НАРЕДБА № 13 ОТ 17 АПРИЛ 1998 Г. ЗА РЕГИСТРАЦИЯ НА ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРЕПАРАТИ
НАРЕДБА № 13 ОТ 17 АПРИЛ 1998 Г. ЗА РЕГИСТРАЦИЯ НА ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРЕПАРАТИ
Обн. ДВ. бр.50 от 5 Май 1998г.
С отпаднало основание. Виж Закона за ветеринарномедицинската дейност - ДВ, бр. 42 от 5 май 1999 г., в сила от 05.06.1999 г.
Раздел I.
Общи положения
Чл. 1. С тази наредба се определят условията и редът за регистрация на ветеринарномедицински препарати (ВМП).
Чл. 2. (1) Ветеринарномедицинските препарати се произвеждат, внасят, продават и използват в страната след регистрация и издаване на сертификат от Главно управление на Националната ветеринарномедицинска служба (ГУ на НВМС).
(2) На регистрация подлежат само ВМП в готова форма.
(3) Не се изисква регистрация за:
1. лекарствени средства, приготвени в аптеки, в ограничени количества по лекарско предписание;
2. субстанции, предназначени за приготовление на ВМП;
3. нефармацевтични продукти;
4. ветеринарномедицински препарати, предназначени само за износ и изготвени по поръчка на външен контрагент;
5. оборно специфични имунологични препарати, предварително проверени за безвредност;
6. лекарствени средства, намиращи се във фаза на изпитване.
Чл. 3. (1) Главно управление на НВМС може да разреши употреба на нерегистрирани ВМП при случаи на екстремална ситуация в страната и ако вносните препарати са регистрирани в страната производител.
(2) Ветеринарномедицински препарати, получени като помощи и внесени при условията на ал. 1.
(3) Националната ветеринарномедицинска служба контролира приложението на препаратите в случаите по ал. 1 и 2 и при установяване на странични и нежелани ефекти спира употребата им.
Чл. 4. Ако не са посочени карентни срокове, в случаите по чл. 3 такива се определят:
1. за яйца и мляко - 7 дни;
2. за месо от птици и бозайници, включително мазнини и карантия - 28 дни;
3. за продукти от риба - 500 декомпозиционни дни.
Чл. 5. (1) Към ГУ на НВМС се създават специализирани комисии като постоянно действащи експертни органи по регистрация на ВМП:
1. комисия за лекарствени средства (КЛС);
2. комисия за биопрепарати (КБ).
(2) Съставът на комисиите по ал. 1 се определя от генералния директор на НВМС.
(3) В специализираните комисии се включват ветеринарномедицински специалисти, които имат научни постижения и практически опит в съответните сфери на приложение на ВМП.
Раздел II.
Регистрация
Чл. 6. (1) Предложения за регистрация се правят от лицензирани производители на ВМП.
(2) Чуждестранен производител може да поиска регистрация чрез представителство в страната или упълномощени от него физически или юридически лица.
Чл. 7. (1) За регистрация на ВМП заявителят подава молба в ГУ на НВМС по образец (приложение № 1).
(2) Към молбата за регистрация се прилагат:
1. регистрационно досие в два екземпляра на български, английски или руски език;
2. пет мостри за лекарствените препарати и достатъчен брой такива за провеждане на три пълни лабораторни изследвания за биопрепарати;
3. стандартни субстанции за лекарствени средства;
4. референтни бактериални или вирусни щамове, токсини и серуми за биопрепаратите;
5. диагностични препарати или китове.
(3) За разкриване процедура по регистрация заявителят внася авансово сума в размер 25 на сто от разходите.
Чл. 8. (1) Регистрационното досие на лекарствени средства съдържа:
1. резюме, включващо:
а) административни данни;
б) обща характеристика на ВМП, в т.ч. и на български език;
в) експертни доклади с оценка на данните по т. 2, 3 и 4.
2. химикоаналитична, фармацевтична и биологична документация;
3. документация за безвредност и остатъчни количества;
4. предклинична и клинична документация.
(2) Изискванията към документацията по ал. 1 са посочени в приложение № 2.
Чл. 9. (1) Регистрационното досие за биопрепарати съдържа:
1. резюме, включващо:
а) административни данни;
б) обща характеристика на биопрепарата, в т.ч. и на български език;
в) експертни доклади с оценка на данните по т. 2, 3 и 4.
2. аналитични (физико-химични, биологични или микробиологични) изследвания на ветеринарномедицинските биопрепарати;
3. изследвания за безвредност;
4. изследвания за ефективност;
5. общи заключения;
6. библиографска справка.
(2) Изискванията към документацията по ал. 1 са посочени в приложение № 2.
Чл. 10. За регистрация на ВМП, аналогични на вече регистрирани в страната, се предоставя документацията по част 2 от приложение № 3, с експертен доклад.
Чл. 11. Решението за регистрация на ВМП се взема в срок до една година от подаване на молбата.
Чл. 12. (1) Националната ветеринарномедицинска служба може да изиска от заявителя да представи допълнително писмена информация или материали.
(2) Срокът за регистрация по чл. 11 се удължава до представяне на исканата информация и материали, но не повече от шест месеца.
(3) Ако в срок до шест месеца заявителят не представи данните по ал. 1, процедурата се прекратява.
Чл. 13. (1) В седемдневен срок от постъпване на молбата екземпляр от досието, мострите, референтните щамове, стандартни субстанции и диагностикумите се изпращат в Института за контрол на ветеринарни препарати (ИКВП).
(2) Институтът за контрол на ветеринарни препарати в тримесечен срок представя на ГУ на НВМС експертно становище за качествата на ВМП въз основа на проведената химико-фармацевтична, токсико-фармакологична и биологична експертиза.
Чл. 14. (1) По предложение на КЛС и КБ Националната ветеринарномедицинска служба:
1. регистрира препарата и издава "Сертификат за регистрация", като:
а) регистрацията важи за срок 5 години;
б) при особени случаи срокът по точка "а" може да бъде по-кратък .
(2) Националната ветеринарномедицинска служба отлага регистрацията на ВМП при необходимост от клинично изпитване, като:
1. уведомява предложителя и изисква от него необходимите мостри;
2. определя базата и специалистите за провеждане изпитването;
3. утвърждава програма за провеждането му;
4. оформя в протокол за клинична експертиза резултатите от клиничното изпитване, като го прилага към документацията;
5. при клинично изпитване срокът за регистрация се удължава с времето, необходимо за провеждането му.
(3) Националната ветеринарномедицинска служба отказва регистрация, когато ВМП:
1. е вреден за здравето на животните, хората и за околната среда;
2. не притежава ефектите, посочени в документацията;
3. няма доказан профилактичен или терапевтичен ефект и заявителят не е представил доказателства за тях при животни, за които е предназначен;
4. Институтът за контрол на ветеринарни препарати е дал отрицателно становище за качествения и количествения състав, за ефективност и безвредност;
5. върху опаковката или в листовката има неточни и подвеждащи наименования или означения и заблуждаващи сведения за неговото качество, ефект и отсъствието на странични действия;
6. е предложен за продажба или употреба, несъвместима с изискванията на международните норми и тези на страната.
Чл. 15. Главното управление на НВМС уведомява заявителя в 14-дневен срок от вземане на решението по чл. 14.
Чл. 16. (1) Главното управление на НВМС може да преразгледа решението си по чл. 14, ал. 3, ако:.
1. са представени нови доказателства;
2. молбата на заявителя е подадена не по-късно от два месеца от получаване на решението.
(2) Главното управление на НВМС взема решение в двумесечен срок от постъпване на молбата.
Чл. 17. Решението на ГУ на НВМС по чл. 16 и чл. 23, ал. 2 се обжалва по реда на ЗАП.
Чл. 18. (1) Разходите по извършване на химикофармацевтичната, токсико-фармакологичната, имунологичната експертиза, клиничните изследвания и регистрацията се заплащат от заявителя.
(2) Сертификат за регистрация се издава в двумесечен срок от решението на НВМС след заплащане разходите по регистрацията.
Чл. 19. (1) Ветеринарномедицинските препарати се вписват в дневника на разрешените за употреба ВМП в ГУ на НВМС.
(2) Дневникът по ал. 1 съдържа:
1. регистрационен номер;
2. наименование на ВМП, лекарствена форма, количество на активната съставка, количество на лекарственото средство в една опаковка;
3. име, седалище и адрес на производителя;
4. фармакологична група;
5. срок на годност;
6. режим на предписване;
7. срок, за който е валидна регистрацията;
8. номер и дата на решението за регистрация на ВМП;
9. дата на заличаване на регистрацията и основание за това;
10. забележки по вписване на обстоятелствата.
(3) При промяна в наименованието притежателят на регистрираното ВМП писмено уведомява НВМС. Промените се вписват в дневника на НВМС.
Чл. 20. Решението за регистрация влиза в сила от деня на вписването му в дневника по чл. 19.
Чл. 21. (1) Заявителят подава молба за пререгистрация в ГУ на НВМС не по-късно от три месеца преди изтичане срока на регистрирания ВМП.
(2) За ВМП, регистрирани преди влизане в сила на тази наредба, пререгистрацията се извършва съгласно изискванията на чл. 7.
Чл. 22. (1) Молба за нова регистрация на ВМП се подава при промяна във:
1. вида и количеството на активните съставки;
2. лекарствената форма;
3. разширяване обсега на приложение.
(2) Регистрацията по ал. 1 се извършва при условията и по реда на раздел II.
Чл. 23. (1) Националната ветеринарномедицинска служба забранява употребата, ако ВМП:
1. не показва качествата по представените норми и аналитични методи;
2. не притежава лечебно-профилактичните и имунологичните качества по предписание;
3. при правилна употреба предизвиква странични ефекти, неупоменати в предписанието;
4. при промяна в състава, формата, начина на приложение и показанията за употреба.
(2) Забраната се извършва със заповед на генералния директор на НВМС по предложение на ИКВП, КЛС и КБ.
(3) Заповедта по ал. 2 влиза в сила от деня на връчването й на притежателя на сертификата по чл. 14, ал. 1, т. 1.
Чл. 24. (1) Забраната по чл. 23 спира продажбата на ВМП.
(2) Копия от заповедта по чл. 23, ал. 2 се изпращат в ИКВП за сведение и на притежателя на сертификата по чл. 14, ал. 1, т. 1, който в седем дневен срок е длъжен да изтегли ВМП от търговската мрежа и лечебните заведения.
(3) Забраната за употреба на ВМП се отразява в дневника на НВМС.
Чл. 25. Регистрацията на ВМП не освобождава производителите от отговорност за качеството на препарата.
Чл. 26. Забранява се:
1. реклама на нерегистрирани ВМП;
2. рекламиране на ефекти и качества, необявени при регистрацията на ВМП.
Допълнителни разпоредби
§ 1. По смисъла на тази наредба:
1. "Ветеринарномедицински препарат", (ВМП) е всеки медицински препарат, предназначен за животни, предварително приготвен и предложен във фармацевтична форма. ВМП включва: лекарствени средства и биопрепарати.
2. "Лекарствено средство" е активно действащо вещество или смес от вещества, които приложени в определени количества, по определен начин и в определена форма, въздействат върху структурата и функциите на организма в благоприятно направление за отстраняване на болестните процеси, предпазват от заболяване или стимулират прираста и продуктивността на животните. Те са лекарствени средства, използвани за лечение и профилактика на заболяванията и като биостимулатори, а също така средства, използвани при изкуствено осеменяване и трансплантация на ембриони, хомеопатични средства, антисептици, дезинфектанти, дератизационни средства, пробиотици, медикаментозни премикси.
3. "Биопрепарати" (имунопрепарати) са препарати, които въздействат на имунната система и са предназначени за предотвратяване на появата, разпространението, ограничаването и диагностицирането на инфекциозните и паразитни заболявания. Те са: ваксини (бактериални, вирусни, паразитни, гъбични), имунни и хиперимунни серуми, диагностикуми (антигени, алергени, амбоциптори, аглутиниращи и преципитиращи серуми, комплементи), токсини и анатоксини, бактериофаги, органни и кръвни препарати, хранителни среди.
4. "ВМП в готова форма" е всеки медицински препарат, предназначен за животни, предварително приготвен и предложен във фармацевтична форма.
5. "Не са фармацевтични продукти":
- храни и фуражи;
- козметични и хигиенни средства;
- клинико-лабораторни диагностични тестове.
6. "Медикаментозен (медицински) премикс" е предварително изготвена лекарствена смеска, предназначена за изготвяне на медикаментозни фуражи.
7. "Карентен срок" е времето между последното приложение на лекарствения препарат и клането на животните или използването им за получаване на хранителни продукти за технологична преработка или за консумация от хора и животни без опасност за тяхното здраве.
8. "Екстремална ситуация" е усложнена епизоотична обстановка, масови интоксикации и радиационна обстановка.
9. "Декомпозиционни дни" е карентният срок по температурата на водата.
10. "Лицензирани производители" - производители на ВМП със законно разрешение за извършване на тази дейност.
Преходни и Заключителни разпоредби
§ 2. Всички ВМП, регистрирани до влизане в сила на тази наредба, запазват своята регистрация до изтичане на петгодишния им срок и се вписват служебно в дневника по чл. 19.
§ 3. Подадените молби за регистрация на ВМП до влизане в сила на тази наредба се разглеждат по реда и начина, определени в Наредба № 40 от 1993 г. за разрешаване на вноса, производството и употребата на лекарствени средства и биопрепарати за ветеринарномедицински и животновъдни цели (ДВ, бр. 86 от 1993 г.).
§ 4. Изпълнението на настоящата наредба се възлага на НВМС.
§ 5. Тази наредба се издава на основание чл. 35 от Закона за ветеринарното дело и отменя Наредба № 40 от 1993 г.
Приложение № 1 към чл. 7, ал. 1
| МОЛБА |
| ЗА РЕГИСТРАЦИЯ/ПРЕРЕГИСГРАЦИЯ НА |
| ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРЕПАРАТИ |
| 1. Оторизираното лице, отговарящо за регистрацията: |
| (име) |
адрес |
телефон |
| 2. Производител: |
| (име) |
адрес |
телефон |
| 3. За заявителя, ако е различен от 2: |
| (име) |
адрес |
телефон |
| 4. Представителя/дистрибутора: |
| (име) |
адрес |
телефон |
| 5. Име на ветеринарномедицинския препарат: |
| 6. Лекарствена форма: |
| Да се дадат международните непатентни имена, пре- |
| поръчани от |
| Световната здравна организация. |
| 8. Терапевтични показания: |
| 9. Начин на приложение и дозировка на отделни ви- |
| дове животни: |
| 10. Карентен срок, необходим между последното при- |
| ложение на даден ВМП на животните при нормални |
| условия и хранителните продукти, добити от тре- |
| тираните животни: |
| 11. Предложен срок на годност. Условия за съхра- |
| нение на препарата: |
| 12. Лиценз за производство в страната на произво- |
| дителя: |
| 13. Разрешително за употреба на ВМП в страната на |
| производителя: |
| Приложения |
| (попълва се от ГУ на НВМС) |
| Мостри | Документация |
| (брой) | админи- | химико- | фармако- | клинична |
| стра- | фарма- | токсико- | ||
| тивна | цевтична | логична | ||
Приложение № 2 към чл. 8
Изисквания към документация за регистрация на ВМП
Част I. РЕЗЮМЕ НА ДОСИЕТО
Част I.А. Административни данни
1. Наименование на ВМП и международното название на активната субстанция.
2. Фармацевтична форма и начин на приложение, концентрация, търговски вид и прицелни животни.
3. Име и адрес на производителя; заявителя (предложителя), ако е различен от производителя; лицето (фирмата), което ще отговаря за регистрацията и за продажбата на ВМП в страната за произвежданите в чужбина препарати; производителя(ите) на активната(ите) съставка(и) и на крайния продукт; вносителя, дистрибутора.
4. Брой и описание на томовете представена документация.
5. Мостри (ако е необходимо).
6. Лиценз (разрешително) за производство на препарата.
7. Списък на страните, в които е регистриран препаратът или предложен за регистрация.
Част I.Б. Обща характеристика на ВМП
1. Име на препарата.
2. Качествен и количествен състав - активни и помощни вещества с международните им непатентни имена, препоръчани от Световната здравна организация (СЗО).
3. Фармацевтична форма.
4. Фармакологични свойства по терапевтичното действие на препарата.
5. Клинични данни: прицелни животни; показания за употреба; противопоказания; нежелани странични ефекти - честота на проявление и сериозност; специфични предпазни мерки при приложението му; употреба по време на бременност и лактация; взаимодействие с други медикаменти или други форми на взаимодействие; дозировка и начин на приложение; предозиране - признаци, спешни мерки, антидот(и); специфични предпазни мерки за всеки прицелен вид животни; карентни срокове; специални предпазни мерки за лицата, прилагащи препарата на животните.
6. Фармацевтични особености: основни несъвместимости; срок на годност; условия за съхранение; естество и съдържание на опаковката; копия или модели от крайния продукт, включително опаковки, етикети, листовки с упътване за употреба (задължително и на български език); специални мерки за обезвреждане и на готовия продукт, остатъците от него или опаковката.
Част I.В. Експертни доклади върху:
1. Химикоаналитичната, фармацевтичната и биологичната документация.
2. Токсикологична документация.
3. Документация за остатъчни вещества (ако е необходимо).
4. Предклинична и клинична документация.
ЧАСТ II. ХИМИЧНА, ФАРМАЦЕВТИЧНА И БИОЛОГИЧНА ДОКУМЕНТАЦИЯ
Част II.А. Състав
1. Състав на ВМП
| Съставки | Съдържание | Функция | Отговаря на |
| (единици или | |||
| проценти) | |||
| Активни | |||
| съставки | |||
| Други | |||
| съставки |
2. Опаковка с описание на материала, от който е направена; качествен състав; начин на затваряне и отваряне.
3. Фармацевтична анотация на разработката - обяснение за избора на лекарствената форма, състава и очакваната функция на всеки компонент, избора на опаковка. Изследванията, провеждани по време на фармацевтичната разработка, се описват подробно.
Част II.Б. Технология на получаване на ВМП Технология на изготвяне на ВМП, включително подробности относно размера на партидата и естеството и последователността на технологичните операции.
Производствен процес, включително контрол по време на производството.
Експериментални изследвания за валидизация на производствения процес или на отделни негови етапи, когато се използват нестандартни методи за производство или когато даден процес е критичен за продукта.
Част II.В. Контрол на изходните суровини Всички аналитични процедури по тази част се описват подробно, за да се даде възможност при необходимост да бъдат възпроизведени.
1. Активни съставки.
1.1.Спецификации и рутинни тестове.
1.1.1. Активни съставки, описани в Европейската фармакопея III, ВР, USP и др.
1.1.2. Активни съставки, неописани във фармакопея. За субстанциите, включени във фармакопеите, описанието на аналитичните методи може да бъде заменено с подробна препратка към съответната фармакопейна статия. При използване на методи, различни от фармакопейните, се представят доказателства за същите резултати, както и фармакопейните.
Изходните суровини, които не са включени във фармакопея, се описват под формата на статия, подобна на тези в Европейската фармакопея III, включваща: наименование на субстанцията; физико-химични свойства; тестове за идентичност и количествено определяне; степен на чистота; потенциална контаминация, микробни продукти, пестициди, токсични метали, радиоактивност и др.
Част II.Г. Контрол на междинните продукти
Част II.Д. Контрол на крайния продукт
Предложението за регистрация да включва тестове, които задължително се провеждат върху всяка партида от крайния продукт:
1. Тестове за обща характеристика на крайния продукт - средна маса и допустими максимални отклонения, органолептични характеристики, физични свойства (рН, плътност, индекс на рефракция и др.), механични и микробиологични изпитвания, фармацевтични тестове, тестове за стерилност, пирогенност, наличие на бактериални токсини, локална поносимост и др.
2. Методи за идентификация и качествено определяне на активните съставки.
3. Методи за идентификация и качествено определяне на ексципиентите (формообразуващи вещества, антимикробни и химични стабилизатори, оцветители и др.).
Аналитичните методи трябва да бъдат валидизирани с обяснение за избора на тестовете и работните стандарти.
Част II.Е. Стабилност
1. Тестове за стабилност на активните съставки:
а. изследвани партиди;
б. обща методология на изпитване: при нормални условия на съхранение; при утежнени условия на съхранение (методи на ускорено стареене);
в. аналитични процедури: аналитичен метод; методи за доказване на разпадни процеси и продукти;
г. валидизиране на всички тест-процедури, включително за граници на доказване;
д. резултати;
е. заключения.
2. Тестове за стабилност на крайния продукт".
а. качествена спецификация за предложения срок на годност;
б. тестирани партиди и опаковки;
в. методи за изпитване: в условията на реално време или при други условия;
г. изследвани характеристики: физични, микробиологични, химични, хроматографски, характеристики на опаковката (възможни взаимодействия с продукта);
д. оценка на процедурите за изпитване: описание на аналитичните процедури; валидизация на методите;
е. резултати от изпитванията;
ж. заключения: срок на годност и условия за съхранение; срок на годност след привеждане на продукта в готов за изпитване вид или след първото отваряне на опаковката.
ЧАСТ III. ДОКУМЕНТАЦИЯ ЗА БЕЗОПАСНОСТ И ОСТАТЬЧНИ КОЛИЧЕСТВА
Част III.А. Документация за безопасност
1. Точна идентификация на субстанцията или продукта: международно непатентно име; име, възприето от Международния съюз по чистота и прилежна химия; име според химическата абстрактна служба; класификация (терапевтична, фармакологична);синоними и съкращения; структурна и молекулна формула; степен на чистота; качествен и количествен състав на примесите; физични свойства (точка на топене, точка на кипене, парен натиск, разтворимост във вода и органични разтворители при съответни температури, плътност, индекс на рефракция, ротация и др.).
2. Фармакологични свойства, свързани с токсичността: включват се подробни данни от фармакологичните проучвания, свързани с оценка на безопасността от употребата на продукта. Може да се включат и копия от изследвания, които са представени в част IV на досието - предклинична и клинична документация.
2.1. Фармакодинамия.
2.2. Фармакокинетика.
3. Токсикологични проучвания.
3.1. Токсикологичност при еднократно приложение.
3.2. Токсикологичност при многократно приложение.
3.3. Поносимост от прицелните видове животни.
3.4. Репродуктивна токсичност, включително тератогенност.
3.4.1. Проучване за влиянието върху възпроизводителните (размножителни) способности.
3.4.2. Проучвания за ембриотоксичност, фетотоксичност и тератогенност.
3.5. Мутагенност.
3.6. Карциногенност (при необходимост). Дават се обяснения за пропускането на някои от посочените проучвания.
4. Други проучвания.
4.1. Имунотоксичност.
4.2. Микробиологични свойства на остатъчните вещества.
4.2.1. Върху човешката чревна флора.
4.2.2. Върху организмите и микроорганизмите, използвани в хранително-вкусовата промишленост.
4.3. Наблюдения при хора.
5. Екотоксичност.
5.1. Степен на попадане на продукта, неговите активни или други метаболити в околната среда.
5.2. В случай на т. 5.1 - специфични изследвания върху: съдбата на поведението им в почвата, водата и въздуха; влияние върху водните организми; влияние върху други неприцелни животни. Заключения
6. Собствени заключения на производителя върху резултатите от токсикологичните изследвания, включително за потенциалния риск, който ВМП крие за хората, прилагащи продукта при животните, или за околната среда.
Част III.Б. Документация за остатъчни количества
1. Точна идентификация на субстанцията - качествен и количествен състав; чистота; номер на производствената партида, използвана в изследванията, и връзката й с крайния продукт; специфична активности радиоактивна чистота на белязаните субстанции; позиция на белязаните атоми в молекулата.
2. Изследвания за остатъчни количества.
2.1. Фармакокинетика (резорбция, разпределение, биотрансформация и елиминация).
2.2. Проследяване на остатъците в динамика.
2.3. Определяне на максимално допустими количества от остатъци в прицелните органи и тъкани.
3. Аналитични методи за доказване на остатъчни количества.
3.1. Описание на метода.
3.2. Валидизиране на метода за:
3.2.1. Специфичност.
3.2.2. Точност, включително чувствителност.
3.2.3. Прецизност.
3.2.4. Граница на откриване (детекция).
3.2.5. Граница на доказване в измерими количества.
3.2.6. Изпълнимост и приложимост на метода при нормални лабораторни условия.
3.2.7. Фактори, влияещи върху метода. Заключения
Отделно от експертния доклад предложителят представя свои собствени заключения върху резултатите от проучванията върху остатъчните вещества, включително:
предложения за МРЛ, ако е необходимо;
предложения за карентни срокове;
коментар върху приложимостта на аналитичните методи за рутинен контрол на остатъците.
ЧАСТ IV. ПРЕДКЛИНИЧНА И КЛИНИЧНА ДОКУМЕНТАЦИЯ
Част IV.A. Предклинична документация
1. Фармакология - включват се всички изследвания, свързани с оценката на безопасността и ефективността на ВМП при прицелни животни.
1.1. Фармакодинамия - включват се резултатите от изследванията за изясняване на фармакологичното действие на ВМП.
1.2. Фармакокинетика - включват се данни за резорбцията, разпределението, биотрансформацията и излъчването на ВМП при прицелните животни, имащи отношение към клиничната употреба на препарата:
използван аналитичен метод (включително чувствителност и валидизационни изследвания); фармакокинетични методи; фармакокинетични параметри.
1.2.1. Биоаналитичност и биоеквивалентност.
2. Поносимост от прицелните животни - локална и обща поносимост в зависимост от дозата, пътя и честотата на приложение.
3. Резистентност - при ВМП с противомикробно и противопаразитно действие.
Част IV.Б. Клинична документация
1. Общи принципи:
въведение, аргументиращо обективността на клиничния опит, обосновка за разработката на ВМП, дозовия режим и начина на приложение;
детайлно описание на клиничния опит, включително броя на животните във всяка група, вид, възраст, категория, начин на отглеждане;
критерии, използвани при оценката на клиничната ефективност на ВМП, методи за диагностициране на заболяванията;
брой животни с положителни и отрицателни резултати;
статистическа обработка на резултатите;
при комбинирани ВМП се привеждат сравнителни данни относно безвредността и ефективността на отделните активни съставки;
регистрират се и се обсъждат всички наблюдавани нежелани странични ефекти;
ефектът от приложение на ВМП се сравнява с ефекта на разрешен подобен препарат с доказана ефективност, с ефектана лъжливо лекарство (плацебо) и с контролна група.
2. Документи:
документацията включва всички доклади от клиничните изпитания;
всички клинични изследвания се провеждат в съответствие с предварително изготвен подробен клиничен фиш.
3. Заключения.
Приложение № 3 към чл. 9, ал. 2
Изисквания към документация за регистрация на ветеринарномедицински биопрепарати
ЧАСТ I. РЕЗЮМЕ НА ДОСИЕТО
Част I.А. Административни данни
1. Наименование на биопрепарата и на активните му съставки.
2. Фармацевтична форма и активност на препарата, метод и начин на приложение, търговски вид, прицелни животни.
3. Име и адрес на предложителя и на производителя (ако са различни); на упълномощеното лице (фирма), което ще отговаря за регистрацията и продажбата на ВМП в страната за произвежданите в чужбина препарати; на производителя(ите)на активната(ите) съставка(и) и на крайния продукт; вносителя и дистрибутора.
4. Брой и описание на наименованията на томовете от документация.
5. Мостри (ако са дадени).
6. Копие от лиценза (разрешителното) за производство и кратко описание на производственото място.
7. Списък на страните, в които е регистриран препаратът или е предложен за регистрация.
Част I.Б. Обща характеристика на ВМП Резюме на характеристиките на препарата, образци (мостри) или макет на ВМП заедно с опаковката.
Част I.В. Доклади на експертите Експертна оценка на отделните раздели на документацията и на проведените изследвания и получени данни с гаранция за качество и ефективност на препарата.
ЧАСТ II. АНАЛИТИЧНИ (ФИЗИКО-ХИМИЧНИ, БИОЛОГИЧНИ ИЛИ МИКРОБИОЛОГИЧНИ) ИЗСЛЕДВАНИЯ НА ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИТЕ БИОПРЕПАРАТИ
Част II.А. Данни за количеството и качеството на съставките:
1. Сведение за качеството с описание на:
а. активна съставка(и);
б. аджуванта(ите);
в. пълнителите (естество и използвано количество, консерванти, стабилизатори, емулгатори, оцветители, подправки, ароматизатори, маркери и др.);
г. съставките на фармацевтичната форма, предназначена за животни.
2. Сведения за използваните субстанции в европейската или национална фармакопея (цитиране на раздела), а по отношение на други субстанции - международното име или точното научно означение, ако нямат такова, се описват.
3. Сведения за количеството. Количественото съдържание на активните съставки, броя на микроорганизмите, протеиново съдържание, маса, брой международни единици (1) или единици биологична активност за доза (обем).
4. Фармацевтични разработки. Данни за композицията, съставките и контейнерите и за ефикасността на консерванта.
Част II.Б. Описание на метода за приготовление на крайния продукт:
1. Етапи на производство и възпроизводимост на производствения процес.
2. Мерки за обезпечаване на хомогенност и еднаквост на отделните партиди.
3. Информация за субстанциите, които не могат да се възстановяват по време на производството.
4. Детайли по блендирането с количествени подробности за всички използвани субстанции.
5. Етапа на производството, през който е взета проба за контролни изследвания на производствения процес.
Част II.В. Производство и контрол на изходните материали:
1. Изходни материали, описани във фармакопеите. Описание на аналитичните методи не се прави при препращане към съответната фармакопея. Оцветителите да отговарят на международните стандарти. За аналитични методи, различни от фармакопейните, се представят данни за същите резултати. При препращане към фармакопея на трета страна се представя копие от статията за изпитване на субстанцията с превод на български.
2. Изходни материали, невключени във фармакопеята.
2.1. Изходни материали от биологичен произход. Описанието се дава под форма на монография. Представя се информация за всички субстанции от биологичен произход, включваща:
а. детайли за източника на материали;
б. детайли за всички процедури, пречистване и инактивация;
в. детайли за всички изпитвания за деконтаминация. За атенуираните (живи) ваксини се дават данни за стабилността на атенуационните характеристики на изходния щам.
2.2. Изходни материали от небиологичен произход. Представя се под форма на монография, наименованието на изходния материал, неговата функция, методи за идентификация, чистотата, предпазни мерки по време на съхранение.
Част II.Г. Контролни изследвания по време на производството
Представят се данни от изследване на междинните продукти за установяване влиянието на производствения процес върху крайния продукт. За инактивираните или детоксифицираните ваксини се изследва инактивацията или детоксификацията при всяка производствена стъпка.
Част II.Д. Контролни изследвания на крайния продукт Представят се данни за контролните изследвания на крайния продукт, включени в европейската или национални фармакопеи.
1. Обща характеристика на крайния продукт с данни по контрола на средната маса, механични, физични, химични или микробиологични тестове, физически характеристики, като плътност, рН и др.
2. Методи за идентификация и изследване на активните съставки. Изследването за биологична активност да е извършено на определен брой дози, анализирани индивидуално.
3. Идентификация и изследване на аджувантите.
4. Идентификация и изследване на допълнителните съставки, като за консервантите се дават задължителните горни и долни граници.
5. Изпитвания за безвредност.
6. Изследване за стерилност и чистота.
7. Инактивация.
8. Остатъчна влажност.
9. Еднаквост на партидите.
Част II.Е. Изследвания за стабилност
Представя се описание на изследванията, проведени в срока на годност на достатъчен брой партиди от горния препарат.
ЧАСТ III. ИЗСЛЕДВАНЕ ЗА БЕЗВРЕДНОСТ
Част III.А. Въведение
Част III.Б. Общи изисквания
Изследванията да са извършени върху чувствителни животни, в препоръчания обем доза с проба, взета от партида, произведена съгласно описания в молбата за регистрация производствен процес.
Част III.В. Лабораторни изследвания:
1. Безвредност от приложението на една доза.
2. Безвредност от приложението на по-голяма доза.
3. Безвредност от повторно приложение на една доза.
4. Изследвания върху репродуктивната способност на мъжките и женските животни след приложение на препарата.
5. Изследване върху имунологичното въздействие на препарата.
6. Специални изисквания към живите ваксини.
6.1. Разсейване на ваксиналния щам от ваксинирани на неваксинирани животни.
6.2. Разсейване във ваксинирани животни, като се представят данни от отделянето на организма в секрети и екскрети на ваксинирани животни.
6.3. Реверсия на вирулентността на атенуираните щамове.
6.4. Биологични свойства на ваксиналния щам.
6.5. Рекомбинация или генетична трансформация на щамовете.
7. Изследване за остатъчни количества, като се изследва наличието на остатъчни количества аджуванти и консерванти.
8. Взаимодействие с други препарати.
Част III.Г. Теренни изследвания лабораторните резултати трябва да са потвърдени с теренни изследвания.
Част III.Д. Екотоксичност
Данни за разпространение на препарата в околната среда, както и на неговите съставки или метаболити, степен на разпространение и дълготрайност на въздействие.
ЧАСТ IV. ИЗСЛЕДВАНИЯ ЗА ЕфЕКТИВНОСТ
Част IV.A. Въведение
Част IV.Б. Общи изисквания:
1. Изборът на ваксинални щамове да почива на епизоотологични данни.
2. Включване в изследванията на контролни, нетретирани животни. Лабораторните опити да са подкрепени от полеви изследвания с контролна група животни.
3. Ефикасността да е доказана за всяка категория и всеки прицелен вид животни по указания начин на приложение.
4. Доказване ефективността на всеки компонент при поливалентните ваксини и комбинираните биопрепарати.
5. Доказване ефикасността на препарати при прилаганата схема на имунизация.
6. Инокулационната доза да представлява количеството препарат, което съдържа минимален титър или ефективност за осъществяване на целта, за която се прилагат.
7. Пробите, изследвани за ефективност, да са взети от една партида, произведена съгласно технологичния регламент.
8. За диагностичните препарати трябва да се опише за кои реакции препаратът може да се използва.
Част IV.B. Лабораторни изследвания
Представят се резултатите, получени при добре контролирани лабораторни условия при провокация на прицелни животни, като се изяснява и документира изграденият имунитет.
Част IV.Г. Теренни изследвания
Когато не са правдоподобни, лабораторните изследвания се допълват с данни от теренни такива. Ако лабораторните изследвания не са доказателствени за ефективността на препарата, приемат се за достатъчни теренните такива.
ЧАСТ V. ПРИЛОЖЕНИЯ И ДОКУМЕНТИ ОТНОСНО ИЗСЛЕДВАНЕТО ЗА БЕЗВРЕДНОСТ И ЕФИКАСНОСТ НА БИОПРЕПАРАТИТЕ
Част V.А. Въведение
Увод, определящ проблема и методите на работа.
Част V.Б. Лабораторни изследвания.
Документацията да включва:
1. Резюме.
2. Името на лицето, извършило изследванията.
3. Подробен протокол за опитите, включващ методи, апарати, използвани материали, детайли като вид, порода или линия и категория животни, произхода им, брой и условия на отглеждане и хранене, свободни ли са от специфични патогени и антитела, инокулационна доза, начин и време на приложение, използвани статистически методи.
4. Контролните животни третирани ли са с плацебо.
5. Получени резултати, независимо благоприятни или неблагоприятни, подробно описание и критично оценени, илюстративен материал, таблици, графики и др.
6. Естество, честота и продължителност на евентуални странични ефекти.
7. Брой преждевременно отпаднали животни и причините за това.
8. Статистически анализ на резултатите.
9. Поява и протичане на междувременно появили се заболявания.
10. Използвани по време на опита лечебни средства.
11. Обективно обсъждане на получените резултати.
Част V.B. Теренни изследвания.
Документацията да включва:
1. Резюме.
2. Име и адрес, длъжност и квалификация на изследователя.
3. Място и време на приложение. Име и адрес на собственика на животните, върху които е проведено изследването.
4. Описание на методите, апарати, използвани материали, начин на приложение, доза, категории животни, продължителност на наблюдение, серологичен отговор и други изследвания.
5. Контролните животни третирани ли са с плацебо.
6. Идентификация на третираните животни (вид, пол, раса, възраст, тегло, секс, физиологичен статус).
7. Описание на начина на отглеждане и хранене.
8. Подробности по наблюденията, изследванията, резултатите, индивидуални данни за времето на извършените опити и измерванията на отделните видове.
9. Всички наблюдения и резултатите от изследванията, благоприятни или неблагоприятни с обективните тестове за активност.
10. Ефект върху животинската продукция (яйценосене, млечна продуктивност, репродуктивна стойност и др.).
11. Брой незаплодени животни и причините за това.
12. Естеството, честотата и продължителността на наблюдаваните странични ефекти.
13. Проява и проникване на съпътстващи заболявания.
14. Лечебни средства, приложени преди или едновременно с изпитвания препарат или по време на наблюдението.
15. Обективно обсъждане на получените резултати.
Част V.Г. Общи заключения
Дава се заключение върху всички резултати от проведените изследвания с обективна дискусия на получените резултати, която води до едно заключение за безвредността и ефективността на препарата.
Част V.Д. Библиографска справка
Да са представени в подробности библиографските справки, цитирани в резюме и посочени в раздел.
