да се избегне евентуално замърсяване на околната среда с радиоактивни частици и газове. Изходните вентилационни тръбопроводи се снабдяват със система, препятстваща навлизането на въздух отвън в случаите, когато вентилаторите не работят.

IV. Продукция

1. С цел да се намали рискът от кръстосано замърсяване и объркване се избягва производството на различни радиоактивни ВМП в едни и същи работни зони и по едно и също време.

2. В случаите, когато е необходимо да се вземе решение за реализация или отхвърляне на партидата или ВМП, преди да са извършени всички изпитвания, се взимат под внимание процесите на валидиране, междинните контроли и наблюдението на параметрите на процеса и заобикалящата среда.

V. Контрол на качеството

1. В случаите, когато е необходимо ВМП да бъде разрешен за продажба, преди да са завършили всички тестове, задължително се изисква официално писмено разрешение за реализация на партидата от квалифицираното лице. В този случай е необходимо да има писмена инструкция, изброяваща всички данни от производството и от качествения контрол, които трябва да се вземат предвид, преди партидата да бъде освободена за пазара. Друга инструкция трябва да описва мерките, които е наложително да се вземат от отговорното лице, в случай че се получи незадоволителен резултат от анализите, приключени след освобождаване на партидата.

2. Освен ако не е указано друго в разрешението за продажба, трябва да се запазят и музейни проби от всяка една партида.

VI. Продажби и изтегляне на ВМП

Водят се подробни записи за продажбата на ВМП. Трябва да има инструкции, които да описват мерките, които ще се предприемат за спиране разпространението на радиофармацевтични ВМП, показали отклонение в качеството. Действията по рекламацията и изтеглянето на партидата се извършват за възможно най-кратко време.

Раздел III

Производство на ВМП, различни от имунологичните

ВМП

Този раздел се отнася до всички ВМП, използвани във ветеринарната медицина, с изключение на имунологичните ВМП.

I. Производство на премикси за медикаментозни фуражи

1. Производството на премикси като лечебни хранителни добавки изисква употребата на голямо количество растителна маса, която привлича инсекти и гризачи. Ето защо помещенията трябва да са конструирани, оборудвани и използвани така, че да се сведе до минимум този риск (виж глава първа, раздел III, точка II, подточка 1, буква "г"). Те трябва да са обект на постоянна програма за борба с вредителите.

2. Поради голямото количество прах, натрупан по време на производството на насипни ВМП, за да се избегне кръстосано замърсяване и да се улесни почистването (виж глава първа, раздел III, точка II, подточка 2, буква "и"), се осигуряват закрити транспортни инсталации и прахоуловители, когато това е възможно. Инсталирането на такива системи не отменя необходимостта от редовно почистване на производствените зони.

3. Част от процесите имат значително неблагоприятно влияние върху стабилността на активната(ите) съставка(и) (например използването на пара при производството на пелети). Ето защо тези процеси трябва да протичат по един и същ начин за всяка партида.

4. Производството на премикси става в определена за целта зона, която, ако е възможно, не бива да представлява част от основното производствено предприятие. Или пък обособената зона да е заобиколена от буферна зона с цел да се намали рискът от замърсяване на другите производствени зони.

II. Производство на ектопаразитоциди

1. Съгласно глава първа, раздел III, точка II, подточка 2, буква "а", противопаразитни средства за външна употреба при животни, които са ВМП и са обект на разрешение за употреба на пазара, могат да се произвеждат и пълнят на кампаниен принцип в специални обособени пестицидни зони. Други категории ВМП не се произвеждат в тези зони.

2. Въвеждат се съответни, валидирани почистващи процедури, с цел предпазване от кръстосано замърсяване и се предприемат съответни стъпки, за да се осигури надеждно съхранение на ВМП в съответствие с това ръководство.

III. Производство на ВМП, съдържащи пеницилини

Употребата на антибиотици от пеницилиновия ред във ветеринарната медицина не представлява такъв риск за хиперсенсибилизация при животните, какъвто е рискът при хората. Въпреки това случаи на хиперсенсибилизация са отбелязани при коне и кучета, т.е. съществуват вещества, които са токсични за някои животински видове, например йонофорните антибиотици за конете. Макар че е желателно за производството на тези ВМП да се обособят специални самостоятелни помещения съгласно глава първа, раздел III, точка II, подточка 2, буква "а", изискванията могат да се сведат до използване на помещения, предназначени само за производство на ВМП. Вземат се всички необходими мерки за осигуряване здравето на работниците и за избягване на кръстосано замърсяване. При тези обстоятелства пеницилинсъдържащите ВМП могат да се произвеждат на кампаниен принцип при спазване съответните валидирани процедури за хигиенизиране и предпазване от замърсяване.

IV. Вземане и съхранение на проби съгласно глава първа, раздел I, точка IV, подточка 2, буква "з" и раздел VI,

точка V, подточка 4.

1. Поради големия обем на някои ВМП при тяхното крайно пакетиране, в частност премиксите, не е възможно да се вземат музейни проби от всяка партида на етап крайна опаковка. Въпреки това производителите осигуряват достатъчно количество представителни проби от всяка партида, запазени и съхранени в съответствие с това приложение.

2. Във всички случаи опаковките, използвани за съхранение, трябва да са от същия материал както и оригиналните първични опаковки, в които ВМП е реализиран на пазара.

V. Стерилни ВМП

След одобрение от органите на НВМС окончателно стерилизирани ВМП могат да се произвеждат в чисти зони с клас на чистота, по-нисък от изисквания в глава втора, раздел I на това приложение, но не по-нисък от клас Д за заобикалящата среда.

Раздел IV

Производство на имунологични ВМП

I. Принцип

1. Производството на имунологични ВМП има специални характеристики, които се вземат предвид при прилагането и оценката на системата за качествен контрол.

2. Поради големия брой животински видове и свързаните с тях патогенни агенти разнообразието от произвеждани ВМП е много голямо, а обемът на производство - нисък. Следователно работата на кампаниен принцип е присъща за тяхното производство. Също така поради природата на това производство (култивиране, крайна стерилизация и др.) се изисква ВМП да са много добре защитени от замърсяване и кръстосана контаминация. Заобикалящата среда да е добре защитена, особено когато производството включва употребата на патогенни и непознати биологични агенти, както и персоналът - когато производството включва употребата на патогенни за човека агенти.

3. Тези фактори в съчетание с присъщото разнообразие на имунологичните ВМП и относителната невъзможност чрез крайния контролен тест за контрол на качеството на ВМП да се осигури адекватна информация за ВМП определят изключителното значение на системата за качествен контрол. Поддържа се контрол по отношение на всички аспекти на ДПП. Информацията, получена при наблюдението на различни аспекти на ДПП (оборудване, помещения, ВМП), се преценява взискателно и взетите решения, които водят до съответните действия, се записват.

II. Персонал

1. Целият персонал (включително този, отговорен за хигиенизирането и поддръжката), зает в зоната, където се произвеждат имунологични продукти, подлежи на обучение и допълнително информиране по отношение на изискванията за хигиена, както и допълнително запознаване с основите на микробиологията. Работниците да са допълнително обучени във връзка със спецификата на ВМП, с които работят.

2. Отговорният персонал да притежава необходимата квалификация в съответните научни дисциплини, като например: бактериология, биология, биометрия, химия, имунология, медицина, фармация, фармакология, вирусология, ветеринарна медицина, паразитология, и да има достатъчни знания за мерките за предпазване от странични замърсявания.

3. Персоналът да е предпазен от евентуални инфекции, причинени от биологични агенти по време на производствената дейност. В случаите, когато биологичните агенти причиняват болести при човека, се вземат мерки, за да се предотврати заразяването на персонала, който работи с тези агенти или с експерименталните животни. Когато е нужно, персоналът се имунизира и се подлага на редовни медицински прегледи.

4. Взимат се адекватни мерки за предотвратяване изнасянето на биологични агенти извън предприятието производител от персонала, който в случая е техен преносител. В зависимост от вида на биологичните агенти тези мерки включват смяна на облеклото и задължително къпане преди напускане на производствената зона.

5. За имунологичните ВМП предотвратяването на замърсяване или кръстосано замърсяване е от голямо значение. Предпазването от замърсяване на персонала се постига чрез комплекс от мерки и инструкции и осигуряване използването на предпазни облекла по време на различните етапи на производствения процес. Предотвратяването от кръстосано замърсяване, причинено от персонала, се осъществява чрез програма от мерки и инструкции, които възпрепятстват преминаването на работещите от една работна зона в друга, освен ако не са взети мерки за избягване на риска от замърсяване. В течение на работния ден персоналът не преминава от зони, където е възможно замърсяване с микроорганизми или където са разположени помещения за животни, в помещения, където се работи с други ВМП или организми. Ако такъв преход е неизбежен, се спазват точно инструкциите за предпазване от замърсяване, включително смяна на облеклото и обувките, а там, където е наложително - къпане. Персоналът, когато влиза в зона, в която организмите не са били подложени на цикъл от операции в предишните дванадесет часа за проверка на херметичното затваряне или за обеззаразяване на повърхността на флаконите, не се смята за подложен на опасност от заразяване, освен ако организмът, с който се работи, е непознат.

III. Помещения

1. Помещенията да са конструирани по начин, който предотвратява едновременно риска за ВМП и за околната среда. Това се постига чрез специално определени чисти или затворени зони.

2. С живи биологични агенти се работи в специално определени за целта зони. Нивото на замърсеност зависи от патогенността на микроорганизмите и от това, дали те са квалифицирани като непознати.

3. С инактивирани биологични агенти се работи в чисти зони. Чистите зони се използват, когато се разработват някои неинфекциозни клетки, изолирани от многоклетъчни организми, а също и при някои стерилизирани чрез филтриране среди.

4. Отворени цикли, които включват ВМП или компоненти, които не са поединично стерилизирани, се провеждат в устройства, които осигуряват ламинарен поток на филтриран въздух (клас А) и заобикаляща среда (клас В).

5. Други операции, при които се разработват живи биологични агенти (контрол на качеството, изследвания, диагностика и т.н.), се обособяват и отделят в случай, че производствените операции се провеждат в една и съща сграда. Нивото на замърсеност зависи от патогеността на биологичните агенти и от това, дали се квалифицират като непознати. Ако въпреки всичко се извършва диагностика, съществува риск от въвеждане на силнопатогенни организми. Ето защо се поддържа нивото на замърсеност при всички подобни рискове. Помещенията се отделят и в случаите, когато контролът на качеството или други действия се провеждат в сградите, които са в непосредствена близост до производствените помещения.

6. Обособените помещения лесно да се дезинфекцират и да имат следните характеристики:

а) липса на непосредствен достъп до външната среда;

б) аериране с въздух с ниско налягане; въздухът преминава през НЕРА филтри и да не подлежи на рециркулация, освен за същата зона (обикновено това условие се осигурява чрез преминаване на рециркулиран въздух през нормално поддържаща се система от НЕРА филтри за тази зона); при рециркулирането на въздуха между различни зони се подсигурява преминаването на въздуха през два изсмукващи НЕРА филтри, първият от които е под постоянен контрол за изправност, и едновременно с това се вземат мерки за сигурност - изпускане на изсмукания въздух в случай на повреда на единия от филтрите;

в) въздухът от производствените зони, използвани за работа с непознати организми, преминава през две мрежи от НЕРА филтри в серии и при спазване на изискването, че въздухът от производствените зони не подлежи на рециркулация;

г) система за събиране и дезинфекция на течни потоци, включително заразени кондензати от стерилизаторите, биореакторите и др.; твърдите остатъчни ВМП, в това число труповете на опитните животни, се дезинфекцират, стерилизират и изгарят; замърсените филтри се сменят при използването на сигурни методи;

д) проектирането на стаите за преобличане на персонала включва използването на херметични врати и приспособления за миене и къпане; системата за поддържане на налягането в помещенията осигурява такава разлика, че да не се допуска обмен на въздух между работната и околната среда, замърсяване на оборудването при липса на херметично затваряне или риск от замърсяване на външно облекло, носено извън зоната;

е) херметична система за затваряне на помещенията, проектирана и конструирана така, че да възпрепятства проникване на замърсен въздух от едната зона до другата, както и място за дезинфектирането им или ефективното повърхностно замърсяване на материалите, преминаващи през нея; особено внимание се отделя на синхронизирането на момента на отваряне на двете врати, така че да има достатъчно време за извършване на ефективни обеззаразителни процеси;

ж) при много случаи се използва автоклав с двойна врата, която благоприятства безпроблемното движение на обемни суровини и отпадъци към и извън стерилните помещения.

7. Входовете за суровини и помещенията за смяна на облеклото са снабдени със заключващ механизъм или друга система, която предотвратява едновременното отваряне на вратите на въздушните шлюзове. Помещенията за смяна на облеклото са снабдени с филтриран въздух, чиито параметри са идентични с тези на въздуха в работната зона. Те са оборудвани с подходящи устройства за въздушна екстракция, които осигуряват необходимата циркулация на въздуха, независима от тази на работната зона. Входовете за суровини да бъдат продухвани по същия начин, въпреки че е допустимо използването на невентилирани входове или пък на входове, снабдени само с обикновен въздух.

8. Производствени операции, като клетъчно поддържане, изготвяне на хранителни среди и на вирусни култури, за които е известно, че могат да предизвикат замърсяване, се извършват в отделни зони. Работата с животни и животински ВМП подлежи на особено внимание.

9. Производствените помещения, в които се приготвят биологични агенти, устойчиви на дезинфекция (например спорообразуващи бактерии), са специализирани за целта и отделени от другите помещения, докато не се извърши инактивиране на агентите.

10. Не се допуска едновременна работа с повече от един биологичен агент по едно и също време в същата работна зона, с изключение на последващите операции за пълнене и обезкървяване.

11. Производствените зони са проектирани по начин, който позволява извършването на дезинфекцията между отделните кампанийни производства, като се използват валидирани методи.

12. Производството на биологични агенти става в контролирани зони, които осигуряват използването на затворено и стерилизирано с топлина оборудване, връзките към което са подложени също на стерилизация с топлина преди и след всяко производство. При условие, че са малко на брой, връзките към оборудването могат да се осъществят и под устройства, които осигуряват ламинарен поток на въздух, филтрирани през НЕРА филтри, при допълнително използване на асептични методи и при елиминиране на риска от пробив. Използваните параметри на стерилизация преди разкъсване на връзките между съоръженията са валидирани съобразно организмите, за които се прилагат. При условие, че не съществува риск от кръстосано замърсяване, различни ВМП могат да се поставят в различни биогенератори, разположени в една и съща производствена зона. Организмите, които са обект на специални изисквания за контрол на замърсяване, се разполагат в отделни помещения.

13. Помещенията, в които са настанени животните, предназначени за употреба, са отделени от останалите помещения и са предвидени специални мерки за почистване.

14. Помещенията за животни, използвани за контрол на качеството, който включва употреба на патогенни биологични агенти, се поддържат по съответния начин.

15. Достъпът до производствените зони е ограничен само за строго определен персонал. Това се определя с писмени процедури.

16. Документацията, която се отнася за помещенията, се вкарва в основния файл. Производствените места и сгради са детайлно описани (имат се предвид планове и писмени обяснения), така че предназначението и използването на всички стаи да е ясно определено, както и биологичните агенти, които се обработват в тях. Движението на ВМП и хора да е ясно обозначено.

17. Местата за животните, помещенията или други области, предназначени за тях, се обозначават.

18. Дейностите, които се извършват около зоната, също се обозначават.

19. Плановете на зоните за съхранение, на чистите помещения и вентилационната система се описват, включително входовете и изходите, филтрите и техните спецификации, броят на въздушните обмени за час, границите на налягането и други. Указва се кои граници на налягане се регистрират от уредите.

IV. Оборудване

1. Оборудването да е проектирано и конструирано така, че да удовлетворява изискванията при производството на всеки отделен ВМП. Преди започване на производствената операция оборудването се валидира и непрекъснато се наблюдава.

2. Оборудването да осигурява задоволително ниво на първичното съдържание на биологичните агенти там, където това е възможно. Оборудването да е така проектирано и конструирано, че да позволява лесно и ефективно почистване и стерилизиране.

3. Затвореното оборудване, предназначено за първичната форма на биологичните агенти, да е проектирано и конструирано така, че да предотвратява всякакво изтичане или образуване на капки или аерозоли.Входовете и изходите на газопроводите да са защитени чрез стерилизирани хидрофобни филтри.Въвеждането или отвеждането на материали да протича в затворена стерилизираща система или в система, която осигурява ламинарен поток на въздуха.

4. Оборудването се стерилизира чрез използване на суха пара под налягане. Използването на други методи се допуска при условие, че стерилизацията с пара е неприложима поради по-особената природа на оборудването. Центрофугите и водните бани също се стерилизират.Оборудването, използвано за пречистване, стерилизация, концентриране и сепариране, се стерилизира и дезинфекцира след всяка употреба. Влиянието на стерилизационните методи върху ефективността и валидността на оборудването се преценява в зависимост от въздействието им върху продължителността на живот на оборудването.Всички стерилизационни методи се валидират.

5. Оборудването да е проектирано така, че да предотвратява смесване между различни организми и ВМП. Водопроводите, помпите и филтрите да отговарят на изискванията на производствения процес. Използват се различни инкубатори за инфекциозни и неинфекциозни контейнери и за различни организми или клетки. Използването на един инкубатор за повече от един тип организми или клетки е допустимо само при условие, че са взети мерки за предотвратяване на повръхностно замърсяване и смесване. Съдовете за съхранение на среди са надписани. Почистването и дезинфекцирането на пособията може да са особено трудни и затова им се отделя специално внимание. Оборудването, предназначено за биологични агенти или ВМП, да е така проектирано и използвано, че да предотвратява евентуално объркване. Всички съдове за съхранение да са надеждно и недвусмислено обозначени и да са изпитани за течове. Различните клетъчни и микробни щамове да се съхраняват в различни приспособления.

6. Оборудването, което е свързано с изискване за температура и контрол, да бъде осигурено със записващо и/или алармено устройство. С цел избягване на пропуски се прилага система за превантивно поддържане заедно с текущи анализи на записаните данни.

7. Използването на лиофилизатори предполага наличието на чисти и определени за целта помещения. Неподдържаните лиофилизатори замърсяват околната среда. Ето защо за единични лиофилизатори се подготвя чиста стая преди въвеждане на всяка производствена партида в зоната освен в случаите, когато там се намират едни и същи организми. Двойната врата на лиофилизаторите се стерилизира след всеки цикъл освен отваряне към чистата зона. Стерилизацията на лиофилизаторите се извършва в съгласие с подточка 4. В случай на кампанийна работа тя се извършва след всяко кампанийно производство.

V. Животни и помещения за животни

1. Основните изисквания са животните да се отглеждат и използват по начин, който съответства на тяхното развитие и предназначение, съобразен с физиологичните им нужди и екологичните изисквания.

2. Помещенията за животни да са отделени от производствените помещения и да са подходящо проектирани.

3. Здравното състояние на животните, използвани при производството, да бъде точно дефинирано, наблюдавано и записвано. Работата с някои животни е точно описана в съответни монографии като свободни от патогенни микроорганизми стада.

4. Животните, биологичните агенти и провежданите тестове са обект на строга идентификационна система с цел предотвратяване на грешки и за контрол на възможни рискове.

VI. Дезинфекция (обработка) на отпадъците

Дезинфекцията и/или обработването на отпадъците са особено важни при производството на имунологични ВМП. Особено внимание се отделя на процедурите и оборудването, които имат за цел предотвратяване на замърсяването на околната среда, както и на тяхното валидиране и определяне.

VII. Производство

Особено голямо внимание при производство на имунологични ВМП се отделя на въвеждането на валидирани оперативни инструкции, постоянно наблюдение на производството на всеки етап и междинен контрол поради голямото разнообразие на ВМП и големия брой производствени етапи. В допълнение на това специално внимание се обръща и на изходните суровини, на средите и използваните посевни системи.

VIII. Изходни суровини

1. Подходящото приложение на изходните материали се дефинира ясно в специални писмени спецификации. Те включват елементи за източника им, методи на производство, географски произход и животински източник, от който материалите са добити. Прилага се контрол на изходните суровини, като особено важен е микробиологичният контрол.

2. Резултатите от изпитванията на изходните материали да отговарят на спецификациите. Там, където анализите отнемат много време (например яйца от SPF стада), материалите могат да се вложат в производството, преди да са излезли данните от анализите. В тези случаи реализацията на крайния ВМП зависи от това, дали са задоволителни резултатите от анализите на изходните суровини.

3. Специално внимание се отделя на качествения контрол на доставчика на суровини, пригодността на източника на материали за производството и съответствието на суровините с изискванията на контрола на качество.

4. Желателно е използването на топлина за стерилизация на изходните суровини, когато това е възможно. При необходимост се използват и други валидиращи методи, като облъчване с радиация и др.

IХ. Среди

1. Способността на средите да поддържат желания растеж на организмите се валидира предварително.

2. Желателно е средите да бъдат стерилизирани на място или по линията, като предпочитан метод е топлинната обработка. Газове, среди, киселини, алкални съединения, пеногасители и други материали, които се въвеждат в стерилните биогенератори, предварително се стерилизират.

Х. Посевни щамове и банки клетъчни култури

1. Производството на имунологични ВМП, получени от микробни или тъканни култури или намножени в ембриони на животни, да се базира на система посевни щамове или клетъчни банки с цел да се предотврати неочаквано отклонение, което може да произлезе от повтарящи се субкултури и възпроизведени поколения.

2. Броят на поколенията (дублирани или пасажи) между посевния щам или клетъчната банка и крайния ВМП да отговаря на броя, посочен в регистрационното досие.

3. Посевните щамове и клетъчните банки се характеризират и тестват за замърсяване. Установяват се подходящи критерии за създаване на нов посевен щам. Посевните щамове и клетъчните банки се създават, съхраняват и използват по такъв начин, че да се намали рискът от замърсяване или други изменения в тях. По време на създаване на посевния щам и клетъчната банка никакъв друг жив или инфекциозен материал (например вируси или клетъчни линии) не се разполага едновременно в същата зона или с него да работи същият човек.

4. Създаването на посевен щам и клетъчна банка се осъществява в подходяща среда с цел предпазването им и ако е нужно, едновременно предпазване на персонала, работещ с тях, както и на околната среда.

5. Пълно и точно се описват произходът, формата и условията за съхранение на посевния материал. Подходящото прилагане и възпроизводство на посевните щамове и клетки да са ясно доказани. Съдовете за съхранение да са херметично затворени, ясно надписани и се съхраняват при подходяща температура. Условията за съхранение постоянно се наблюдават. Държи се строг отчет за всеки контейнер и не се допуска объркване.

6. Само на оторизиран персонал се позволява да работи с материала и тази работа се извършва под контрола на отговорно лице. Различните посевни щамове и клетъчни банки се съхраняват по такъв начин, че да се избегнат евентуални грешки от типа на кръстосано замърсяване или объркване. С цел намаляване на риска от тотална загуба се препоръчва клетъчните банки и посевните щамове да бъдат разделени и да се съхраняват на различни места.

ХI. Принципи на действие

1. По време на производствения процес се предотвратява или намалява възможността за образуване на капки или пяна. С цел предотвратяване на пренасянето на живи организми, центрофугирането и смесването, които могат да предизвикат образуване на капки, се провеждат в подходящи или чисти, определени за целта помещения.

2. Персоналът да се справя бързо и ефективно при случаи на разсипвания, особено на живи организми. Валидираните методи за обеззаразяване да са подходящи за всеки организъм. Там, където се използват различни щамове от даден вид бактерии или вируси, процесите се валидират само за един от тях, освен ако няма причина да се смята, че те могат да изменят своята чувствителност спрямо изполвания агент.

3. Използването на предварително стерилизирана система е желателно там, където се провеждат операции по пренос на материали, например при стерилни среди и култури. Там, където това е невъзможно, операциите по преноса се осъществяват на работни места, снабдени с устройства, които осигуряват ламинарен поток на въздуха.

4. Прибавянето на среди и култури към биогенераторите и други съдове се провежда внимателно, за да се избегне замърсяване. Специално внимание се отделя на осигуряването на коректно свързване при прибавянето на средите.

5. При необходимост, например когато два или повече ферментора са разположени в една и съща зона, входовете за вземане на проби и за добавяне, както и свързващите устройства се стерилизират с пара (след свързване, преди потичане на ВМП и след разпадане на връзките). В други случаи е възможна химична дезинфекция за предпазване на връзките.

6. Преди пренос на материали от замърсената зона оборудването, стъкларията, външната повърхност на съдовете или други подобни съоръжения се дезинфекцират чрез подходящи валидирани методи (виж подточка 2). Особен проблем би могла да бъде партидната документация. Само на крайно необходимия персонал за извършване на производствените операции по ДПП се позволява да влиза в производствената зона. В случай на сигурно замърсяване от аерозоли или в случай, че се използват непознати микроорганизми, то преносът на информация на хартия (партидната документация) се извършва след дезинфекция през оборудването или се изпраща чрез фотокопие или факс.

7. Течните и твърдите остатъци, като парчетата от яйца, използвани за намножаване, свободните банки от култури, нежеланите култури от биологични агенти, се стерилизират или дезинфекцират преди пренасянето им в съответната зона. Позволено е и използването на някои алтернативни методи, като херметично използвани системи и тръбопроводи.

8. Принадлежности и материали, включително и документация, която влиза в производствената зона, се подлагат на внимателен контрол, за да се осигури внасянето само на такива, свързани с производството на ВМП. Необходима е система, която да осигурява съгласуването на влизащите и излизащите принадлежности и материали с цел избягване натрупването им в производствената зона.

9. Топлинно устойчивите принадлежности и материали, които влизат в чистата зона или в определената за тях зона, да преминават през автоклавна система с два края или през пещ. Топлинно неустойчивите материали да навлизат през херметичен (въздушен) шлюз с междинно заключващо се пространство, където те се подлагат на дезинфекция. Стерилизация на принадлежности и материали, там, където е възможно, се извършва при условие, че те са в двойна опаковка и не влизат във въздушен шлюз, като са взети съответните мерки за сигурност.

10. Вземат се предпазни мерки срещу замърсяване по време на инкубацията. Създават се инструкции за почистване на инкубаторите. Контейнерите в инкубаторите се етикетират ясно.

11. В една производствена стая, по едно и също време се работи само с един жив биологичен агент, с изключение на пълненето и някои последващи операции, при които се използват изцяло затворени системи. Производствените стаи се почистват и дезинфекцират между операциите с живи биологични агенти.

12. Ветеринарномедицинските препарати се инактивират чрез прибавяне на инактивиращ агент. След това сместа се прехвърля в друг стерилен съд освен в случаите, когато контейнерът е с такива размери и форма, че да позволява по-лесното въвеждане и разклащане, така че вътрешните повърхности да се облеят с крайната култура/инактивирана смес.

13. Съдовете, които съдържат инактивирани ВМП, не се отварят и се вземат проби в зони, които съдържат живи биологични агенти. Всички последващи етапи от работата с инактивирани ВМП се провеждат в чисти области в клас чистота А - В или чрез използване на затворени системи, предназначени за инактивирани ВМП.

14. Особено внимание се отделя на валидирането на методите за стерилизация, дезинфекция, вирусно отстраняване и инактивиране.

15. Пълненето да следва непосредствено производството. Съдовете с насипния ВМП, предназначен за пълнене, да са херметично затворени, надлежно надписани и съхранявани при съответната температура.

16. Установява се система за надеждното затваряне и осигуряване целостта на контейнерите след затварянето им.

17. Запушването на флаконите, които съдържат живи биологични агенти, се извършва така, че да се осигури предпазване от евентуално замърсяване с други ВМП или пък излизане на живи агенти в зони или в околната среда.

18. Поради различни причини може да има забавяне между напълването на крайните опаковки и тяхното етикетиране и пакетиране. Затова се изработват специални инструкции за складирането на ненадписани флакони с цел избягване на объркване и осигуряване на необходимите условия за съхранение. Специално внимание се обръща на съхранението на чувствителните към топлина и светлина ВМП. Температурата на съхранение се прецизира.

19. На всеки етап от производството, добивът на ВМП се съгласува с очаквания добив за този процес. Всички значителни различия или отклонения се проучват.

ХII. Контрол на качеството

1. Междинният контрол има важна роля за осигуряване на качеството на биологичните ВМП. Анализите, отговарящи за качеството (например вирусното отстраняване), но които не могат да се извършват при крайния ВМП, се извършват през подходящ етап от производството.

2. За осигуряване на повторение или потвърждение на резултатите от контрола на качеството се вземат музейни проби от междинните ВМП в достатъчни количества и те се съхраняват при необходимите условия.

3. Може да съществуват и изисквания за непрекъснат контрол на данните по време на производствения процес, например контрол на физичните параметри по време на ферментацията.

4. Използването на постоянни култури от биологични ВМП е често срещана практика, поради което специално внимание се отделя на изискванията на контрола на качеството, произтичащи от този тип производствен метод.

Раздел V

Производство на медицински газове

I. Принцип

Производството на медицински газове е специализиран производствен процес, извършван от фармацевтичните фирми. Производителите невинаги са запознати с принципите за управление на фармацевтичната индустрия. Въпреки това медицинските газове се класифицират като ВМП и тяхното производство съответства на принципите на ДПП.

II. Персонал

Квалифицираното лице, отговорно за освобождаване на партидите, трябва да познава производството и контрола на медицинските газове, както и да има съответния практически опит. Целият персонал трябва да е запознат с принципите на ДПП, съответно за медицински газове, и трябва да е осведомен за критичните и важни аспекти и възможните рискове за пациентите.

III. Помещения и оборудване

1. Производството на медицински газове се извършва в затворени системи от съоръжения, които свеждат до минимум замърсяването на околната среда. Съществува обаче риск от кръстосано замърсяване с други газове.

2. Помещенията да разполагат с достатъчно пространство за производство, пълнене, изпитване с цел избягване риска от смесване. Помещенията да са чисти и подредени и да осигуряват условия за систематизирана работа.

3. Зоната на пълнене да е с достатъчни размери и да е проектирана така, че да осигурява:

а) обособяване на маркирани зони за различни газове и цилиндри с различни размери;

б) ясно означаване с цел разделяне на празните от пълните цилиндри;

в) ясно разграничаване на всеки етап от процеса, до който е достигнал всеки цилиндър ("чакащи пълнене", "пълни", "чакащи изпитване", "освободени").

Методът за достигането на тези различни нива на разделяне зависи от естеството на газа, продължителността и сложността на общите операции. Маркираните зони на пода, преградите, бариерите, етикетите и знаците се използват според предназначението им.

4. Осигуряват се условия, при които всеки газ да бъде поставен в съответния съд (контейнер). Не се допуска съществуването на връзка между газопроводите, носещи различни газове. Газопроводите да са снабдени с пломбирани връзки, които да съответстват само на клапата на дадения специален газ или смес от газове, така че грешен контейнер да не може да бъде прикрепен към тях (изграждането на газопроводи и връзки е подчинено на изискванията на националното законодателство).

5. Поддръжката и възстановяването да не представляват риск за качеството на медицинските газове.

6. Пълненето на медицинските газове се извършва в зона, отделна от тази на немедицинските газове, и не се допуска размяна на цилиндри между тези зони.

7. Допустимо е пълненето на немедицински и медицински газове в цилиндри да се извършва на една и съща линия, но в различни зони, ако газовете с немедицинско предназначение са близки по качество с медицинските газове. Цилиндрите се приготвят в съответствие със специфичните изисквания, споменати в тези допълнителни изисквания към производството на медицински газове. Не се допуска връщане на клапата по линията, която доставя газ, в зоната на пълненето на немедицински газове, за да се предотврати замърсяването.

8. Цилиндрите за медицински газове да имат подходящи технически характеристики. Отдушниците на цилиндрите да са снабдени с херметизиращо устройство.

9. Течните охладени медицински газове могат да бъдат транспортирани в същите резервоари както и немедицинските газове, ако двата вида газ са близки по качество.

IV. Производство и контрол на качеството

1. Производството на медицински газ трябва да бъде непрекъснато контролирано за качество и степен на замърсяване.

2. Всички операции по преместването на течните охладени газове от първоначалното място за съхранение се осъществява в съответствие с утвърдени писмени инструкции с цел избягване на всякакво замърсяване.

3. Доставките на газ могат да бъдат прибавени към резервоарите, които съдържат същия газ от предишни доставки. В този случай:

а) представителна мостра от новото количество се изпитва и се доказва нейното качество;

б) когато крайният ВМП е единичен газ, мострата може да бъде взета или от смесената доставка от общия резервоар, или от първия напълнен цилиндър, като се проследява линията за пълнене да бъде почистена след добавянето на новата пратка към насипния резервоар;

в) когато крайният ВМП е смес от газове, всеки компонент се изпитва отделно.

4. Медицински газове, които са смес от много съставки, се разглеждат като единичен газ или като смес от газове.

5. Почистването на съоръженията за пълнене и газопроводите да става според писмени инструкции. Проверява се за наличие на почистващи агенти или други замърсители. Почистването се извършва преди линията да бъде освободена за използване.

6. Новите цилиндри и цилиндрите за повторно използване се употребяват след тест за налягане и след вътрешен оглед.

7. Проверките се извършват преди пълнене и включват:

а) външен оглед на всяка клапа и на всеки съд за наличието на масло или смазка, вдлъбнатини, обгаряния или други повреди;

б) проверка на всеки цилиндър или на връзката на клапата на съда с охладителната смес, за да се докаже, че това е подходящият вид за отделния медицински газ;

в) проверка, която да определи, че хидростатичният тест е проведен според изискванията; всеки цилиндър да е маркиран с код, който да показва датата на последния хидростатичен тест;

г) проверка за установяване, че всеки съд има цветен код и е етикетиран.

8. Цилиндрите, които са върнати за повторно пълнене, се приготвят, като всеки газ, оставен в цилиндрите, се отстранява чрез:

а) продухване, последвано от почистване (частична херметизация и след това продухване);

б) или изпомпване на газа от съда и след това продухване;

в) или изпразване на съда (поне 63,5 мм живачен стълб, т.е. пълно налягане под 150 mbar);

Като алтернатива за всеки отделен съд се провежда пълен анализ за остатъчен газ. Извършва се обръщане на съда, докато продухването подпомага отстраняването на какъвто и да е течен замърсител.

9. Извършват се проверки, които да докажат, че съдовете са напълнени.

10. Когато единичен медицински газ е пълнен през многоцилиндров газопровод, поне един цилиндър с ВМП от всяко пълнене се изпитва за идентичност и чистота по всяко време, когато се сменят цилиндрите в газопровода.

11. Ако единичен медицински газ се слага в цилиндър по време на отделна операция за пълнене, поне един цилиндър от всеки непрекъснат цикъл на пълнене се изпитва за идентичност и количествено съдържание. Пример за непрекъснат цикъл на пълнене е процес на пълнене с един ВМП на смяна, от един и същ персонал, съоръжения и партиден номер на насипния газ.

12. Когато крайният ВМП е произведен чрез смесване на два различни газа в един цилиндър, всеки цилиндър се изпитва за идентичност и количествено съдържание на един от двата газа и поне един цилиндър от всяко пълнене се изпитва за идентичност на всеки газ в сместа.

13. Когато крайният медицински газ е произведен чрез смесване на три различни газа в един цилиндър, всеки цилиндър се изпитва за идентичност и количествено съдържание на два от газовете и поне един цилиндър от всяко пълнене се изпитва за идентичност и на трите газа в сместа. Когато газовете са смесени в линията преди пълненето (двуазотен окис/кислород - смес), анализът на сместа след пълненето е задължителен.

14. Когато цилиндърът се пълни с повече от един газ, процесът на пълнене трябва да осигурява правилно смесване на газовете във всеки цилиндър и пълното хомогенизиране на сместа.

15. Всеки напълнен цилиндър се изпитва за изтичане, като се използва подходящ метод (например за откриване на цепнатини).

16. Когато ВМП е охладен течен газ, напълнен в охладен съд, за доставяне на потребителя, всеки съд се изпитва за идентичност и количествено съдържание.

17. Съдовете с охладителна смес, които са задържани от клиенти и повторно напълнени на място от подвижни резервоари, не се изпробват след пълнене от фирмата производител, извършваща пълненето на резервоарите - тя представя сертификат за анализ на мостра, взета от техния резервоар.

18. Не се изисква задържане на мострите, освен ако не е определено точно.

V. Етикетиране

Всеки цилиндър да има етикет и цветен код. Партидният номер може да бъде и на отделен етикет.

VI. Съхранение и освобождаване

1. След пълнене всички цилиндри се поставят в карантинна зона, докато не бъдат освободени от квалифицираното лице.

2. Цилиндрите с газове да бъдат складирани в покрити складови помещения и да не бъдат излагани на резки температурни колебания. Зоната за съхранение да бъде чиста, суха, добре вентилирана и освободена от лесно запалими материали.

3. Подготовката за съхранение да осигурява наличие на отделения за различните газове, за пълни и празни цилиндри и да позволява смяна на наличността.

Раздел VI

Производство на билкови лекарствени ВМП

I. Принцип

Поради това, че ВМП на растителна основа са разнообразни по природа и съдържат множество активни съставки в малки количества, контролът на изходните материали, съхранението и допълнителните процеси са особено важни при производството им.

II. Складове

1. Сурови (необработени) растения се съхраняват в отделни помещения. Помещенията да са добре вентилирани и оборудвани така, че да не се допуска попадане на инсекти и други животни, особено гризачи. Вземат се ефективни мерки за предпазване от такива вредители, а също така и микроорганизми, внесени заедно със суровините, както и за предотвратяване на кръстосано замърсяване. Контейнерите се разполагат на такива места, че да се осигури свободно движение на въздуха.

2. Обръща се специално внимание на поддържането на чистота в помещенията за съхраняване и недопускане на прах и разпрашаване.

3. Съхранението на растения, екстракти, тинктури и други препарати изисква специални условия на съхранение - влажност, температура и предпазване от пряка светлина. Тези условия се осигуряват и контролират.

III. Производствени зони

Специални мерки се изискват при вземането на пробите, размерването, смесването и други производствени операции на суровите растения за недопускане на образуване на прах, като например се осигури вентилация или специални помещения, избягване на кръстосано замърсяване и улесняване на почистването.

IV. Документация

1. Спецификации за изходните материали:

a) освен данните, описани в глава първа, раздел IV, точка II, подточка 1, буква "а", в спецификациите за ВМП на билкова основа се включват:

ботаническото наименование на растението (с посочване на авторите);

подробности за произхода на растението (страната или региона, а където е необходимо, и култивиране, време и начин на събиране, използване на възможни пестициди и т.н.);

дали се използва цялото растение или части от него;

когато се купува изсушено растение, се посочва начинът на изсушаване;

описание на растението и неговата макро- и микроскопска характеристика;

подходящ тест за идентификация, който включва идентификационен тест за познати активни ингредиенти или маркери, както и референтен автентичен спесимен;

където е възможно, проби от конституенти от позната терапевтична активност или на маркери;

подходящи методи за доказване на възможна пестицидна контаминация, както и допустимите стойности;

тест за доказване на гъбична или бактериална контаминация, включваща афлатоксини и наличие на вредители и допустими стойности;

тест за токсични метали, замърсяване и възможни примеси;

тест за чужди материали.

б) всяко третиране, използвано за намаляване на гъбична и микробна контаминация, се отбелязва и документира; спецификациите за тези процедури включват всички детайли от процеси, тестове и допустими граници за остатъци от тях.

2. Производствени инструкции

Производствените инструкции описват различните операции за суровото растение, като сушене, раздробяване, пресяване, и включват време на сушене и температурен режим и методи, използвани за контролиране размера на фрагменти или частици. Описват се и методи за пресяване или за отстраняване на чужди частици.

За продукция на зеленчукови ВМП инструкциите включват детайли от основата или разтворителя, време и температура на екстракция, детайли за всеки от етапите на концентрация и използваните методи.

V. Взимане на проби

Поради факта, че суровите дроги представляват смес от отделни растения и са хетерогенни, взимането на проби се извършва от персонал със специални познания.

VI. Контрол на качеството

Персоналът от отдела за контрол на качеството трябва да притежава необходимите познания за ВМП на растителна основа, за да е в състояние да провежда тестове за идентификация и да разпознава примесите, присъствие и растеж на гъбички, наличие на вредители и нееднородност на пратката от сурови растения. Идентификацията и качеството на ВМП на растителна основа и крайни ВМП се изпитват, както е описано в глава "Качества на растителни лекарства".

Раздел VII

Взимане на проби от изходни и опаковъчни материали

I. Принцип

Взимането на проби е важна операция, при която се взема само малка част от партидата. За качеството на цялата партида не може да се съди по резултата от изпитванията, които са били проведени върху непредставителни проби. Правилното вземане на проби е съществена част от системата за осигуряване на качеството.

II. Персонал

Персоналът, който извършва вземането на проби, получава начално и периодично обучение по дисциплината, свързана с правилното вземане на проби. Обучението включва:

а) план за вземане на проби;

б) писмени процедури за вземане на проби;

в) техника и оборудване за вземане на проби;

г) рискове от кръстосано замърсяване;

д) необходимите предпазни мерки по отношение на неустойчивите и/или стерилните субстанции;

е) важността от огледа на външния вид на веществата, опаковките и етикетите;

ж) важността от записване на неочаквани и необичайни обстоятелства.

III. Изходни материали

1. Идентичността на цялата партида от изходни материали може да бъде осигурена, ако отделните проби се вземат от всички опаковки и изпитванията за идентичност са извършени за всяка проба. Допустимо е да се изпитват само част от опаковките, когато чрез валидирана процедура е установено, че нито една опаковка с изходен материал не е етикетирана неправилно.

2. Това валидиране се съобразява със следните аспекти:

а) естеството и положението на производителя и доставчика и техните познания по принципите на ДПП за фармацевтичната индустрия;

б) системата за осигуряване на качеството, която се поддържа от производителя на изходните материали;

в) производствените условия, в които изходните материали се произвеждат и контролират;

г) природата на изходните материали и на ВМП, за които те ще бъдат използвани.

3. При такава система е възможно да се приеме валидирана процедура за освобождаване чрез тест за идентичност на всеки постъпващ контейнер с изходен материал, който се приема за:

а) изходен материал, който идва от производител на единствен ВМП или растение;

б) изходен материал, който идва директно от производителя в запечатан контейнер, върху който са отбелязани историята на производството и характерът на сигурността, както и проверки на системата за осигуряване на качеството, на производителя на изходни материали и на производителя на ВМП (извършени от купувача или от специално упълномощена организация).

4. Невъзможно е процедурите да бъдат задоволително валидирани за:

а) изходен материал, доставен от посредници комисионери, където източникът на производство е непознат или не е проверяван;

б) изходен материал за производство на парентерални ВМП.

5. Качеството на партида от изходни материали може да бъде оценено чрез вземане и изпитване на представителна проба. Пробите, взети за изпитване за идентичност, биха могли да се използват за тази цел. Броят на пробите, взети за изготвяне на представителната проба, се определя статистически и се отразява точно в плана за вземане на проба. Определя се броят на единичните проби, които могат да бъдат смесени, за да оформят смесена проба, като се имат предвид естеството на материалите, познанията на доставчика и хомогенността на смесената проба.

IV. Опаковъчен материал

Планът за вземане на проби от опаковъчни материали включва следното:

а) количеството на получените опаковъчни материали;

б) исканото качество;

в) естеството на материалите (т.е. първоначални опаковъчни материали и/или печатни опаковъчни материали);

г) производствените методи и какво е известно за системата за осигуряване на качеството при производство на опаковъчни материали.

Броят на взетите проби се определя статистически и се отразява в плана за вземане на проби.

Раздел VIII

Производство на течности, кремове и унгвенти

I. Принцип

Течностите, кремовете и унгвентите са особено податливи към микробно и друго замърсяване по време на производство. Поради тази причина се изискват специални мерки за предотвратяване на всякакво замърсяване.

II. Помещения и оборудване

1. Използването на затворени системи за обработването и преместването е препоръчително с цел да се предпази ВМП от замърсяване. Зоната на производство, където ВМП или почистените отворени контейнери са изложени, се проветрява ефективно с филтриран въздух.

2. Резервоарите, контейнерите, тръбопроводите и помпите да са конструирани и инсталирани така, че да могат лесно да се почистват и дезинфекцират. В частност планът на съоръженията да включва минимум труднодостъпни места или места, където могат да се натрупват остатъци, които да се превърнат в благоприятна среда за развитие на микроорганизми.

3. Използването на стъклена апаратура се избягва винаги, когато е възможно. Висококачествената стомана (неръждаема) е един от най-често предпочитаните материали за частите, които влизат в пряк контакт с ВМП.

III. Производство

1. Химическите и микробиологичните показатели на водата, използвана в производството, се определят и контролират. Обръща се особено внимание на поддръжката на системата на водата с цел да се избегне рискът от развитие на микроорганизми. След всяка дезинфекция на водната система, се прилага валидирана процедура за измиване, която гарантира, че дезинфекциращият агент е ефективно отстранен.

2. Качеството на материалите, получени насипно в резервоари, се проверява, преди да бъдат преместени в определеното място за съхраняване.

3. Особено внимание се обръща на пренасянето на материалите през тръбопроводите с цел те да бъдат доставени до тяхното точно местоназначение.

4. Материали, които има вероятност да се ронят, да отделят влакна или други замърсители, като картонени или дървени палети, не се разполагат в зоните, където се съхраняват ВМП и чистите контейнери.

5. Особено внимание се обръща на поддържането на хомогенността на смесите, суспензиите и други по време на пълненето. Процесите на смесване и пълнене се валидират. Специално внимание се обръща в началото на пълненето, след престой и в края на процеса, за да се осигури поддържането на хомогенността.

6. Когато крайният ВМП не се опакова веднага, максималният период на съхранение и необходимите условия на съхранение се определят и точно се спазват.

Раздел IХ

Производство на аерозолни ВМП, предназначени

за инхалация

I. Принцип

Производството на ВМП за инхалация с дозиращо устройство изисква специално внимание поради особеното естество на тази лекарствена форма. Производството се извършва при условия, които намаляват микробното и праховото замърсяване. Качеството на клапата, а при суспензиите еднородността е от особено значение.

II. Основни положения

Съществуват два основни метода за производство и пълнене, както следва:

а) "двойно изстрелваща" система (пълнене чрез налягане); активната съставна част се суспендира в носител с висока точка на кипене, дозата се слага във флакона, клапата се завива и носителят с по-ниска точка на кипене се инжектира през клапата за оформяне на крайния ВМП; получената суспензия на активната съставна част се държи на хладно с цел да се намали загубата при изпаряване;

б) "единично изстрелваща" система (студено пълнене); активната съставна част се суспендира в смес от носители и се държи под високо налягане или при ниска температура или и при двете; суспензията след това се пълни директно в контейнера с един изстрел.

III. Помещения и оборудване

1. Производството и пълненето се провеждат винаги в затворена система.

2. Зоната с ВМП или чистите контейнери се осигурява с филтриран въздух, отговаря на изискванията на клас Д за чистота и в нея се влиза през въздушен шлюз.

IV. Производство и контрол на качеството

1. Дозиращите устройства на аерозолите са технически сложни части в сравнение с повечето детайли, използвани във фармацевтичното производство. Това се взема под внимание при техните спецификации, изпробване и изпитване. Проверката на системата, която осигурява качеството на клапите, е от особено значение.

2. Всички течни и газообразни носители се филтрират, за да се отстранят частиците, по-големи от 0,2 микрометра. Желателно е да се извършва едно допълнително филтриране непосредствено преди пълненето, винаги когато е възможно.

3. Контейнерите и клапите се почистват, като се използва валидирана процедура, подходяща за съответния ВМП. Процедурата осигурява липса на каквито и да са замърсители, микроби или спомагателни вещества, използвани в производството (например смазка или др.). След почистването клапите се съхраняват в чисти, затворени контейнери и се вземат предпазни мерки, за да се избегне замърсяване по време на последващото боравене с тях (вземане на проби). Контейнерите се доставят до линията на пълнене в чисто състояние или се почистват на линията непосредствено преди пълненето.

4. Осигурява се еднородност на суспензията през целия процес на пълнене.

5. Когато се използва двойно изстрелващият процес на пълнене, е необходимо да се осигури и двата изстрела да са с точно тегло, за да се достигне точният състав. За тази цел е желателно да се провежда 100% проверка на теглото на всеки етап.

6. Контролът след пълненето доказва, че няма нежелано пропускане. Изпитването се извършва по начин, който не допуска микробно замърсяване или остатъчна влажност.

Раздел Х

Компютъризирани системи

I. Принцип

Въвеждането на компютъризираните системи в производството, което включва съхранение, разпределение и контрол на качеството, не променя необходимостта от спазване на принципите, дадени в другите раздели. Където компютърните системи заместват ръчните операции, не трябва да се наблюдава влошаване на качеството на ВМП или условията, които осигуряват качеството. Обръща се особено внимание на риска от загубване на определени характеристики на предишната система, който може да произтече от намаляване на броя на операторите.

II. Персонал

Много важно е сътрудничеството между ръководния персонал и този работещ с компютърната система. Тези, които заемат ръководни позиции, трябва да имат подходящ ценз за заемане на ръководни длъжности и да могат да използват компютърните системи. Това включва умение за провеждане на необходимите експертизи и компетентност относно оформянето, валидирането, инсталирането и оперирането с компютърни системи.

III. Валидиране

Степента на валидирането зависи от такива фактори като предназначението на системата, дали валидацията е предстояща или е проведена и дали има въведени нови елементи. Валидацията се възприема като част от цялостния работен цикъл на една компютърна система. Този цикъл включва фазите на планиране, специфициране, програмиране, тестиране, възлагане, документиране, опериране, мониторинг и изменение.

IV. Системи

1. Особено внимание се обръща на мястото и условията, при които ще се постави оборудването, така че външни фактори да не повлияят неблагоприятно на системата.

2. Прави се писмено детайлно описание на системата (включващо диаграми) и системно се обновява. То включва принципите, целите, мерките за сигурност, сферата на действие на системата и основните възможности за използване на компютъра, както и как той взаимодейства с други системи и процедури.

3. Програмният ВМП е критичен компонент от компютърната система. Потребителят на този ВМП трябва да е сигурен в съответствието му със системата за осигуряване на качеството.

4. Системата да включва, където е подходящо, вградена проверка за правилно изписване и използване на данни.

5. Преди използване на компютърната система тя се привежда в състояние за работа и се тества изцяло, за да бъдат достоверни всички резултати. Ако се използва ръчна система, и двете системи трябва да работят паралелно за известно време като част от валидирането и тестирането.

6. Данните се вкарват или променят само от лица, които са оторизирани за това. Подходящи методи за предотвратяване вкарването на данни от неоторизирани лица включват използване на ключове, карти, лични кодове и ограничаване на достъпа до компютърните терминали. Дефинира се процедура за пускане, отменяне и изменение на оторизацията за вкарване и промяна на данни, включително за промяна на личната парола. Особено внимание се обръща на системите, които позволяват записване на опити за достъп от неоторизирано лице.

7. Когато критичните данни се въвеждат ръчно (например тегло, партиден номер на съставка по време на разпределение), това се извършва при допълнителна проверка на точността на направения запис. Тази проверка се извършва от втори оператор или от валидирани електронни средства.

8. Системата трябва да записва идентичността на оператора, който въвежда или потвърждава критичните данни. Правото за изменяне на данните се предоставя на упълномощени за това лица. Всяка промяна на въвеждане на критични данни трябва да бъде разрешена и да бъде записана причината за промяната. Обръща се внимание на създаване в системата на пълен запис на всички въвеждания и поправки.

9. Поправките в системата или в програмния ВМП се извършват съгласно определената процедура, която включва възможност за валидиране, проверка, одобряване и осъществяване на промяната. Такава поправка се извършва само със съгласие на лицето, отговорно за частта, която касае системата, и промяната се записва. Всяко обозначено видоизменение се валидира.

10. Осигуряват се чисти печатни копия от електронно съхраняваните данни за проверка на качеството.

11. Данните се осигуряват чрез физични или електронни средства срещу преднамерени или случайни повреди, съгласно глава първа, раздел IV. Съхраняваните данни се проверяват за достъпност, трайност и точност. Ако промените са предложени за компютърното оборудване или за неговите програми, споменатите проверки се извършват с честота, отговаряща на средството за съхранение, което се използва.

12. На данните се правят копия на редовни интервали. Копията се съхраняват на отделно и обезопасено място.

13. Осигурява се адекватна алтернативна организация на системите, която да действа в случай на авария. Необходимото време за въвеждане в действие на алтернативна система е съобразно вероятната неотложност за използването й. Например информацията, необходима за извършване на изтегляне от пазара трябва да бъде достъпна в най-кратък срок.

14. Процедурите, които се следват, ако системата се повреди, да бъдат точно определени и валидирани. Всякакви повреди и предприети действия се записват.

15. Създава се процедура за записване и анализиране на грешки и за предприемане на коригиращи действия.

16. Когато външна агенция обслужва компютърния сервиз, е необходимо споразумение за точните и ясни отговорности (глава първа, раздел VII).

17. Всяка партида се освобождава за продажба или снабдяване само от отговорното лице. Компютърна система трябва само точно да идентифицира и записва лицето, освободило партидата.

Раздел ХI

Използване на йонизираща радиация при производството на ВМП

I. Въведение

1. Йонизиращата радиация може да се използва по време на производствения процес за различни цели, като намаляване на биологичното замърсяване и стерилизация на изходните материали, опаковъчни материали или ВМП и третиране на кръвни ВМП.

2. Има два типа на радиационни процеси:

а) гама-радиация от радиоактивен източник и високоенергийна електронна радиация (бета-радиация) от ускорител; гама-радиацията има два различни начина на обработване:

дозиращ начин: ВМП е поставен на определено място около източника на радиация и не може да се товари и разтоварва, докато източникът на радиация действа;

непрекъснат начин: автоматична система пренася ВМП в радиационната клетка покрай радиационния източник по определен път и с определена скорост и накрая излиза от нея;

б) електронна радиация: ВМП се пренася покрай постоянен или пулсиращ лъч на високоенергийни електрони (бета-радиация), която се сканира назад и напред през пътя на ВМП.

II. Отговорности

1. Обработка чрез радиация може да се провежда от фармацевтичен производител или от оператор, с когото има сключен договор (производител по договор). Двамата трябва да са оторизирани като производители.

2. Фармацевтичният производител носи отговорност за качеството на ВМП, включително и за нивото на необходимата радиация. Операторът, с който е сключен договор, носи отговорност за дозата на радиация, препоръчана от производителя и разпределена в радиационен контейнер (да е доставена в съда, в който ВМП се облъчват).

3. Препоръчаната доза, която включва определени параметри, ще бъде уточнена в разрешителното за употреба на ВМП.

III. Дозиметрия

1. Дозиметрирането е метод за определяне на адсорбирана доза чрез използване на дозиметър. Познаването и коректното използване на техниката е необходимо за валидация и за извършване на контрола върху процеса.

2. Калибрирането на всяка доза на рутинните дозиметри трябва да отговаря на национален или международен стандарт. Периодът на валидност на калибрирането се посочва и стриктно се спазва.

3. Един и същ инструмент обикновено се използва за установяване на калибрационната крива на рутинните дозиметри и измерва промяната на поглъщането след радиация. Ако се използват различни инструменти, абсолютната поглъщаемост на всеки се установява.

4. В зависимост от вида на дозиметъра, който се използва, при отчитане на резултатите се взема предвид възможността от някаква неточност, която може да възникне поради промяна на влагата, промяна в температурата, изтеклото време между облъчването и измерването и размера на дозата.

5. Дължината на вълната на инструмента, използван за измерване на промяната на поглъщаемостта на дозиметрите, и на инструмента, който се използва за измерване на тяхната плътност, се проверява чрез калибриране на интервали, базирани на стабилност, цел и употреба.

IV. Валидиране на процеса

1. Валидирането е дейност, която доказва, че процесите ще постигнат очакваните резултати. Изискванията за валидиране са дадени в ръководството в частта "Използване на йонизираща радиация в производството на ВМП".

2. Валидирането включва картиране на дозата за установяване на разпределението на поглъщаната доза в рамките на облъчващия контейнер, където пакетът от ВМП е в определено състояние.

3. Спецификациите на процесите за облъчване включват минимум следното:

а) подробности за пакетирането на ВМП;

б) заредените мостри в съда за облъчване; взема се под внимание при случай, че смеси от ВМП в контейнера могат да бъдат облъчени по-слабо или да бъдат засенчени от други ВМП; всеки смесен ВМП точно се определя и валидира;

в) заредения еталон в съда за облъчване; схемата на облъчване в контейнера около източника или пътя през клетката (непрекъснат начин);

г) максималните и минималните параметри на поглъщаната доза от ВМП (асоциирана с рутинната дозиметрия);

д) максимални и минимални параметри на поглъщаната доза от съда за облъчване, асоциирано с рутинната дозиметрия за контрол на дозата;

е) други параметри на процеса, който включва размера на дозата, максималното време на експозиция, брой на същите и т.н.

Когато облъчвател се доставя по сключен договор, се имат предвид букви "г" и "д" от спецификацията на радиационния процес в договора.

V. Извършване на процеса - общи положения

1. Извършването на процеса представлява получаване и документиране на факта, че облъчването се извършва непрекъснато в съответствие с определените параметри съобразно със спецификациите. В контекста на това приложение определените параметри са максимумът и минимумът дози, обозначени за поглъщане в контейнера. Не трябва да има възможност за вариране на подаваната доза в контейнера извън определените параметри без знанието на оператора.

2. Пускането да включва следните елементи:

а) план;

б) картирана доза;

в) документация;

г) изисквания за реинсталация.

VI. Гама-облъчвател

1. План

а) погълнатата доза, получена от всяка част на облъчващия контейнер, зависи от следните фактори:

активност и геометрия на източника;

разстоянието между източника и съда;

времетраенето на облъчването, контролирано от специално часовниково устройство или от скоростта на пренасяне;

състав и плътност на материала, който включва други ВМП, между източника и всяка част на контейнера;

б) цялата погълната доза ще зависи и от пътя на контейнера през непрекъснатия излъчвател или от заредените мостри и от циклите на облъчване;

в) за облъчвател с непрекъснато действие и фиксирана честотна лента или типов облъчвател с фиксиран модел на натоварване при дадена сила на източника и тип на ВМП, ключовият производствен параметър, контролиран от оператора, е или скоростта на конвейра, или настройките на времезадаващото устройство.

2. Картиране на дозата:

а) за картиране на дозите облъчвателят трябва да е пълен със съдове, които съдържат имитация на ВМП със същата плътност; дозиметрите се поставят в минимум три контейнера, които минават през облъчвателите, и да са обградени със сходни съдове или ВМП; ако ВМП не е пакетиран еднакво, дозиметрите се поставят в по-голям брой съдове;

б) позициите на дозиметрите ще зависят от размера на контейнера; например за контейнери с размери 1 x 1 x 0,5 м дозиметрите са на разстояние с радиус 20 см през целия контейнер, като се отчита и външната стена; ако очакваната позиция на максималната и минималната доза са познати, някои дозиметри могат да се местят от област на средна доза в област с разстояние 10 см за екстремна доза;

в) резултатите от тези процедури ще дадат минималната и максималната поглъщана доза във ВМП и на повърхността на контейнерите за подадените параметри, плътността на същия и количеството на заредените мостри;

г) в идеалния случай се използват еталонни дозиметри за съставяне на карта на дозите поради тяхната по-голяма прецизност и точност; рутинните дозиметри са позволени, но е препоръчително да се поставят до тях и еталонни дозиметри на очакваните позиции на минимална и максимална доза и на рутинните наблюдавани позиции на всеки от съответните облъчвани контейнери; наблюдаваните стойности на дозите ще имат известна неточност, която може да се прецени според вариациите на повторението;

д) минималната доза, измерена от рутинните дозиметри, необходима, за да се осигури получаването на минимална изисквана доза от всички контейнери, се определя, като се има предвид известната неточност на използваните рутинни дозиметри;

е) параметрите на облъчвателите трябва да са постоянни, контролирани и записвани по време на картирането на дозите; записите заедно с резултатите от дозиметрията и всички други записи се запазват.

VII. Електронни облъчватели

1. План

а) погълнатата доза, получена чрез частични порции върху ВМП, зависи от следните фактори:

характеристиката на лъча: електронна енергия, средна струя на лъча, ширина и постоянство на сканирането;

скорост на конвейра;

състав и плътност на ВМП;

състав, плътност и дебелина на материала между прозореца за готовата продукция и порцията от ВМП;

разстояние от прозореца до контейнера;

б) ключовите параметри се контролират от оператор и те са характеристиките за лъча и конвейрната скорост.

2. Картиране на дозата:

а) за картиране на дозата дозиметрите се поставят между пластовете на хомогенните абсорбционни листове, които правят макет на ВМП, или между пластовете на представените ВМП с еднаква плътност с разчет, че поне десет измервания могат да бъдат извършени на максималния обсег на електроните; да се направи справка и с точка VI, подточка 2, букви "б - д" на този раздел;

б) параметрите на облъчвателите трябва да са постоянни, контролирани и записвани по време на картирането на дозата; записите заедно с дозиметричните резултати и всички други записи се запазват.

VIII. Повторно облъчване

Повторно облъчване се извършва, ако има промяна в процеса или в облъчвателя, която би могла да въздейства върху разпределението на дозата в облъчвателя контейнер (т.е. промяна на източника). Степента на повторното облъчване е в зависимост от промяната в облъчвателя. При съмнение се повтаря.

IХ. Помещения

Помещенията да са конструирани и използвани така, че да отделят облъчените от необлъчените контейнери, за да се избегне тяхното кръстосано замърсяване. Когато материалите се намират в затворени контейнери, които ще се облъчват, не е необходимо разделянето на фармацевтични от нефармацевтични материали, като се приема, че няма риск на по-късен етап от замърсяване. Всяка възможност от замърсяване на ВМП с радионуклиди от източника трябва да бъде изключена.

Х. Процеси

1. Контейнерите, които ще се облъчват, се опаковат съгласно специфичните зарядни стандарти, установени по време на валидирането.

2. По време на процеса радиационната доза в облъчваните контейнери се контролира, като се използват валидирани дозиметрични процедури. Връзката между тази доза и погълнатата доза от ВМП в контейнера се установява по време на процеса на валидиране и пускане на оборудването.

3. Използват се радиационни индикатори за отделяне на облъчените от необлъчените контейнери. Те не се използват като единствени средства за индикация на задоволително обработване.

4. Обработването на серия от смесени контейнери заедно в облъчвателната клетка се извършва, когато е известно от опити при пускането или от друго доказателство, че радиационната доза, получена от всеки контейнер, е в определени параметри.

5. Когато изискваната радиационна доза се даде чрез повече от едно излагане, това става със съгласието на притежателя на разрешителното за употреба и се осъществява за определен период от време. Непланираните прекъсвания по време на облъчването се отбелязват и съобщават на притежателя на разрешителното за употреба, ако те увеличат времето на процеса извън уговорените рамки.

6. Постоянно се отделят необлъчените ВМП от облъчените. Методът включва използването на радиационни индикатори (подточка 3) и осигуряване на подходящо разпределение в помещенията (точка Х от този раздел).

ХI. Гама-облъчватели

1. За непрекъснат процес на обработване на дозиметрите те се поставят така, че поне два от тях да са изложени през цялото време на облъчване.

2. За дозирания метод на работа поне два дозиметъра са разполагат така, че да отговарят на минималната доза.

3. При непрекъснатия метод на работа е необходимо да има положителен знак за точното положение на източника, както и отношението между положение на източника и движението на конвейра. Скоростта на конвейра се контролира и записва непрекъснато.

4. Във връзка с процеса на дозиране движението на източника и продължителността на облъчване за всяка партида се контролира.

5. За подаване на желаната доза при промяна на източника е необходимо настройване на таймерното устройство и скоростта на конвейра. Периодът на валидност на настройката или скоростта се спазва и записва.

ХII. Електронни лъчеви облъчватели

1. Всеки контейнер да притежава дозиметър.

2. Непрекъснато се записва средният поток на лъча, електронната енергия, ширината и скоростта на конвейра. Тези променливи величини с изключение на скоростта на конвейра се контролират в рамките на уточнените параметри по време на включване на облъчвателите.

ХIII. Документация

1. Броят на получените, облъчените и изпратените контейнери се съгласува със съответната документация. Всяка разлика се докладва и отстранява.

2. Операторът на облъчвателя удостоверява в писмен вид дозите, получени от всеки контейнер в партидата или доставката.

3. Записите за процесите и контролът на всяка партида се проверяват и подписват от упълномощено за това лице и се съхраняват. Начинът и мястото за съхранение се съгласуват между оператора и притежателя на разрешителното за употреба.

4. Документацията, свързана с валидирането и пускането на инсталацията, се пази в продължение на една година след изтичане срока й на годност или поне пет години след освобождаване на последния обработен от нея ВМП - който от двата срока е по-дълъг.

ХIV. Микробиологично наблюдение

Микробиологичният контрол е задължителен за фармацевтичния производител. Той включва контрол на околната среда, където е произведен ВМП, както и контрола му преди облъчването, съобразно разрешението за употреба на ВМП.