Държавен вестник, брой 68 от 19.VIII

НАРЕДБА № 17 ОТ 19 АПРИЛ 2001 Г. ЗА ИЗИСКВАНИЯТА КЪМ ДАННИТЕ, КОИТО СЪДЪРЖА ДОКУМЕНТАЦИЯТА ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

НАРЕДБА № 17 ОТ 19 АПРИЛ 2001 Г. ЗА ИЗИСКВАНИЯТА КЪМ ДАННИТЕ, КОИТО СЪДЪРЖА ДОКУМЕНТАЦИЯТА ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

Издадена от Министерството на здравеопазването

Обн. ДВ. бр.55 от 19 Юни 2001г., доп. ДВ. бр.104 от 30 Ноември 2001г., изм. ДВ. бр.68 от 19 Август 2005г., изм. ДВ. бр.4 от 13 Януари 2006г., отм. ДВ. бр.54 от 3 Юли 2007г.

Отменена с § 5 от заключителните разпоредби на Наредба № 27 oт 15 юни 2007 г. за изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти - ДВ, бр. 54 от 3 юли 2007 г.

Раздел I.
Общи положения

Чл. 1. (Изм. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) С тази наредба се определят изискванията към данните, които съдържа документацията, която се представя за разрешаване за употреба на лекарствен продукт, произведен в страната или в чужбина, включително промишлено произведени радиоактивни лекарствени продукти, радионуклидни генератори, китове и радионуклидни прекурсори.

Чл. 2. Документацията за разрешаване за употреба на лекарствени продукти, промяна и подновяване на разрешение за употреба се представя на български, английски или руски език.

Чл. 2а. (Нов - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) Представените в досието данни относно производството на лекарствените продукти, подадени за разрешаване за употреба, трябва да доказват съответствието на условията на производство с изискванията на Наредба № 12 от 2001 г. за утвърждаване на Добрата производствена практика на лекарства (ДВ, бр. 47 от 2001 г.).

Чл. 2б. (Нов - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) (1) Представените в досието на лекарствения продукт фармакологично-токсикологични проучвания трябва да са проведени съгласно Добрата лабораторна практика.

(2) Представените в досието на лекарствения продукт клинични проучвания трябва да са проведени съгласно Добрата клинична практика.

Раздел II.
Данни, които съдържа документацията за разрешаване за употреба на лекарствени продукти

Чл. 3. (1) (Доп. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) За разрешаване за употреба на оригинални лекарствени продукти, както и на лекарствени продукти по чл. 18, ал. 5 от Закона за лекарствата и аптеките в хуманната медицина (ЗЛАХМ) производителят или упълномощен от него представител представят в Изпълнителната агенция по лекарствата (ИАЛ) заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1.

(2) Заедно със заявлението по ал. 1 се представя и досие на лекарствения продукт в един екземпляр, съдържащо:

1. административни данни съгласно приложение № 2;

2. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3 или № 3.1;

3. фармакологично-токсикологични данни съгласно приложение № 4;

4. клинични данни съгласно приложение № 5.

(3) (Изм. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) Когато заявлението за разрешаване за употреба се подава на основание чл. 33, ал. 1, т. 3 от ЗЛАХМ, химико-фармацевтични данни не се изискват.

(4) Когато заявлението за разрешаване за употреба се подава на основание чл. 33, ал. 1, т. 1 или 2 ЗЛАХМ, във фармакологично-токсикологичната или клиничната част на досието се представят данни, доказващи съответната промяна.

Чл. 4. (1) (Изм. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти, разрешени за употреба в Европейския съюз по централизирана процедура, лицата по чл. 3, ал. 1 представят в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1.

(2) Заедно със заявлението по ал. 1 се представя и досие на лекарствения продукт в един екземпляр, съдържащо:

1. административни данни съгласно приложение № 2.1;

2. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3 или № 3.1;

3. съдържание на фармакологично-токсикологичната и клиничната част на документацията.

Чл. 4а. (Нов - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) (1) За разрешаване за употреба на оригинален лекарствен продукт, разрешен за употреба в Европейския съюз по процедурата за взаимно признаване, заявителят представя в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1.

(2) Заедно със заявлението по ал. 1 се представя и досие на лекарствения продукт в един екземпляр, съдържащо:

1. административни данни съгласно приложение № 2.5;

2. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3 или № 3.1;

3. фармакологично-токсикологични данни съгласно приложение № 4;

4. клинични данни съгласно приложение № 5.

(3) В случаите на съществено подобен лекарствен продукт, разрешен за употреба в Европейския съюз по процедурата за взаимно признаване, освен документите по ал. 1 и ал. 2, т. 1 и 2 заявителят представя и данни, показващи бионаличности и/или биоеквивалентност с оригиналния лекарствен продукт съгласно приложение № 6.

Чл. 5. (Изм. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) (1) Не се изисква представянето на фармакологично-токсикологични и клинични данни в случаите, посочени в чл. 18, ал. 3, т. 1 ЗЛАХМ. В тези случаи се представят:

1. заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1;

2. писмено съгласие на притежателя на разрешението за употреба на оригиналния лекарствен продукт, от което е видно, че той е дал съгласието си данните от фармакологично-токсикологичните и клинични изпитвания да се използват при оценката на документацията на съществено подобния лекарствен продукт;

3. административни данни съгласно приложение № 2;

4. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3 или № 3.1.

(2) Не се изисква представянето на фармакологично-токсикологични и клинични данни в случаите, посочени в чл. 18, ал. 3, т. 3 ЗЛАХМ. В тези случаи се представят:

1. заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1;

2. административни данни съгласно приложение № 2;

3. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3 или № 3.1;

4. данни, показващи бионаличност и/или биоеквивалентност с оригиналния лекарствен продукт съгласно приложение № 6.

Чл. 5а. (Нов - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) (1) Когато за разрешение за употреба кандидатства лекарствен продукт по чл. 18, ал. 3, т. 2 ЗЛАХМ, с влизащи в състава лекарствени(о) вещества(о), утвърдени в медицинската практика, с призната ефективност и приемливо ниво на безопасност, заявителят представя в ИАЛ:

1. заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1;

2. административни данни съгласно приложение № 2;

3. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3 или № 3.1;

4. фармакологично-токсикологични данни и клинична информация по литературни данни.

(2) В случай на лекарствен продукт със смесено досие заявителят подава в ИАЛ:

1. заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1;

2. административни данни съгласно приложение № 2;

3. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3 или № 3.1;

4. предклинични данни като комбинация на доклади от проведени собствени ограничени предклинични изпитвания и от литературна справка;

5. клинични данни като комбинация на доклади от проведени собствени ограничени клинични изпитвания и от литературна справка.

Чл. 6. (Изм. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по утвърдена рецептура се представят:

1. заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1;

2. административни данни съгласно приложение № 2;

3. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3.

Чл. 7. (1) За разрешаване за употреба на растителни лекарствени продукти лицата по чл. 3, ал. 1 представят в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1.

(2) Заедно със заявлението по ал. 1 се представя и досие на лекарствения продукт в един екземпляр, съдържащо:

1. административни данни съгласно приложение № 2;

2. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3.2;

3. фармакологично-токсикологични данни съгласно приложение № 4 - за лекарствени вещества, за които няма научни публикации, които касаят фармакологично-токсикологични данни;

4. обобщени и актуализирани библиографски данни относно клиничното приложение на лекарственото вещество;

5. за нова комбинация от познати лекарствени вещества се представя и оценка на предимствата на предлаганата комбинация по отношение на съотношението риск/полза.

(3) За растителни лекарствени продукти с показания в различна терапевтична област, както и за ново лекарствено вещество се представят клинични данни съгласно приложение № 5.

Чл. 8. (1) За разрешаване за употреба на хомеопатични лекарствени продукти лицата по чл. 3, ал. 1 представят в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1.1.

(2) Заедно със заявлението по ал. 1 се представя и досие на лекарствения продукт в един екземпляр, съдържащо:

1. административни данни съгласно приложение № 2.2;

2. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3.3.

(3) За хомеопатични лекарствени продукти, които са предназначени за друг начин на употреба, освен перорален и локален, притежават определени терапевтични показания или съдържат по-ниско разреждане от 1/10 000 от хомеопатичния източник (повече от 1/100 от минималната доза на лекарствено вещество, използвано в алопатната терапия), се представя документация, необходима за разрешаване за употреба на лекарствени продукти.

Чл. 8а. (Нов - ДВ, бр. 104 от 2001 г.) (1) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти - алергени, лицата по чл. 3, ал. 1 представят в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1.4.

(2) При едновременно подаване на документи за разрешаване за употреба на група лекарствени продукти - алергени, заедно със заявлението се представя и списък на включените в групата лекарствени продукти.

(3) Групирането на лекарствените продукти - алергени, по заявления се извършва според изходните алергенни материали съгласно Анатомо-терапевтичната класификация на Световната здравна организация, лекарствената форма и предназначението, както следва:

1. за група лекарствени продукти - алергени, принадлежащи към един код от Анатомо-терапевтична класификация и с еднаква лекарствена форма, предназначени за диагностика in vivo, при едновременно представяне на пълната документация за разрешаване за употреба на всички продукти в групата се подава едно заявление съгласно приложение № 1.4;

2. за всички алергенни продукти с еднаква лекарствена форма, предназначени за лечение, независимо от принадлежността им към различни кодове от Анатомо-терапевтичната класификация, при едновременно представяне на пълната документация за разрешаването им за употреба се подава едно заявление съгласно приложение № 1.4.

(4) Със заявлението по ал. 1 се представя и досие на лекарствените продукти в един екземпляр, съдържащо:

1. административни данни съгласно приложение № 2;

2. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3.1;

3. фармакологично-токсикологични данни съгласно приложение № 4;

4. клинични данни съгласно приложение № 5.

Чл. 9. (Изм. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) (1) Промените в разрешението за употреба на лекарствен продукт могат да бъдат промени тип IA, IБ и промени тип II.

(2) Промяна тип IA или IБ е промяна, посочена в приложение № 2.3, която отговаря на посочените в приложението условия.

(3) Промяна тип II е всяка промяна, която е различна от промените по ал. 2.

(4) За промени на разрешение за употреба тип IA, IБ или тип II заявителите представят в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1.2, административни данни съгласно приложение № 2.3 и свързаната с промяната документация.

(5) Спешните мерки за безопасност, предприети от притежателя на разрешението за употреба или изисквани от регулаторните органи, се следват от промяна тип II на разрешението за употреба съгласно приложение № 2.3.

(6) За промяна на разрешение за употреба на лекарствени продукти, разрешени за употреба в Европейския съюз по централизирана процедура, освен документите по ал. 4 или 5 заявителите представят в ИАЛ решение на Европейската Комисия и Оценъчен доклад на Комитета за лекарствени продукти в хуманната медицина за съответната промяна и/или уведомление за промени в разрешението за употреба, когато се касае за малки промени.

(7) За промяна на разрешение за употреба на лекарствени продукти, разрешени за употреба в Европейския съюз по процедура по взаимно признаване, освен документите по ал. 4 или 5 заявителят представя и оценъчен доклад за промяната от референтната страна и/или уведомление за промяна в разрешението за употреба при процедурата по взаимно признаване, когато се касае за малки промени.

(8) Директорът на ИАЛ дава указания във връзка с изготвянето на документацията по предходните алинеи.

Чл. 10. (1) (Изм. - ДВ, бр. 68 от 2005 г.) За подновяване на разрешение за употреба по чл. 31, ал. 1 ЗЛАХМ лицата по чл. 3, ал. 1 представят в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1.3, административни данни съгласно приложение № 2.4, периодичен доклад за безопасност, изготвен по реда на Наредба № 26 от 2005 г. за изискванията към данните относно наблюдаваните нежелани лекарствени реакции, условията и реда, както и честотата на подаване на информация за проследяване и оценка на безопасността на лекарствените продукти, както и допълнителна информация при необходимост.

(2) За подновяване на разрешение за употреба на лекарствени продукти по чл. 6, 7 и 8, с изключение на тези по чл. 7, ал. 3 и чл. 8, ал. 3, лицата по чл. 3, ал. 1 представят в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1.3 и административни данни съгласно приложение № 2.4, т. I A, I B I и I B II.

Чл. 11. (Нов - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) (1) Разрешение за употреба на радионуклидни генератори, китове, радионуклидни прекурсори и промишлено произведени радиоактивни лекарствени продукти се издава по реда на тази наредба.

(2) Изисквания към досието на лекарствените продукти по ал. 1 са посочени в приложение № 7.

Допълнителни разпоредби

§ 1. По смисъла на наредбата:

1. (изм. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) "Централизирана процедура" е процедура, при която се издава разрешение за употреба на лекарствен продукт на единния пазар на Европейския съюз въз основа на заявление, подадено в Европейската агенция за оценка на лекарствените продукти и експертна оценка, одобрена от Комитета за лекарствени продукти за хуманната медицина.

2. "Лекарствени продукти по утвърдена рецептура" са лекарствени продукти на основата на наложили се в медицинската практика често повтарящи се рецептурни състави, исторически доказали безопасността и ефективността си, които не се приготвят от аптеки, а от производител на лекарствени продукти, получил разрешение за производство по реда на глава втора от ЗЛАХМ.

3. (изм. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) "Растителни лекарствени продукти" са лекарствени продукти, съдържащи като лекарствени вещества предимно растителни вещества или растителни препарати.

4. (изм. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) "Растителни вещества" са основно растения или части от растения, водорасли, гъби, лишеи, които са цели, начупени или нарязани, и се използват в необработено състояние, обикновено в изсушен вид, но понякога и пресни. Някои ексудати, които не са били подложени на специфична обработка, също се отнасят към растителните вещества. Растителните вещества трябва да са с точно определено ботаническо научно наименование на растенията, от които произхождат, съгласно биноминалната система (род, вид, вариетет и автор).

5. (изм. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) "Растителните препарати" включват нарязани или стрити на прах растителни вещества, екстракти, тинктури, етерични масла, изцедени сокове и обработени ексудати. Те са получени от растителни вещества чрез обработка, като екстракция, дестилация, изцеждане, фракциониране, пречистване, концентриране или ферментация.

6. "Ново лекарствено вещество" е лекарствено вещество, което не се съдържа в нито един разрешен за употреба лекарствен продукт в България.

7. "Спешни мерки за безопасност" са временни промени в лекарствената информация, предприети от притежателя на разрешението за употреба за ограничаване на показанията и/или дозировката на лекарствения продукт или за добавяне на противопоказания и/или предупреждения, поради наличие на нова информация, която има отношение към безопасната употреба на продукта.

8. "Неочаквана нежелана реакция" е нежелана лекарствена реакция, която липсва или се различава по характер, тежест и изход от посочените реакции в одобрената за страната кратка характеристика на продукта.

9. "Терапевтична еквивалентност" е налице, когато лекарствените продукти съдържат едно и също лекарствено вещество (вещества) и притежават една и съща клинична ефективност и безвредност.

10. "Биологична еквивалентност (биоеквивалентност)" е налице, когато лекарствените продукти са в една и съща лекарствена форма, при която не се установяват значими разлики в степента и скоростта на резорбция при прилагане на лекарственото вещество в еквимоларни дози при еднакви условия.

11. (нова - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) "Процедура по взаимно признаване" е процедура, при която разрешението за употреба се издава на базата на представена в ИАЛ документация от заявителя, въз основа на която е издадено разрешение за употреба в две или повече страни - членки на Европейския съюз, като участващите по процедурата страни членки, указани от заявителя, са одобрили досие, идентично с това на референтната по процедурата страна - членка на ЕС.

12. (нова - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) "Смесено досие" е досие за разрешаване за употреба, в което предклиничните и клиничните данни се състоят от комбинация от проведени собствени ограничени предклинични и/или клинични изпитвания и от литературна справка.

13. (нова - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) "Бионаличност" означава скоростта и степента, с които лекарственото вещество или терапевтично активната му част се абсорбират от лекарствената форма и са налични на мястото на действие. Когато лекарственото вещество е предназначено да упражни системен терапевтичен ефект, бионаличност означава скоростта и степента, с които лекарственото вещество или терапевтично активната му част се освобождава от лекарствената форма и преминава в общата циркулация.

14. (нова - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) "Радионуклидна чистота" е отношението, изразено в проценти, на радиоактивността на съответния радионуклид спрямо общата радиоактивност на радиоактивния лекарствен продукт. Съответните радионуклидни примеси, заедно с техните граници, се описват в спецификацията на продукта.

15. (нова - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) "Радиохимична чистота" е отношението, изразено в проценти, на радиоактивността на съответния радионуклид, който присъства в радиоактивния лекарствен продукт в посочената химична форма, спрямо общата радиоактивност на този радионуклид, присъстващ в крайния радиоактивен лекарствен продукт. Съответните радиохимични примеси, заедно с техните граници, се описват в спецификацията на продукта.

16. (нова - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) "Изотопен носител" е стабилен изотоп на съответния елемент, който присъства или е прибавен към радиоактивния лекарствен продукт в същата химична форма като тази на радионуклида.

17. (нова - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) "Специфична радиоактивност" е радиоактивността на радионуклида за единица маса на елемента или на съответната химична форма.

18. (нова - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) "Обща радиоактивност" е радиоактивността на радионуклида, изразена за единица (флакон, капсула, ампула, генератор и др.).

Заключителни разпоредби

§ 2. Тази наредба се издава на основание чл. 18, ал. 2 от Закона за лекарствата и аптеките в хуманната медицина.

Допълнителни разпоредби
КЪМ НАРЕДБАТА ЗА ИЗМЕНЕНИЕ И ДОПЪЛНЕНИЕ НА НАРЕДБА № 17 ОТ 2001 Г. ЗА ИЗИСКВАНИЯТА КЪМ ДАННИТЕ, КОИТО СЪДЪРЖА ДОКУМЕНТАЦИЯТА ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

(ОБН. - ДВ, БР. 4 ОТ 2006 Г.)

§ 27. Навсякъде в наредбата думите "Комитета за оценка на патентовани лекарствени продукти" се заменят с "Комитета за лекарствени продукти за хуманната медицина".

Преходни разпоредби
КЪМ НАРЕДБАТА ЗА ИЗМЕНЕНИЕ И ДОПЪЛНЕНИЕ НА НАРЕДБА № 17 ОТ 2001 Г. ЗА ИЗИСКВАНИЯТА КЪМ ДАННИТЕ, КОИТО СЪДЪРЖА ДОКУМЕНТАЦИЯТА ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

(ОБН. - ДВ, БР. 4 ОТ 2006 Г.)

§ 28. Издадените разрешения по реда на Наредба № 27 от 1995 г. за внос на стоки, имащи значение за здравето на населението (ДВ, бр. 75 от 1995 г.) на лекарствени продукти по чл. 17, ал. 3 ЗЛАХМ са валидни до 31.12.2006 г.

§ 29. Продуктите по чл. 17, ал. 3 ЗЛАХМ, които разполагат с издадени разрешения по реда на Наредба № 27 за внос на стоки, имащи значение за здравето на населението, се привеждат в съответствие с изискванията на тази наредба в срок до 31.12.2006 г.

Приложение № 1 към чл. 3, ал. 1, чл. 4, ал. 1, чл. 4а, ал. 1, чл. 5, ал. 1, т. 1 и ал. 2, т. 1, чл. 5а, ал. 1, т. 1 и ал. 2, т. 1, чл. 6, т. 1, чл. 7, ал. 1

(Предишно Приложение № 1 към чл. 3, ал. 1, чл. 4, ал. 1, чл. 5, ал. 1, чл. 7, ал. 1, изм. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.)

РЕПУБЛИКА БЪЛГАРИЯ
МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО	Вх. №
ИЗПЪЛНИТЕЛНА АГЕНЦИЯ ПО ЛЕКАРСТВАТА

	ЗАЯВЛЕНИЕ
	за разрешаване за употреба на лекарствен продукт

Търговско име на лекарствения продукт, последвано от количеството на лекарственото вещество в дозова

единица, в %, за даден обем или маса:

Международно непатентно наименование (INN) на лекарственото/ите вещество/а:

Лекарствена форма и количество на лекарственото вещество за
дозова единица, в %, за даден обем или маса:
Показания:	АТС код:

Път на въвеждане:

Вид на опаковката

Първична опаковка:	Вторична опаковка:
Количество в една опаковка:

Срок на годност:	Срок на годност:	Срок на годност:
	(след отваряне на	(след разтваряне,
	опаковката)	суспендиране и
		разреждане)

Условия на съхранение:

Условия на съхранение след отваряне на опаковката:

Режим на отпускане:

По лекарско предписание

Без лекарско предписание

За лекарствени продукти, отпускани само по лекарско предписание:

еднократно отпускане

многократно отпускане

специално предписание

ограничено предписание

Състав на лекарствения продукт

Наименование	Количество	Стандарт
	(за дозова единица,	(фирмен или
	в %, за даден обем	фармакопеен)
		или маса)
Лекарствено/и вещество/а:

Помощни вещества:

Дата на първо разрешение за употреба - за оригинален продукт (рождена дата на продукта):

Заявител (= бъдещият притежател на разрешението за употреба, отбелязан върху опаковката):

Име:

Адрес:

Страна:

Телефон:	Факс:	Е-mail:

Производител/и на лекарствения продукт и място на производство (конкретизиране на етапа от производствения

процес, в който посоченият производител участва)

Име:

Адрес:

Страна:

					Телефон:
					Факс:
					Е-mail:
				

Описание на етапа от производствения процес:

Име:

Адрес:

Страна:

					Телефон:
					Факс:
					Е-mail:
				

Описание на етапа от производствения процес:

Други места на производство:

Име:

Адрес:

Страна:

					Телефон:
					Факс:
					Е-mail:
				

Име:

Адрес:

Страна:

					Телефон:
					Факс:
					Е-mail:
				

Производител на лекарствения продукт, отговорен за освобождаване на партидите

Име:

Адрес:

Страна:

					Телефон:
					Факс:
					Е-mail:
				

Производител/и на лекарственото/ите вещество/а:

собствено производство

закупено от:

Име:

Адрес:

Страна:

					Телефон:
					Факс:
					Е-mail:
				

Име:

Адрес:

Страна:

					Телефон:
					Факс:
					Е-mail:
				

Списък на материалите от животински и/или човешки произход, които се съдържат или са използвани в

процеса на производство на лекарствения продукт:

няма такива

наименование	функция*	от видове	от други	от човешки	TSE сертификат за
		животни,	видове	произход	съответствие на Евр.

	ЛВ	ПВ	Р	възприемчиви	животни		фармакопея (посочва
				към TSE**			се № на сертификата)

1.
2.
3.
4.

* ЛВ = лекарствено вещество, ПВ = помощно вещество (вкл. изходни материали, използвани при

производството на активното вещество или на помощно вещество), Р = реагент/хранителна среда (вкл.

такива, използвани при производството на първични и работни клетъчни банки).

** Съгласно определението, дадено в раздел 2 на монография 5.2.8 на Европейската фармакопея.

Копие от TSE сертификат за съответствие на Европейската фармакопея.

Издаден ли е друг сертификат за съответствие на Европейската фармакопея за лекарствено вещество(а)

не да

В случай, че е издаден такъв сертификат:

- наименование на веществото:

- име на производителя:

- номер на сертификата:

- дата на последната актуализация:

Копие от сертификат за съответствие на Европейската фармакопея

Упълномощено от заявителя лице за контакт:

Име:

Адрес:

Страна:

					Телефон:
					Факс:
					Е-mail:
				

Упълномощено от заявителя лице за контакт при установени дефекти и блокиране на продукта: (ако е

различно от горното)

Име:

Адрес:

Страна:

					Телефон:
					Факс:
					Е-mail:
				

Упълномощено от заявителя лице за контакт при установени проблеми с безопасността:

(ако е различно от горното)

Име:

Адрес:

Страна:

					Телефон:
					Факс:
					Е-mail:
				

Вид процедура:

Национална:	Централизирана
оригинален лекарствен продукт
продукти, утвърдени в медицинската практика	Взаимно признаване
съществено подобен лекарствен продукт
Молбата се отнася за:
Ново лекарствено вещество за България	Нова лекарствена форма
Нова комбинация от познати лекарствени вещества	Ново количество на лекарствено вещество
Ново показание в различна терапевтична област	за дозова единица
за разрешен лекарствен продукт	Нов път на въвеждане
	Съществено подобен лекарствен продукт
Вид на лекарствения продукт:
Лекарствен продукт, съдържащ химично	Промишлено произведен радиоактивен
лекарствено вещество	лекарствен продукт
Биологичен продукт	Растителен лекарствен продукт
Радионуклиден генератор	Биотехнологичен продукт
Кит	Високотехнологичен продукт
Радионуклиден прекурсор	Друго
Извършени плащания:
За експертизи по чл. 9 ЗЛАХМ:	Такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ:
платежен документ	платежен документ
№/дата	№/дата
Представена документация:	Допълнителна документация за
	централизирана процедура:
Документ за извършени плащания	Решение на Европейската комисия (сертифи-
Разрешение за производство, издадено по	кат от ЕМЕА), включително всички приложения:
реда на глава втора ЗЛАХМ	Приложение I
Сертификат за лекарствен продукт съгласно	Приложение II
чл. 19, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛАХМ	Приложение III
Сертификати за съответствие с изискванията	Оценъчен доклад на СHМР
на Евр. фармакопея (при наличие)	Декларация за идентичност на досието с
Писмо за достъп до мастер-файла на лекар-	последното досие в ЕС
ственото вещество (DMF/ESMF)	Декларация, че всички промени в ЕМЕА
Кратка характеристика на продукта	ще бъдат подадени в ИАЛ
Предложение за листовка	Декларация за уведомление на ИАЛ при
Макет на опаковките	изтегляне на ЛП/прекратяване на употребата
Експертни доклади:	в ЕС
за химико-фармацевтичните данни	Копие от декларация пред ЕМЕА за подаване
за фармако-токсикологичните данни	на заявление в страните на Центр. и Изт. Европа
за клиничните данни	Копие от декларация със съгласие на
Химико-фармацевтични данни	притежателя на РУ в ЕС за предоставяне
Фармако-токсикологични данни	от ЕМЕА на информация на ИАЛ
(по литературни данни при продукти,
утвърдени в медицинската практика)	Допълнителна документация за процедура
Клинични данни	по взаимно признаване:
(по литературни данни при продукти,	Оценъчен доклад на референтната страна
утвърдени в медицинската практика)	Декларация за идентичност на досието с
Мостри	последното досие в ЕС
Стандартни вещества	Декларация, че всички промени в ЕС ще
Писмено уведомление за действащ патент	бъдат подадени в ИАЛ
в България	Декларация за уведомление на ИАЛ при из-
Писмено уведомление за изтекъл срок на	тегляне на ЛП/прекратяване на употребата в ЕС
изключителност на данните	Копие от декларация пред рег. орган на
Данни за еквивалентност	референтната страна за подаване на заявление
биоеквивалентност	в България
терапевтична еквивалентност	Копие от декларация със съгласие на прите-
сравнителен тест на разтваряне in vitro	жателя на РУ в ЕС за предоставяне от референ-
	тната страна на информация на ИАЛ
	Декларация, че представената КХП е превод
	на последната одобрена в ЕС
	История на процедурата в ЕС
	Обобщен списък на въпросите на заинтересу-
	ваните страни с отговорите
	Списък на наложените задължения и
	степента на изпълнението им

Декларирам, че вписаните данни в заявлението съответстват на представените в приложената документация

и че всички съществуващи данни по отношение на здравните рискове са представени в химико-фармацевтич-

ната, фармако-токсикологичната и клиничната част от досието на лекарствения продукт.

Дата:	Подпис на упълномощеното лице:

	Печат:

ИНФОРМАЦИЯ ЗА РАЗРЕШАВАНЕТО В ДРУГИ ДЪРЖАВИ

КЪМ ЗАЯВЛЕНИЕ ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА

на

(Търговско наименование на лекарствения продукт)

I. Разрешение за употреба в други страни

Страна	Дата на разрешението	Търговско наименование

II. В процедура на разрешаване в други страни

Страна	Дата на подаване

III. Oтказ на разрешението за употреба

Страна	Дата	Мотиви

IV. Изтегляне на лекарствения продукт (от заявителя)

Страна	Дата	Търговско наименование	Мотиви

V. Прекратяване на употребата на лекарствения продукт (от регулаторния орган)

Страна	Дата	Търговско наименование	Мотиви

Приложение № 1.1 към чл. 8, ал. 1

(Изм. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.)

РЕПУБЛИКА БЪЛГАРИЯ
МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО	Вх. №
ИЗПЪЛНИТЕЛНА АГЕНЦИЯ ПО ЛЕКАРСТВАТА

	ЗАЯВЛЕНИЕ
	за разрешаване за употреба на хомеопатичен лекарствен продукт

Търговско наименование на хомеопатичния лекарствен продукт:

Състав на хомеопатичния лекарствен продукт

Наименование	Степен на	Количество	Стандарти
	разреждане	(в %, за дозова единица,	(фирмени или фармакопейни)
		за даден обем или маса)
Хомеопатични
източници:
Помощни вещества:

Показания:

Лекарствена форма:

Път на въвеждане:

Вид на опаковката

Първична опаковка:	Вторична опаковка:
Количество в една опаковка:
Срок на годност:	Срок на годност (след отваряне на опаковката):
Условия на съхранение:
Режим на предписване:
По лекарско предписание	Без лекарско предписание

Заявител (= бъдещият притежател на разрешението за употреба, отбелязан върху опаковката)

Име:

Адрес:

Страна:

					Телефон:
					Факс:
					Е-mail:
				

Производител/и на хомеопатичния лекарствен продукт и място на производство

(конкретизиране на етапа от производствения процес, в който посоченият производител участва)

Име:

Адрес:

Страна:

					Телефон:
					Факс:
					Е-mail:
				

Описание на етапа от производствения процес:

Име:

Адрес:

Страна:

					Телефон:
					Факс:
					Е-mail:
				

Описание на етапа от производствения процес:

Други места на производство:

Име:

Адрес:

Страна:

					Телефон:
					Факс:
					Е-mail:
				

Име:

Адрес:

Страна:

					Телефон:
					Факс:
					Е-mail:
				

Производител/и на хомеопатичните източници:

собствено производство

закупен от

Име:

Адрес:

Страна:

					Телефон:
					Факс:
					Е-mail:
				

Име:

Адрес:

Страна:

					Телефон:
					Факс:
					Е-mail:
				

Име:

Адрес:

Страна:

					Телефон:
					Факс:
					Е-mail:
				

Упълномощено от заявителя лице за контакт:

Име:

Адрес:

Страна:

					Телефон:
					Факс:
					Е-mail:
				

Молбата се отнася за:
Ново лекарствено вещество за България	Нова лекарствена форма
Нова комбинация от познати лекарствени	Ново разреждане/количество на лекарственото
вещества	вещество за дозова единица
Ново показание в различна терапевтична	Нов път на въвеждане
област на разрешен хомеопатичен
лекарствен продукт
Вид на хомеопатичния лекарствен продукт:
Хомеопатичен специалитет	Монопрепарат
продукт, съдържащ хомеопатичен източник
от химичен произход	Хомеопатичен лекарствен продукт по чл. 8, ал. 3
продукт, съдържащ хомеопатичен източник
от животински произход	Друго
продукт, съдържащ хомеопатичен източник
от растителен произход
Извършени плащания:
За експертизи по чл. 9 ЗЛАХМ:	Такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ:
платежен документ №/дата	платежен документ №/дата
Представена документация:	Експертни доклади:
Документ за извършени плащания	за химико-фармацевтичните данни
Разрешение за производство, издадено по реда	за фармако-токсикологичните данни
на глава втора ЗЛАХМ	за клиничните данни
Сертификат за лекарствен продукт съгласно	Химико-фармацевтични данни
чл. 19, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛАХМ	Фармако-токсикологични данни
Кратка характеристика на продукта	Клинични данни
Предложение за листовка	Друга информация
Макет на опаковката
Мостри
Стандартни вещества

Декларирам, че вписаните данни в заявлението съответстват на представените в приложената документация

и че всички съществуващи данни по отношение на здравните рискове са представени в досието на

лекарствения продукт.

Дата:	Подпис на упълномощеното лице:

	Печат:

ИНФОРМАЦИЯ ЗА РАЗРЕШАВАНЕТО В ДРУГИ ДЪРЖАВИ

КЪМ ЗАЯВЛЕНИЕ ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА

на

(Търговско наименование на хомеопатичния лекарствен продукт)

I. Разрешение за употреба в други страни

Страна	Дата на разрешението	Търговско наименование

II. В процедура на разрешаване в други страни

Страна	Дата на подаване

III. Oтказ на разрешението за употреба

Страна	Дата	Мотиви

IV. Изтегляне на лекарствения продукт (от заявителя)

Страна	Дата	Търговско наименование	Мотиви

V. Прекратяване на употребата на лекарствения продукт (от регулаторния орган)

Страна	Дата	Търговско наименование	Мотиви

Приложение № 1.2 към чл. 9, ал. 4

(Предишно Приложение № 1.2 към чл. 9, ал. 2 и 3, изм. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.)

Заявление за промяна на разрешението за употреба на лекарствен продукт

ЛЕКАРСТВЕН ПРОДУКТ ЗА ХУМАННАТА МЕДИЦИНА

ПРОЦЕДУРА ПО ВЗАИМНО ПРИЗНАВАНЕ

ЦЕНТРАЛИЗИРАНА ПРОЦЕДУРА

НАЦИОНАЛНА ПРОЦЕДУРА

Референтна страна членка

					 AT
					 BE
					 CY
					 CZ
					 DE
					 DK
					 EE
					 EL
					 ES
					 FI
					 FR
					 HU
					 IE
					 IS
				

					 IT
					 LI
					 LT
					 LU
					 LV
					 MT
					 NL
					 NO
					 PL
					 PT
					 SE
					 SI
					 SK
					 UK
				

Засегнати страни членки

					 AT
					 BE
					 CY
					 CZ
					 DE
					 DK
					 EE
					 EL
					 ES
					 FI
					 FR
					 HU
					 IE
					 IS
				

					 IT
					 LI
					 LT
					 LU
					 LV
					 MT
					 NL
					 NO
					 PL
					 PT
					 SE
					 SI
					 SK
					 UK
				

Тип на промяната:

Тип IA

Тип IБ

Тип II	Безопасност
	Показание
	Състояние (показание), посочено в "Регистъра на определените като лекарства за лечение на
	редки заболявания" в хуманната медицина Да Не
	След спешни мерки за безопасност
	Качество
	Други
	Годишна промяна за човешки противогрипни ваксини

(Търговско) Наименование:	Име и адрес на притежателя на разрешението за употреба:
Лекарствена форма(и) и количество(а)
на лекарственото вещество(а):	Име и адрес на лицето за контакти:
Лекарствено вещество(а):	Телефонен номер:
	Fax номер:
	E-mail:
Регистрационен номер(а):

ТИП IA и IБ ПРОМЕНИ (Отбелязва се съответната искана промяна)

Копие от съответната страница(и) от Ръководството, публикувано от ИАЛ, отнасяща се за тази промяна, където са отбелязани съответните полета за условията и документацията

Забележка:

• В случай на заявление за промяна тип II се изтрива целият списък за промени тип I.

• В случай на уведомление за промяна тип I се изтриват онези промени тип I, за които не се кандидатства.

	Основна	Последваща
	промяна	промяна (1)

IБ

1	Промяна в името и/или адреса на притежателя на разрешението за
	употреба
2	Промяна в наименованието на лекарствения продукт
3	Промяна в наименованието на лекарственото вещество
4	Промяна в името и/или адреса на производител на лекарственото вещество,
	когато няма издаден сертификат за съответствие на Европейската
	фармакопея
5	Промяна в името и/или адреса на производител на крайния продукт
6	Промяна в АТС кода
7	Замяна или добавяне на място за производство на част или на целия
	производствен процес на крайния продукт
	а) Място за опаковане във вторична опаковка на всички видове
	лекарствени форми.
	б) Място за опаковане в първична опаковка
	1. Твърди лекарствени форми, напр. таблетки и капсули.
	2. Полутвърди или течни лекарствени форми
	3. Течни лекарствени форми (суспенсии, емулсии)
	в) Всички други производствени операции, с изключение
	освобождаването на партиди
8	Промяна в начина на освобождаване на партиди и в изпитванията за контрол
	на качеството на крайния продукт
	а) Замяна или добавяне на място, където се извършва контрол/изпит-
	вания на партиди
	б) Замяна или добавяне на производител, отговорен за освобождаване
	на партиди
	1. Без провеждане на контрол/изпитване
	2. Чрез провеждане на контрол/изпитване
9	Отпадане на място за производство (за лекарствено вещество, междинен
	или краен продукт, място за опаковане, производител, отговорен за осво-
	бождаване на партиди, място за извършване на контрол на партиди)
10	Малка промяна в производствения процес на лекарственото вещество
11	Промяна в големина на партида на лекарствено вещество или
	междинен продукт
	А) До десетократно нарастване в сравнение с първоначалната големина
	на партидата, одобрена при получаване на разрешението за употреба
	Б) Намаляване големината на партидата
	В) Над десетократно нарастване в сравнение с първоначалната
	големина на партидата, одобрена при получаване на разрешението
	за употреба
12	Промяна в спецификацията на лекарствено вещество или на изходен
	материал/междинен продукт/реактив, използвани при производствения
	процес на лекарственото вещество
	А) Стесняване на границите в спецификацията
	Б) Добавяне на нов параметър за изпитване в спецификацията на
	1. лекарствено вещество
	2. изходен материал/междинен продукт/реактив, използвани при
	производствения процес на лекарственото вещество
13	Промяна в методика за изпитване на лекарствено вещество или на изходен
	материал/междинен продукт/реактив, използвани при производствения про-
	цес на лекарственото вещество
	А) Малки промени в одобрена методика за изпитване
	Б) Други промени в методика за изпитване, включително замяна или
	добавяне на друга методика за изпитване
14	Промяна в производителя на лекарствено вещество или на изходен мате-
	риал/междинен продукт/реактив, използвани при производствения процес
	на лекарствено вещество, което няма сертификат за съответствие на
	Европейската фармакопея
	а) Промяна в мястото на производство на вече одобрен производител
	(замяна или добавяне)
	б) Нов производител (замяна или добавяне)
15	Предоставяне на нов или подновен сертификат за съответствие на Европей-
	ската фармакопея за лекарствено вещество или изходен материал/междинен
	продукт/реактив, използвани при производствения процес на лекарственото
	вещество
	А) От вече одобрен производител
	Б) От нов производител (замяна или добавяне)
	1. стерилно вещество
	2. други вещества
16	Предоставяне на нов или подновен TSE сертификат за съответствие на
	Европейската фармакопея за лекарствено вещество или за изходен мате-
	риал/междинен продукт/реактив, използвани в производствения процес
	на лекарственото вещество при одобрен производител и одобрен
	производствен процес
17	Промяна в:
	a) Периода за повторно изпитване на лекарственото вещество
	b) Условията за съхранение на лекарственото вещество
18	Замяна на помощно вещество с подобно помощно вещество
19	Промяна в спецификация на помощно вещество:
	А) Стесняване на границите в спецификацията
	Б) Добавяне на нов показател за изпитване в спецификацията
20	Промяна в методиката за изпитване на помощно вещество:
	А) Малки промени в одобрената методика за изпитване
	Б) Малки промени в одобрената методика за изпитване при биологично
	помощно вещество
	В) Други промени в методиката на изпитване, включително замяна на
	одобрена с нова методика за изпитване
21	Предоставяне на нов или подновен сертификат за съответствие на
	Европейската фармакопея за помощно вещество
	А) От вече одобрен производител
	Б) От нов производител (замяна или добавяне)
	1. Стерилно вещество
	2. Други вещества
22	Предоставяне на нов или подновен TSE сертификат за съответствие на
	Европейската фармакопея за помощно вещество от вече одобрен произ-
	водител или от нов производител (замяна или добавяне)
23	Замяна на източник на помощно вещество или на реагент, който носи
	TSE риск, с растителен или синтетичен материал
	А) помощно вещество или реагент, използван при производството на
	биологично лекарствено вещество или при производството на краен
	продукт, съдържащ биологично лекарствено вещество
	Б) Други случаи
24	Промяна в синтеза или в добива на нефармакопейно помощно вещество
	(когато е описана в досието)
25	Промяна за съответствие с изискванията на Европейската фармакопея или
	на национална фармакопея на страна членка
	А) Промяна в спецификацията(ите) на вещество, което преди не се е
	съдържало в Европейската фармакопея, за да отговаря на Европейската
	фармакопея или на национална фармакопея на страна членка
	1. Лекарствено вещество
	2. Помощно вещество
	Б) Промяна за съответствие с обновената монография на Европейската
	фармакопея или на национална фармакопея на страна членка
	1. Лекарствено вещество
	2. Помощно вещество
26	Промяна в спецификациите на първичната опаковка на крайния продукт
	А) Стесняване на границите в спецификациите
	Б) Добавяне на нов показател за изпитване
27	Промяна в методика за изпитване на първичната опаковка на крайния
	продукт
	А) Малки промени в одобрена методика за изпитване
	Б) Други промени в методика за изпитване, влючително замяна или
	добавяне на методика за изпитване
28	Промяна в някоя част на (първичния) опаковъчен материал, която не е
	в контакт със съдържимото на крайния продукт (напр. цвят на пластмасо-
	вата капачка над обкатката, пръстеновидeн цветен код на ампулата, про-
	мяна в предпазителя на иглата (използвана различна пластмаса)
29	Промяна в качествения и/или количествения състав на първичния
	опаковъчен материал
	А) Полутвърди и течни лекарствени форми
	Б) Всички други лекарствени форми
30	Промяна (замяна, добавяне или отпадане) на доставчик на елементи
	на опаковките или изделията (когато са споменати в досието);
	инхалаторните камери за дозирани инхалатори се изключват
	А) Отпадане на доставчик
	Б) Замяна или добавяне на доставчик
31	Промяна в изпитванията или границите в контрола по време на
	производство
	А) Стесняване на границите
	Б) Добавяне на нови изпитвания и граници
32	Промяна в големината на партидата на крайния продукт
	А) До десетократно нарастване в сравнение с първоначалната големина
	на партидата, одобрена при получаване на разрешението за употреба
	Б) Намаляване на големината на партидата до 10 пъти
	В) Други обстоятелства
33	Малка промяна в производството на крайния продукт
34	Промяна в системата за оцветяване или за ароматизиране, понастоящем
	използвана за крайния продукт
	А) Намаляване на количеството или отпадане на една или повече
	съставки на:
	1. Системата за оцветяване
	2. Системата за ароматизиране
	Б) Повишаване на количеството, добавяне или замяна на един или
	повече компоненти на:
	1. Системата за оцветяване
	2. Системата за ароматизиране
35	Промяна в масата на таблетното покритие или в масата на капсулната
	обвивка
	А) Перорални лекарствени форми с незабавено освобождаване
	Б) Стомашно устойчиви, с изменено или с удължено освобождаване
	лекарствени форми
36	Промяна във формата или размерите на опаковката или капачката
	А) Стерилни лекарствени форми и биологични лекарствени продукти
	Б) Други лекарствени форми
37	Промяна в спецификацията на крайния продукт
	А) Стесняване на границите в спецификацията
	Б) Добавяне на нов показател за изпитване
38	Промяна в методика за изпитване на крайния продукт
	А) Малка промяна в одобрена методика за изпитване
	Б) Малка промяна в одобрена методика за изпитване на биологично
	лекарствено или биологично помощно вещество
	В) Други промени в методика за изпитване, включително замяна
	или добавяне на методика за изпитване
39	Промяна или добавяне на маркировка, изпъкналост или други означения
	(освен делителна черта) на таблетките или маркиране на капсулите,
	включително замяна, или добавяне на мастило, използвано за маркиране
	на продукт
40	Промяна в размерите на таблетки, капсули, супозитории или песари, без
	промяна в качествения или количествения състав и средната маса
	А) Стомашно устойчиви, с изменено или с удължено освобождаване
	лекарствени форми и таблетки с делителна черта
	Б) Всички други таблетки, капсули, супозитории и песари
41	Промяна на количеството на продукта в една опаковка
	А) Промяна в броя единици (таблетки, ампули и т.н.) в опаковка
	1. Промяна в рамките на вече одобрените количества в опаковка
	2. Промяна извън рамките на вече одобрените количества в опаковка
	Б) Промяна в масата/обема на напълване на непарентерални
	многодозови продукти
42	Промяна в:
	А) Срока на годност на крайния продукт
	1. Като опакован за продажба
	2. След първо отваряне
	3. След разтваряне, суспендиране или разреждане
	Б) Условията за съхранение на крайния продукт или разтворения/раз-
	редения продукт
43	Добавяне, замяна или отпадане на дозиращо устройство или прибор за
	прилагане, който не е неразделна част от първичната опаковка (инха-
	латорните камери за дозирани инхалатори се изключват)
	1. Добавяне или замяна
	2. Отпадане


Само за национална процедура	Основна	Последваща
	промяна	промяна (1)

IБ

44	Промяна в кратката характеристика на съществено подобен лекарствен
	продукт вследствие на решение на Европейската комисия след реферирана
	процедура в ЕМЕА за оригиналния продукт, разрешен по процедура по
	взаимно признаване


Само за централизирана процедура	Основна	Последваща
	промяна	промяна (1)

IБ

45	Промяна в кратката характеристика, опаковките и листовката
	вследствие на крайното решение в рамките на реферирана процедура
	в ЕМЕА
46	Отпадане на количество на продукта в опаковка

(1) Някои следващи една след друга промени може да не са валидни и наличието на съответния знак за отмятане в полето не показва задължително приемането им. Следващата промяна(и) може да е от същия тип или да не е от същия тип, когато е несъществена (например тип IБ с последваща тип IБ или тип IA са възможни, но не е възможно тип IA със следваща тип IБ).

ТИП II ПРОМЕНИ (Отбелязва се съответната искана промяна)

Лекарствени продукти в CTD формат

Промяна в част I	Преглед	Промяна в Модул 1	Преглед
Промяна в част II	Обобщение	Промяна в Модул 2	Обобщение
Промяна в част III	Осъвременяване	Промяна в Модул 3
Промяна в част IV	Допълнение	Промяна в Модул 4	Осъвременяване
		Промяна в Модул 5	Допълнение

ДРУГО ЗАЯВЛЕНИЕ/Я (Моля да бъде представена кратка информация за всяка протичаща промяна или други промени, подадени паралелно)

ЦЕЛ (Моля да се посочи накратко целта на промяната)

ПРОИЗХОД НА ПРОМЯНАТА И ОБОСНОВАВАНЕ НА СЛЕДВАЩИТЕ ОТ НЕЯ ПРОМЕНИ (ако са налични)

(Моля да се даде кратко обяснение за произхода на предлаганите промени в разрешението за употреба, както и обосноваване в случай на последващи промени)

НАСТОЯЩ ТЕКСТ	ПРЕДЛАГАН ТЕКСТ

Да се посочи точният настоящ и предлаган текст или спецификация.

При промени в КХП, опаковки и листовка се подчертават или маркират променените думи в настоящия текст в таблицата по-горе или се представя отделно приложение.

Включени са следните поправени предложения за текст на информацията за продукта (приложения), където е необходимо:

Кратка характеристика на продукта

Означения върху опаковките

Листовка

Макети на опаковки

Мостри

Декларация на заявителя за промени тип IA или тип IБ

С настоящото представям заявление горното разрешение за употреба да бъде променено в съответствие с посочените по-горе предложения. Декларирам, че (моля да се посочат съответните декларации):

Няма други промени, освен посочените в заявлението (с изключение на отнасящите се за други промени, подавани паралелно; такива паралелни промени трябва да бъдат посочени като "Друго заявление(я)");

Промяната/ите няма да окажат неблагоприятно влияние върху качеството, ефективността или безопасността на продукта;

Всички условия, определени за съответното уведомление, са изпълнени;

Подадени са всички изисквани документи, които са посочени за съответното уведомление;

Платени такси;

Уведомлението се подава след приключване на процедурата в референтната и засегнатите страни членки (за продукти по процедура по взаимно признаване) или след приключване на процедура в ЕМЕА (за продуктите по централизирана процедура).

Промяната ще бъде въведена от:	Следващият производствен цикъл/следващото отпечатване
	Дата: __________________________________________________________________________________________________________

Декларация на заявителя за промяна тип II:

Платени такси;

Заявлението се подава след приключване на процедурата в референтната и засегнатите страни членки (за продукти по процедура по взаимно признаване) или след приключване на процедура в ЕМЕА (за продуктите по централизирана процедура).

Промяната ще бъде въведена от:	Следващият производствен цикъл/следващото отпечатване
	Дата: __________________________________________________________________________________________________________

Платени такси (ако са налични) Сума

___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Моля да се посочи категорията такси

Основен подписващ ___________________________________________________________________________________	Длъжност ____________________________________________________________________________________________________________
Име ________________________________________________________________________________________________	Дата __________________________________________________________________________________________________________________
Втори подписващ _________________________________________________________________________________________	Длъжност ____________________________________________________________________________________________________________
Име ________________________________________________________________________________________________	Дата __________________________________________________________________________________________________________________

Основният подписващ е задължителен.

Приложение № 1.3 към чл. 10, ал. 1 и 2

(Изм. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.)

РЕПУБЛИКА БЪЛГАРИЯ
МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО	Вх. №
ИЗПЪЛНИТЕЛНА АГЕНЦИЯ ПО ЛЕКАРСТВАТА

	ЗАЯВЛЕНИЕ
	за подновяване на разрешението за употреба на лекарствен продукт

Търговско наименование на лекарствения продукт, последвано от лекарствената форма и количеството на лекарственото вещество за дозова единица, в %, за даден обем или маса:

Международно непатентно наименование (INN) на лекарственото/ите вещество/а:

Лекарствена форма и количество на лекарственото вещество за дозова единица, в %, за даден обем или маса и количество в една опаковка:

Път на въвеждане:

ATC код:

Регистрационен номер/дата:

Срок на годност:

Режим на предписване:

Първична опаковка:

Вторична опаковка:

Име и адрес на притежателя на разрешението за употреба:

Упълномощено от заявителя лице за контакт:

Име:

Адрес:

Факс:

Телефон:

E-mail:

Представена документация:
Документ за извършени плащания	Химико-фармацевтични данни
Разрешение за производство, издадено по	Химико-фармацевтично експертно
реда на глава втора ЗЛАХМ	становище, включващо:
Сертификат за GMP, издаден от регулатор-	Действащата спецификация на лекарствено-
ните органи, не по-стар от 3 години.	то(ите) вещество(а) и крайния продукт
Сертификат за лекарствен продукт съгласно	Количествен и качествен състав на
чл. 19, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛАХМ с информация	лекарственото(ите) вещество(а) и
за последното подновяване	помощните вещества
Копие от TSE сертификат (където е	Клинично експертно становище
приложимо)	Кратка характеристика на продукта
Макет на опаковките	(досегашната одобрена и предложение за нова)
Мостри	Листовка (досегашната одобрена и
Друга информация	предложение за нова)
	Периодичен доклад за безопасност

Списък на всички разрешени или чакащи разрешение промени след разрешаването (подновяването) на употребата на лекарствения продукт

Разрешените промени или спешните мерки за безопасност се описват накратко в хронологичен ред, като се посочва датата на подаване и датата на одобрение (ако са одобрени).

1. Дата на подаване:

Дата на разрешаване:

Кратко описание на промяната:

2. Дата на подаване:

Дата на разрешаване:

Кратко описание на промяната:

3. Дата на подаване:

Дата на разрешаване:

Кратко описание на промяната:

При наличие на повече промени те се описват по горепосочения начин.

Производител/и на лекарствения продукт, посочени в разрешението за употреба

Производител/и на лекарствения продукт и място на производство

Име:

Адрес:

Страна:

Телефон: Факс: E-mail:

Описание на етапа от производствения процес, в който посоченият производител участва:

Производител на лекарствения продукт, отговорен за освобождаване на партидите:

Име:

Адрес:

Страна:

Телефон: Факс: E-mail:

Когато в разрешението за употреба са вписани повече от един производител, те се описват по горепосочения начин.

Производител/и на лекарственото/ите вещество/а:

Име:

Адрес:

Страна:

Телефон: Факс: E-mail:

Когато производителите на лекарственото вещество са повече от един, те се описват по горепосочения начин.

Качествен и количествен състав на лекарствения продукт

Наименование на съставките	Количество	Стандарт
	(в %, за дозова единица, за	(фармакопеен или )
	даден обем или маса)	фирмен
Лекарствено(и) вещество(а)
Помощни вещества

Когато се предлагат промени в кратката характеристика на продукта, променените думи се подчертават или маркират и се прилага изцяло новият й вариант.

НАСТОЯЩ ТЕКСТ В КХП	ПРЕДЛАГАН ТЕКСТ



Извършени плащания:
За експертизи по чл. 9 ЗЛАХМ:	Такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ:
платежен документ №/дата	платежен документ №/дата

Декларирам, че вписаните данни в заявлението съответстват на представените в приложената документация и че всички направени промени са отразени в нея. Декларирам, че не са правени промени, които не са одобрени от регулаторните органи.

Дата:	Подпис на упълномощеното лице:
	Печат:

ИНФОРМАЦИЯ ЗА РАЗРЕШАВАНЕТО В ДРУГИ ДЪРЖАВИ

КЪМ ЗАЯВЛЕНИЕ ЗА ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА УПОТРЕБА

на

(Търговско наименование на лекарствения продукт)

I. Отказ на разрешението за употреба

Страна	Дата	Мотиви

II. Изтегляне на лекарствения продукт (от заявителя)

Страна	Дата	Търговско наименование	Мотиви

III. Прекратяване на употребата на лекарствения продукт (от регулаторния орган)

Страна	Дата	Търговско наименование	Мотиви

Приложение № 1.4 към чл. 8а

(Ново - ДВ, бр. 104 от 2001 г.)

РЕПУБЛИКА БЪЛГАРИЯ

МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО

ИЗПЪЛНИТЕЛНА АГЕНЦИЯ

ПО ЛЕКАРСТВАТА

Вх. №

ЗАЯВЛЕНИЕ

за разрешаване за употреба на лекарствени

продукти - алергени

Заявлението се отнася за:
x един лекарствен	x група продукти съглас-
продукт	но приложен списък

Търговско наименование на лекарствения продукт:

Показания:	АТС код:

Лекарствена форма и количество на лекарственото

вещество за дозова единица, за даден обем или маса:

Път на въвеждане:

Вид на опаковката:

Първична опаковка:	Вторична опаковка:

Количество в една опаковка:

Срок на	Срок на	Срок на
годност:	годност:	годност:
	(след отваряне	(след разтва-
	на опаковката)	ряне)

Условия на съхранение:

Режим на предписване:

x по лекарско предписание

За лекарствени продукти, отпускани само по лекар-

ско предписание:

x еднократно отпускане

x многократно отпускане

x специално предписание

x ограничено предписание

Състав на лекарствения продукт:

Наименование	Количество	Стандарт
	(за дозова	(фирмен
	единица, за	или фарма-
	даден обем	копеен)
		или маса)
Лекарствено/и
вещество/а:

Помощни вещества:

Предложител (= бъдещият притежател на разреше-

нието за употреба, отбелязан върху опаковката):

Име:

Адрес:

Страна:

Телефон: Факс:

Производител/и на лекарствения продукт и място на

производство (конкретизиране на етапа от произ-

водствения процес, в който посоченият производи-

тел участва)

Име:

Адрес:

Страна:

Телефон: Факс:

Описание на етапа от производствения процес:

Име:

Адрес:

Страна:

Телефон: Факс:

Описание на етапа от производствения процес:

Други места на производство:

Име:

Адрес:

Страна:

Телефон: Факс:

Име:

Адрес:

Страна:

Телефон: Факс:

Производител/и на лекарственото/ите вещество/а:

x собствено производство

x закупено от:

Име:

Адрес:

Страна:

Телефон: Факс:

Име:

Адрес:

Страна:

Телефон: Факс:

Производител/и на изходния/те алергенен/ни мате-

риал/и:

изходен материал:

x собствено производство

x закупено от:

Име:

Адрес:

Страна:

Телефон: Факс:

Име:

Адрес:

Страна:

Телефон: Факс:

изходен материал:

x собствено производство

x закупено от:

Име:

Адрес:

Страна:

Телефон: Факс:

Име:

Адрес:

Страна:

Телефон: Факс:

Упълномощено от предложителя лице за контакт:

Адрес:

Страна:

Телефон: Факс: E-mail:


Вид процедура:
x Национална:	x Централизирана
	x Взаимно признаване



Извършени плащания:
За експертизи по чл. 9 ЗЛАХМ:	Такса по чл. 8, ал. 1
	ЗЛАХМ:

платежен документ	платежен документ №/дата
№/дата


Представена документация:

x	Списък на продуктите в	x	Експертни доклади:
	групата, за която се отна-	x	за химико-фармацев-
	ся заявлението за разреша-		тичните данни
	ване за употреба (с разли-	x	за фармако-токсико-
	чаващите се данни за от-		логичните данни
	делните продукти в	x	за клиничните данни
	групата)
x	Документ за извършени	x	Химико-фармацев-
	плащания		тични данни
x	Разрешение за производ-	x	Фармако-токсико-
	ство, издадено по реда на		логични данни
	глава втора от ЗЛАХМ	x	Клинични данни
x	Сертификат за лекарствен	x	Друга информация
	продукт съгласно чл. 19,		(Оценъчен доклад,
	ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛАХМ		Декларация за съот-
			ветствие):
x	Кратка характеристика
	на продукта
x	Предложение за листовка
	за пациента
x	Макет на опаковката
x	Мостри
x	Стандартни вещества

Декларирам, че вписаните данни в заявлението съ-

ответстват на представените в приложената документа-

ция и че всички съществуващи данни по отношение на

здравните рискове са представени в химико-фармацев-

тичната, фармако-токсикологичната и клиничната част

от досието на лекарствения продукт.

Дата:	Подпис на упълномощеното лице:
	Печат:

ИНФОРМАЦИЯ

за разрешаването в други държави към заявление

за разрешаване за употреба на

(Търговско наименование на лекарствения продукт;

тази информация се представя поотделно за всеки от-

делен продукт, включен в заявлението за разрешаване

за употреба)

I. Разрешение за употреба в други страни

Страна	Дата на разре-	Търговско наиме-
	шението	нование на лекар-
		ствения продукт

II. В процедура на разрешаване в други страни

Страна	Дата на подаване

III. Отказ на разрешението за употреба

Страна	Дата	Мотиви

IV. Изтегляне на лекарствения продукт (от предло-

жителя)

Страна	Дата	Търговско	Мотиви
		наименование

V. Прекратяване на употребата на лекарствения про-

дукт (от регулаторния орган)

Страна	Дата	Търговско	Мотиви
		наименование

Приложение № 2 към чл. 3, ал. 2, т. 1, чл. 5, ал. 1, т. 3 и ал. 2, т. 2, чл. 5а, ал. 1, т. 2 и ал. 2, т. 2, чл. 6, т. 2, чл. 7, ал. 2, т. 1, чл. 8а, ал. 4, т. 1

(Предишно Приложение № 2 към чл. 3, ал. 2, т. 1, чл. 5, ал. 2, т. 1, чл. 7, ал. 2, т. 1, изм. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.)

Административни данни

IA Административни данни

1. Документи, удостоверяващи, че лицето, което подава заявлението, е представител на производителя по смисъла на чл. 17, ал. 3 ЗЛАХМ.

За продуктите по чл. 17, ал. 3 ЗЛАХМ копие от издадено разрешение по реда на Наредба № 27, когато е приложимо.

2. Заявление за разрешаване за употреба.

3. Разрешение за производство на произвежданите в страната лекарства, издадено по реда на глава втора от ЗЛАХМ, както и копия от договори с други производители за съвместно производство.

4. Сертификат за лекарствен продукт съгласно чл. 19, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛАХМ, изготвен в съответствие със сертификационната схема на Световната здравна организация, включително валиден сертификат за Добра производствена практика и дата на последната инспекция.

4а. Сертификати за съответствие с изискванията на Европейската фармакопея (при наличие).

5. За произвеждани в чужбина лекарствени продукти - информация за разрешаването в други държави; в случаите, когато процедурата е прекъсната, прекратена или е получен отказ за разрешаване за употреба в други държави, е необходимо да се посочат мотивите.

6. Писмено уведомление, когато за лекарствения продукт, за който се иска разрешение за употреба, има действащ патент на територията на България.

7. В случаите, когато лекарственият продукт, за който се иска разрешение за употреба, е първият съществено подобен, при разрешен в страната оригинален, заявителят представя декларация, че продуктът не е под патентна защита на територията на България и че срокът на изключителността на данните е изтекъл.

7а. Всички съществено подобни продукти, които кандидатстват за разрешение за употреба, представят данни за биоеквивалентност с оригиналния продукт, с изключение на случаите, определени в приложение № 6.

8. Мостри от крайния лекарствен продукт и стандартни вещества в достатъчно количество, които са необходими за изпитванията в съответствие със спецификацията на крайния продукт, придружени от аналитични сертификати.

9. Макет на опаковките съгласно Наредба № 7 за задължителните данни върху опаковките и в листовката на лекарствените продукти и към указанията за употреба на медицинските изделия (в 4 екземпляра).

10. Документи за платена такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ и за експертизи съгласно Наредба № 20 за заплащане на експертизите по чл. 9 ЗЛАХМ.

IB I Кратка характеристика на продукта (КХП) в 4 екземпляра, съдържаща следните данни:

1. Търговско име на лекарствения продукт, последвано от количеството на лекарственото вещество в дозова единица, в %, за дадена обем или маса.

2. Количествен и качествен състав.

3. Лекарствена форма.

4. Клинични данни.

4.1. Показания.

4.2. Дозировка и начин на приложение за възрастни и когато е необходимо, за деца.

4.3. Противопоказания.

4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба.

4.5. Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействия.

4.6. Бременност и кърмене.

4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8. Нежелани лекарствени реакции.

4.9. Предозиране (симптоми, спешни мерки, антидоти).

5. Фармакологични данни.

5.1. Фармакодинамични свойства.

5.2. Фармакокинетични свойства.

5.3. Предклинични данни за безопасност.

6. Фармацевтични данни.

6.1. Списък на помощните вещества.

6.2. Физико-химични несъвместимости.

6.3. Срок на годност, когато е необходимо след разреждане, разтваряне, суспендиране на лекарствения продукт или след първо отваряне на първичната опаковка.

6.4. Специални условия на съхранение.

6.5. Данни за опаковката.

6.6. Специфични предпазни мерки при изхвърляне на използван лекарствен продукт или отпадъчни материали от него, когато е приложимо.

7. Име и адрес на притежателя на разрешението за употреба.

8. Регистрационен № в регистъра по чл. 28 ЗЛАХМ.

9. Дата на първо разрешаване за употреба или подновяване на разрешението за употреба на лекарствения продукт.

10. Дата на актуализация на текста.

11. За радиоактивни лекарствени продукти пълно описание на вътрешната радиационна дозиметрия.

12. За радиоактивни лекарствени продукти допълнителни пълни инструкции за екстемпорално приготвяне и качествен контрол и когато е приложимо, максималното време на съхранение, през което съответните междинни продукти - елуати или готови за употреба радиоактивни лекарствени продукти, съответстват на спецификациите си.

За произвежданите в чужбина лекарствени продукти КХП се представя на английски или руски език (1 копие) и в превод (3 копия) на български език.

IB II Предложение за листовка съгласно Наредба № 7 за задължителните данни върху опаковките и в листовката на лекарствените продукти и към указанията за употреба на медицинските изделия.

За произвежданите в чужбина лекарствени продукти листовката се представя на английски или руски език (1 копие) и в превод (4 копия) на български език.

IC Експертни доклади

IC 1 Експертен доклад за химико-фармацевтичната документация

IC 2 Експертен доклад за фармако-токсикологичната (предклиничната) документация

IC 3 Експертен доклад за клиничната документация

Приложение № 2.1 към чл. 4, ал. 2, т. 1

Административни данни, представяни за разрешаване за употреба на лекарствени продукти, разрешени за употреба в Европейската общност по централизирана процедура

I A Административни данни

2. Заявление за разрешение за употреба.

3. Решение на Европейската комисия (сертификат от Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти), включително всички приложения към него, удостоверяващо че лекарственият продукт е разрешен за употреба в Европейския съюз (ЕС) по централизирана процедура.

4. Писмено уведомление, когато за лекарствения продукт, за който се иска разрешение за употреба, има действащ патент на територията на България.

5. Декларация от предложителя, удостоверяваща идентичността на подаденото досие на лекарствения продукт (части от досието) с това на продукта, разрешен за употреба в ЕС по централизирана процедура.

6. Декларация от предложителя, че всички промени на разрешението за употреба, които са одобрени в ЕС, ще се подават в ИАЛ във възможно най-кратък срок.

7. Декларация от предложителя за незабавно съобщаване на всички спешни мерки за безопасност и своевременното им подаване в ИАЛ.

8. Декларация от предложителя, че в случай на изтегляне на лекарствения продукт или прекратяване на употребата му в ЕС, се уведомява своевременно ИАЛ.

9. Копие от декларация от притежателя на разрешението за употреба в ЕС, представена пред Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти в случаите, когато заявление за разрешение за употреба на лекарствения продукт е подадено в една или повече страни от Централна и Източна Европа. В декларацията се посочват съответните страни, името и регистрационният номер на продукта в ЕС, притежателят на разрешението за употреба в ЕС и предлаганият притежател на разрешението за употреба за България.

10. Копие от декларация от притежателя на разрешението за употреба в ЕС, удостоверяваща съгласието му за предоставяне от Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти на ИАЛ на всяка информация за лекарствения продукт, касаеща неговото качество, безопасност и ефективност.

11. Периодичен доклад за безопасност, когато заявлението е подадено 6 месеца след датата на Решението на Европейската комисия.

12. (изм. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) Списък на всички одобрени от Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти промени на разрешението за употреба, придружен от Решение на Европейската комисия и оценъчен доклад на Комитета за лекарствени продукти за хуманната медицина или уведомление за всяка промяна в разрешението за употреба.

13. Мостри от крайния лекарствен продукт (2 броя) и стандартни вещества в достатъчно количество, ако са необходими за изпитванията в съответствие със спецификацията на крайния продукт, придружени от аналитични сертификати.

14. Макет на опаковката съгласно Наредба № 7 за задължителните данни върху опаковките и в листовките на лекарствените продукти и към указанията за употреба на медицинските изделия.

15. Документи за платена такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ и за експертизи съгласно Наредба № 20 за заплащане на експертизите по чл. 9 ЗЛАХМ.

I B I КХП, одобрена от Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти - на английски език (1 копие) и в превод (3 копия) на български език.

I B II Предложение за листовка за пациента, одобрена от Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти - на английски език (1 копие) и в превод на български език (2 копия).

I C Експертни доклади.

I C 1 Експертен доклад за химико-фармацевтичната документация.

I C 2 Експертен доклад за фармако-токсикологичната (предклинична) документация.

I C 3 Експертен доклад за клиничната документация.

I D (изм. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) Оценъчен доклад на Комитета за лекарствени продукти за хуманната медицина, включително всички приложения към него.

Приложение № 2.2 към чл. 8, ал. 2, т. 1

Административни данни, представяни за разрешаване за употреба на хомеопатични лекарствени продукти

I A Административни данни

2. Заявление за разрешение за употреба.

4. Сертификат за лекарствен продукт съгласно чл. 19, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛАХМ, изготвен в съответствие със сертификационната схема на Световната здравна организация.

6. Мостри от крайния лекарствен продукт и стандартни вещества в достатъчно количество, ако са необходими за изпитванията в съответствие със спецификацията на крайния продукт, придружени от аналитични сертификати.

7. Макет на опаковката съгласно Наредба № 7 за задължителните данни върху опаковките и в листовките на лекарствените продукти и към указанията за употреба на медицинските изделия.

8. Документи за платена такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ и за експертизи съгласно Наредба № 20 за заплащане на експертизите по чл. 9 ЗЛАХМ.

Приложение № 2.3 към чл. 9, ал. 2, 4 и 5

(Предишно Приложение № 2.3 към чл. 9, ал. 3, изм. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.)

Административни данни

Промени тип IА

За промяна тип IА притежателят на разрешението за употреба трябва да представи:

1. Заявление за промяна на разрешение за употреба.

2. Документи за платена такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ и за експертизи съгласно Наредба № 20 за заплащане на експертизите по чл. 9 ЗЛАХМ.

3. Мостри от крайния продукт и стандартни вещества, придружени от аналитични сертификати, ако промяната изисква експериментална проверка.

4. Документи в подкрепа на промяната, посочени в ръководство, публикувано от ИАЛ, за изискванията към досието при уведомяване за тип IA и IБ промени, както и други документи, необходими за конкретния случай.

5. Уведомлението обикновено се отнася само за една тип IA промяна. Когато трябва да се направят няколко промени тип IA, касаещи едно разрешение за употреба, трябва да се представят отделни уведомления за всеки тип IA промяна; всяко от тези уведомления трябва да съдържа препращане към другите уведомления.

6. Когато тип IA промяна в разрешението за употреба води до следващи една от друга промени тип IA, едно уведомление може да обхване всички такива промени. Това единствено уведомление трябва да съдържа ясно описание на връзката между следващите тип IA промени.

7. Когато дадена промяна изисква следващо преработване на КХП, опаковките и листовката, това се счита за част от промяната. В този случай преработените КХП, опаковките и листовката се представят в писмен и електронен вид като част от представената документация.

Промени тип IБ

За промяна тип IБ притежателят на разрешението за употреба трябва да представи:

1. Заявление за промяна на разрешение за употреба.

4. Документи в подкрепа на промяната, посочени в ръководство, публикувано от ИАЛ, за изискванията към досието при тип IA и IБ уведомления, както и други документи, необходими за конкретния случай.

5. Уведомлението обикновено се отнася само за един тип IБ промяна. Когато трябва да се направят няколко промени тип IБ, касаещи едно разрешение за употреба, трябва да се представят отделни уведомления за всеки тип IБ промяна; всяко от тези уведомления трябва да съдържа препращане към другите уведомления.

6. Когато тип IБ промяна в разрешението за употреба води до следващи една от друга промени тип IA или тип IБ, едно уведомление тип IБ може да обхване всички тези промени. Това единствено уведомление трябва да съдържа ясно описание на връзката между следващите тип I промени.

Промени тип IA и IБ трябва да отговарят на следните условия

Заглавията на промените трябва да са номерирани и подкатегориите да са обозначени с букви и номера с по-малък шрифт. Необходимите условия, които трябва да бъдат спазени при процедура на промяна тип IA или IБ, както и документацията, която трябва да бъде представена, са посочени за всяка подкатегория и изброени под всяка промяна.

За да се обхванат всички други промени и всички следващи една от друга или паралелни промени, които могат да бъдат свързани с промяната, за която се кандидатства, е необходимо едновременно да се представят заявления за тези промени, като се опише точно връзката между тях.

Наименование на промяната/условия/документация

1. Промяна в името и/или адреса на притежателя	Условия	Документация	Тип
на разрешението за употреба			промяна
	1	1	IA

Условия:

1. Притежателят на разрешението за употреба трябва да остане същото юридическо лице.

Документация:

1. Официален документ от съответен официален орган (напр. Търговско-промишлена палата), в който са посочени новото име или новият адрес.

2. Промяна в наименованието на лекарствения продукт	Условия	Документация	Тип
			промяна
	1	1	IБ

Условия:

1. Трябва да няма объркване с имената на други съществуващи лекарствени продукти или с международното непатентно наименование (INN).

Документация:

1. Само за продукти по централизираната процедура: Копие от писмо на ЕМЕА за приемане на новото име.

3. Промяна в наименованието на лекарственото	Условия	Документация	Тип
вещество			промяна
	1	1	IA

Условия:

1. Лекарственото вещество трябва да остане същото.

Документация:

1. Доказателства за приемане от СЗО или копие от списъка с INN.

4. Промяна в името и/или адреса на производител на	Условия	Документация	Тип
лекарственото вещество, когато няма издаден сертифи-			промяна
кат за съответствие на Европейската фармакопея
	1	1,2	IA

Условия:

1. Мястото на производство трябва да остане същото.

Документация:

2. Заменената/ите страница/и от част IIC на досието или съответната страница/и в CTD формата.

5. Промяна в името и/или адреса на производител на	Условия	Документация	Тип
крайния продукт			промяна
	1	1,2	IA

Условия:

1. Мястото на производство трябва да остане същото.

Документация:

1. Копие от промененото разрешение за производство, ако е налично, или официален документ от съответния официален орган (напр. Търговско-промишлена палата), в който са посочени новото име или новият адрес.

2. Заменената/ите страница/и от част IIВ на досието или съответните страници в CTD формата.

6. Промяна в АТС кода	Условия	Документация	Тип
			промяна
	1	1	IA

Условия:

1. Промяна след приемане или допълване на АТС код от СЗО.

Документация:

1. Доказателство за приемане от СЗО или копие от списъка с ATC кодовете.

7. Замяна или добавяне на място за производство на част	Условия	Документация	Тип
или на целия производствен процес на крайния продукт			промяна
а) Място за опаковане във вторична опаковка на всички
видове лекарствени форми	1,2	1,2,5	IA
б) Място за опаковане в първична опаковка
1. Твърди лекарствени форми, напр. таблетки и капсули	1,2,3,5	1,2,5	IА
2. Полутвърди или течни лекарствени форми	1,2,3,5	1,2,5	IБ
3. Течни лекарствени форми (суспензии, емулсии)	1,2,3,4,5	1,2,4,5	IБ
в) Всички други производствени операции, с изключение
освобождаването на партиди	1,2,4,5	1,3,4,5,6,7,8	IБ

Условия:

1. Задоволителни резултати от инспекции, проведени през последните три години от инспектората на една от страните - членки на Европейската икономическа общност (ЕИО), или от страна, която има действащо споразумение за взаимно признаване на добрата производствена практика (ДПП) с Европейския съюз (ЕС). За български производители се изисква актуално становище от ИАЛ за съответствие на условията за производство с ДПП.

2. Място със съответно разрешение (да произвежда дадена лекарствена форма или продукт).

3. Съответният продукт не е стерилен продукт.

4. Има схема за валидиране или на новото място е било проведено успешно валидиране на производството съгласно съществуващия протокол с най-малко три производствени партиди.

5. Съответният продукт не е биологичен лекарствен продукт.

Документация:

1. Доказателство, че предлаганото място има съответното разрешение за производство на дадената лекарствена форма или продукт:

За място на производство на територията на ЕИО: копие от актуалното разрешение за производство;

За място на производство извън територията на ЕИО, където има действащо споразумение за взаимно признаване на ДПП между засегнатата страна и ЕС: копие от актуалното разрешение за производство, валиден сертификат за ДПП или равностоен документ, издаден от съответния компетентен орган;

За място на производство извън територията на ЕИО, където няма действащо споразумение за взаимно признаване: становище за ДПП или равностоен документ, издаден от ИАЛ или от инспекторат на една от страните - членки на ЕИО. За български производители се изисква разрешение за производство, издадено от ИАЛ.

2. Дата на последната задоволителна инспекция на оборудването за опаковане, проведена през последните три години от ИАЛ или от инспекторат на една от страните членки, в която е в сила взаимно признаване на ДПП с ЕС.

3. Дата и обхват (посочва се, ако е специфичен за продукта, ако може да бъде отнесен към специфична лекарствена форма и т.н.) на последната задоволителна инспекция, проведена през последните три години от ИАЛ, от инспекторат на една от страните членки или от страна, където е в сила взаимно признаване на ДПП с ЕС.

4. Трябва да бъдат представени номерата на партидите (>= 3), използвани при валидирането, или протокол (схема) от валидирането.

5. Заявлението за промяна трябва ясно да описва "настоящия" и "предлагания" производител на крайния продукт съгласно изискванията в раздел 2.5 (част IA) на заявлението.

6. Копие от утвърдените спецификации при освобождаване и за срока на годност.

7. Резултати от анализ на една производствена и две пилотни партиди, наподобяващи производствения процес (или две производствени партиди), и сравнителни данни от последните три партиди от предишното място; данните от следващите две производствени партиди трябва да са налични при поискване или да бъдат предоставени, ако не съответстват на спецификациите (с предложения за конкретни мерки).

8. За полутвърди или течни състави, в които лекарственото вещество е в неразтворена форма, трябва да се представят данни от валидирането, включващо микроскопско представяне на разпределението по размер на частиците и тяхната морфология.

Забележка. Препоръчва се в случай на промяна или на ново място за производство в страна извън територията на ЕИО, с действащо споразумение за взаимно признаване на ДПП с ЕС, притежателите на разрешенията за употреба да уведомят ИАЛ, преди да подадат уведомлението за промяна, и да представят информация за всички предишни инспекции на ЕИО през последните 2-3 години, както и за всички планирани от ЕИО инспекции, включително дати за инспекции, инспектирана категория продукти, надзорен орган и друга съответна информация. Тези данни ще подпомогнат при необходимост подготовката на инспекция относно ДПП.

8. Промяна в начина на освобождаване на партиди и в	Условия	Документация	Тип
изпитванията за контрол на качеството на крайния			промяна
продукт
а) Замяна или добавяне на място, където се извършва контрол/изпитвания на партиди	2,3,4	1,2	IA
б) Замяна или добавяне на производител, отговорен за освобождаване на партиди
1. Без провеждане на контрол/изпитване	1,2	1,2,3	IA
2. Чрез провеждане на контрол/изпитване	1,2,3,4	1,2,3	IA

Условия:

1. Производителят, отговорен за освобождаване на партиди, трябва да бъде с установено местонахождение в Европейската общност или в България.

2. Мястото е със съответно разрешение.

3. Продуктът не е биологичен лекарствен продукт.

4. Прехвърлянето на метода от старото на новото място или в новата изпитвателна лаборатория е било завършено успешно.

Документация:

1. За място на производство на територията на ЕИО или в България: копие от актуално разрешение за производство или официална акредитация като изпитваща лаборатория или равностоен документ.

За място на производство извън ЕИО, където има действащо споразумение за взаимно признаване на ДПП между засегнатата страна и ЕС: копие от актуално разрешение за производство, валиден сертификат за ДПП или официална акредитация като изпитваща лаборатория или равностоен документ, издаден от съответния компетентен орган.

2. Заявлението за промяна трябва ясно да описва "настоящия" и "предлагания" производител на крайния продукт съгласно изискванията в раздел 2.5 (част IA) на заявлението.

3. Само за продукти по централизирана процедура: информация за връзка с ново лице за контакт в ЕИО при дефекти на продукта и необходимост от изтегляне (ако е приложимо).

9. Отпадане на място за производство (за лекарствено	Условия	Документация	Тип
вещество, междинен или краен продукт, място за опакова-			промяна
не, производител, отговорен за освобождаване на партиди, място за извършване на контрол на партиди)
	няма	1	IA

Условия:

Няма

Документация:

1. Заявлението за промяна трябва ясно да описва "настоящия" и "предлагания" производител съгласно изискванията в раздел 2.5 (част IA) на заявлението.

10. Малка промяна в производствения процес на	Условия	Документация	Тип
лекарственото вещество			промяна
	1,2,3	1,2,3	IБ

Условия:

1. Няма промяна в качествения и количествен профил на примесите или във физико-химичните свойства.

Лекарственото вещество не е биологично вещество.

2. Начинът на синтез остава същият, т.е. междинните продукти остават същите. При растителни лекарствени продукти географският източник, производството на растителните вещества и начинът на производство остават същите.

Документация:

1. Съответните преработени раздели на част IIC или съответните раздели в CTD формата и на одобрения мастерфайл на лекарственото вещество (ако е приложимо), включително директно сравнение на настоящия процес и на новия процес.

2. Резултати от анализ (в сравнителен табличен вид) на най-малко две партиди (най-малко пилотни), произведени в съответствие с досега одобрения и предлагания процес.

3. Копие на одобрените спецификации на лекарственото вещество.

11. Промяна в големина на партида на лекарствено	Условия	Документация	Тип
вещество или междинен продукт			промяна
а) До десетократно нарастване в сравнение с първоначалната големина на партидата, одобрена при получаване на разрешението за употреба	1,2,3,4	1,2	IA
б) Намаляване големината на партидата	1,2,3,4,5	1,2	IA
в) Над десетократно увеличаване в сравнение с първоначалната големина на партидата, одобрена при получаване на разрешението за употреба	1,2,3,4	1, 3,4	IБ

Условия:

1. Всички промени на методите за производство са само необходимите за увеличаване големината на партидата, напр. използване на различно по размери оборудване.

2. Трябва да има резултати от изпитванията съгласно спецификациите на най-малко две партиди с предлаганата големина.

3. Лекарственото вещество не е биологично вещество.

4. Промяната не влияе върху възпроизводимостта на процеса.

5. Промяната не е вследствие на неочаквани обстоятелства, възникнали при производството, или поради проблеми, свързани със стабилността.

Документация:

1. Съответният преработен раздел на част IIC или съответният раздел в CTD формата.

2. Номера на изпитваните партиди с предлаганата големина.

3. Резултати от анализ (в сравнителен табличен вид) на най-малко по една производствена партида, произведени с досегашната и предлаганата големина. Резултатите от изпитванията на следващите две пълни производствени партиди трябва да бъдат на разположение при поискване и да бъде съобщено от притежателя на разрешението за употреба, ако не съответстват на спецификацията (с конкретно предложение за действие).

4. Копие на одобрените спецификации на лекарственото вещество (и на междинните продукти, ако е приложимо).

12. Промяна в спецификацията на лекарствено вещество	Условия	Документация	Тип
или на изходен материал/междинен продукт/ реактив,			промяна
използвани при производствения процес на лекарственото вещество
а) Стесняване на границите в спецификацията
	1,2,3	1,2	IA
	2,3	1,2	IБ
б) Добавяне на нов показател за изпитване в спецификация на:
1. лекарствено вещество	2,4,5	1,2,3,4,5,6	IБ
2. изходен материал/междинен продукт/реактив, използвани при производствения процес на лекарственото вещество	2,4	1,2,3,4	IБ

Условия:

1. Промяната не е вследствие на задължение от предишни оценявания да се преразгледат границите в спецификацията (напр. направено по време на процедурата за разрешаване за употреба или за промяна тип II).

2. Промяната не е вследствие на неочаквани обстоятелства, възникнали при производството.

3. Всяка промяна трябва да е в интервала на настоящите одобрени граници.

4. При новия метод на изпитване не се използва нова нестандартна техника или стандартна техника по нов начин.

5. Лекарственото вещество не е биологично вещество.

Документация:

1. Съответният преработен раздел на част IIC или съответният раздел в CTD формата.

2. Сравнителна таблица на настоящите и предлаганите спецификации.

3. Подробно описание на всеки нов аналитичен метод и данни от валидирането му.

4. Резултати от изпитвания на две производствени партиди на съответното вещество по всички показатели, включени в новата спецификация.

5. Когато е уместно, сравняване на данните от профила на разтваряне на крайния продукт от най-малко една пилотна партида, съдържаща лекарственото вещество, в съответствие с настоящата и предлаганата спецификация. За растителни лекарствени продукти могат да бъдат достатъчни сравнителни данни от изпитването за разпадаемост.

6. Обосновка да не бъдат приложени резултатите от ново изпитване за биоеквивалентност в съответствие с указанията за изследване на бионаличност и биоеквивалентност, ако е уместно.

13. Промяна в методика за изпитване на лекарствено	Условия	Документация	Тип
вещество или на изходен материал/междинен продукт/			промяна
реактив, използвани при производствения процес на лекарственото вещество
а) Малки промени в одобрена методика за изпитване	1,2,3,5	1	IA
б) Други промени в методика за изпитване, включително замяна или добавяне на друга методика за изпитване	2,3,4,5	1,2	IБ

Условия:

1. Методът за анализ трябва да остане същият (напр. промяна в дължината или температурата на колоната, но не различен тип колона или метод); не се откриват нови примеси.

2. Проведени са били подходящи изпитвания за (ре)валидиране съгласно съответните ръководства.

3. Резултатите от валидирането на метода показват, че новата методика за изпитване е най-малко равностойна на предишната.

4. При новия метод на изпитване не се използва нова нестандартна техника или стандартна техника по нов начин.

5. Лекарственото вещество, изходният материал, междинният продукт или реактив не е биологично вещество.

Документация:

1. Съответните преработени раздели на част IIC или съответните раздели в CTD формата, съдържащи описание на аналитичната методика, обобщение на данните от валидирането, преработена спецификация за примеси (ако е приложимо), съответните преработени раздели на част IIG или съответните раздели в CTD формата (ако е приложимо).

2. Сравнителни резултати от валидиране, доказващи, че настоящото и предлаганото изпитване са еквивалентни.

14. Промяна в производителя на лекарствено вещество	Условия	Документация	Тип
или на изходен материал/междинен продукт/реактив,			промяна
използвани при производствения процес на лекарственото вещество, когато няма сертификат за съответствие на Европейската фармакопея
а) Промяна в мястото на производство на вече одобрен производител (замяна или добавяне)	1,2,4	1,2,3,4,5	IБ
б) Нов производител (замяна или добавяне)	1,2,3,4	1,2,3,4,5	IБ

Условия:

1. Спецификациите (включително контролът по време на производство, методите за анализ на всички материали), методът на приготвяне (включително големината на партидата) и подробният път на синтез са еднакви с вече одобрените.

2. Когато в процесът се използват материали от човешки и животински произход, производителят не трябва да използва нов доставчик, от когото се изисква оценка за вирусна безопасност или доказателства за съответствие с монографията на Европейската фармакопея 2.5.8. "Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина".

3. Настоящият или новият производител не използва мастерфайл на лекарственото вещество (ASMF/ DMF).

4. Промяната не се отнася за лекарствен продукт, съдържащ биологично лекарствено вещество.

Документация:

1. Преработената/ите страница/и на част IIC и част IIG или съответната част в CTD формата (ако е приложимо).

2. Декларация от притежателя на разрешението за употреба, че схемата на синтез (или в случай на растителни лекарствени продукти, където е приложимо - методът на приготвяне, географският източник, производството на растителното вещество и схемата на производство), процедурите по контрола на качеството и спецификациите на лекарственото вещество и на изходните материали/реагенти/междинни продукти в производствения процес на лекарственото вещество (ако е приложимо) са същите като вече одобрените.

3. TSE сертификат за съответствие на Европейската фармакопея за всеки нов източник на материал или където е приложимо - документирано доказателство, че специфичният източник на TSE рисковия материал е бил предварително оценен от компетентен орган и резултатът показва съответствие с монографията на Европейската фармакопея 2.5.8. "Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина". Информацията трябва да съдържа: име на производителя, биологичния вид и тъканите, от които се произвежда материалът, от коя страна произхожда животинският източник и неговата употреба. За централизирана процедура тази информация трябва да бъде включена в актуална TSE таблица А (и В, ако е уместно).

4. Резултати от анализ (в сравнителен табличен вид) на най-малко две партиди (най-малко пилотни) на лекарственото вещество от настоящия и предлагания производител/място на производство.

15. Предоставяне на нов или подновен сертификат за	Условия	Документация	Тип
съответствие на Европейската фармакопея за лекарстве-			промяна
но вещество или за изходен материал/ междинен продукт/реактив, използвани при производствения процес на лекарственото вещество
а) От вече одобрен производител	1,2,4	1,2,3,4	IA
б) От нов производител (замяна или добавяне)
1. стерилно вещество	1,2,3,4	1,2,3,4	IБ
2. други вещества	1,2,3,4	1,2,3,4	IA

Условия:

1. Спецификациите при освобождаване и за срока на годност на крайния продукт остават същите.

2. Не са променени допълнителните спецификации (към Европейската фармакопея) за примеси или за изисквания към веществото, специфични за продукта (напр. профил на размерите на частиците, полиморфна форма), ако са приложими.

3. Лекарственото вещество ще бъде изпитвано непосредствено преди употреба, ако в сертификата за съответствие на Европейската фармакопея не е посочен период за повторно изпитване или не са предоставени данни за потвърждаване на периода.

4. При производствения процес на лекарственото вещество, изходния материал/реактив/ междинен продукт не се използват материали от човешки или животински произход, за които се изисква оценка на данните от изпитванията за вирусна безопасност.

Документация:

1. Копие от актуалния (осъвременен) сертификат за съответствие с Европейската фармакопея.

2. Преработена/и страница/и на част IIC и част IIF или съответните страници в CTD формата, ако е приложимо.

3. Където е приложимо, документ с информация за всеки материал, попадащ в обсега на монографията на Европейската фармакопея 2.5.8. "Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина", включително тези, които се използват при производството на лекарственото вещество. Информацията трябва да съдържа: име на производителя, биологичния вид и тъканите, от които се произвежда материалът, от коя страна произхожда животинският източник и неговата употреба.

За централизирана процедура тази информация трябва да бъде включена в актуална TSE таблица А (и В, ако е уместно).

4. Заявлението за промяна трябва ясно да описва "настоящия" и "предлагания" производител на крайния продукт съгласно изискванията в раздел 2.5 (част IA) на заявлението.

Забележка. Отпратката към непроменените спецификации за примеси в условие № 2, ако е приложимо, трябва да се отнесе към новите допълнителни примеси. В т. № 10, отнасяща се за малки промени в процеса на производство на лекарственото вещество, условие № 1 приема, че няма промяна в качествения и количествен профил на примесите или във физико-химичните свойства. В т. 12, отнасяща се до промяна в спецификацията на лекарственото вещество, се допуска стесняване на границите в спецификацията или добавяне на нови показатели за изпитване. Едно от условията тези промени да бъдат определени като тип I промени е, че промяната не е в резултат от неочаквани обстоятелства, възникнали при производството. Условията на тези промени трябва да бъдат взети предвид при изпълнение на условията на т. 15.

16. Предоставяне на нов или подновен TSE сертификат	Условия	Документация	Тип
за съответствие на Европейската фармакопея за лекар-			промяна
ствено вещество или за изходен материал/междинен продукт/реактив, използвани в производствения процес на лекарственото вещество при одобрен производител и одобрен производствен процес
	няма	1,2,3	IA

Условия:

Няма

Документация:

1. Копие от актуалния (осъвременен) ТSE сертификат за съответствие с Европейската фармакопея.

2. Преработена/и страница/и на част IIC или съответните страници в CTD формата.

3. Документ с информация за всеки материал, попадащ в обсега на монографията на Европейската фармакопея 2.5.8. "Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина", включително тези, които се използват при производството на лекарственото вещество. Информацията трябва да съдържа: име на производителя, биологичния вид и тъканите, от които се произвежда материалът, от коя страна произхожда животинският източник и неговата употреба.

За централизирана процедура тази информация трябва да бъде включена в осъвременена ТSE таблица А (и В, ако е уместно).

17. Промяна във:	Условия	Документация	Тип
			промяна
а) периода за повторно изпитване на лекарственото вещество	1,2,3	1,2	IБ
б) условията за съхранение на лекарственото вещество	1,2	1,2	IБ

Условия:

1. Изследванията за стабилност са били проведени съгласно настоящия одобрен протокол. Изследванията трябва да покажат, че веществото все още отговаря на изискванията на съответната съгласувана спецификация.

2. Промяната не е вследствие на неочаквани обстоятелства, възникнали при производството, или поради проблеми, свързани със стабилността.

3. Лекарственото вещество не е биологично вещество.

Документация:

1. Съответните преработени раздели на част IIF или съответните раздели в CTD формата трябва да съдържат резултати от подходящи изпитвания за стабилност в реално време; те трябва да са проведени в съответствие с указанията за изпитвания за стабилност на най-малко на две (три за биологични лекарствени продукти) пилотни или производствени партиди на лекарственото вещество в разрешения опаковъчен материал и да обхващат предлагания срок на повторно изпитване или предлаганите условия на съхранение.

2. Копие на одобрената спецификация на лекарственото вещество.

18. Замяна на помощно вещество с подобно помощно	Условия	Документация	Тип
вещество			промяна
	1,2,3,4,5	1,2,3,4,5,6,7	IБ

Условия:

1. Същите функционални характеристики на помощното вещество.

2. Профилът на разтваряне (dissolution) от новия продукт, определен на най-малко две пилотни партиди, е сравним с този на стария продукт (няма значими разлики по отношение на съответствието съгласно приложение № 6 за бионаличност и биоеквивалентност). При растителни лекарствени продукти, където изпитването за разтваряне може да е неприложимо, времето за разпадаемост на новия продукт трябва да е сравнимо с това на стария.

3. За новото помощно вещество не са използвани материали от човешки или животински произход, за които се изискват данни за вирусна безопасност.

4. Не се отнася за лекарствени продукти, съдържащи биологично лекарствено вещество.

5. Започнали са изпитвания за стабилност съгласно съответните ръководства на най-малко две пилотни или производствени партиди, заявителят разполага със задоволителни данни за стабилност за най-малко три месеца и има уверение, че тези изпитвания ще бъдат завършени. Данните ще бъдат незабавно предоставени на регулаторните органи, ако не отговарят на границите в спецификациите или е възможно да не отговорят в края на одобрения срок на годност (с конкретно предложение за действие).

Документация:

1. Преработени страници на части IIА, IIB, IIC2, IIF1 и част IIG2 или съответните страници в CTD формата.

2. Обосновка на промяната/избора на помощните съставки чрез подходящо фармацевтично разработване (съдържаща данни за стабилност и антимикробно предпазване, ако е приложимо).

3. За твърди лекарствени форми - сравнителни данни от профила на разтваряне (dissolution) на най-малко по две пилотни партиди на крайния продукт с новия и стария състав. За растителни лекарствени продукти могат да бъдат приемливи сравнителни данни от изпитване за разпадаемост.

4. Обосновка да не бъдат представени нови резултати от изпитване за биоеквивалентност в съответствие с указанията за изследване на бионаличност и биоеквивалентност.

5. TSE сертификат за съответствие с Европейската фармакопея за всяка нова съставка, получена от животно, възприемчиво на TSE риск, или където е приложимо - документирано доказателство, че специфичният източник на TSE рисковия материал е бил предварително оценен от компетентен орган и резултатът показва съответствие с монографията на Европейската фармакопея 2.5.8. "Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина". Информацията трябва да съдържа: име на производителя, биологичния вид и тъканите, от които се произвежда материалът, от коя страна произхожда животинският източник, неговата употреба и доказателства за предишно приемане.

За централизирана процедура тази информация трябва да бъде включена в актуализирана TSE таблица А (и В, ако е уместно).

6. Данни, доказващи, че новото помощно вещество не пречи за провеждане на методика за изпитване, включена в спецификацията на крайния продукт (ако е приложимо).

7. Номерата на партидите, използвани при изпитването за стабилност, трябва да бъдат посочени.

19. Промяна в спецификация на помощно вещество	Условия	Документация	Тип
			промяна
а) стесняване на границите в спецификацията	1,2,3	1,2	IA
	2,3	1,2	IБ
б) добавяне на нов показател за изпитване в спецификацията	2,4,5	1,2,3,4,5,6	IБ

Условия:

1. Промяната не е вследствие на задължение от предишни оценявания (напр. направени по време на процедурите за разрешаване за употреба или за промяна тип II).

2. Промяната не трябва да е вследствие на неочаквани обстоятелства, възникнали при производството.

3. Всяка промяна трябва да е в интервала на текущо одобрените граници.

4. При новия метод на изпитване не се използва нова нестандартна техника или стандартна техника по нов начин.

5. Промяната не се отнася за адюванти на ваксини или за биологично помощно вещество.

Документация:

1. Съответният преработен раздел на част IIC или съответният раздел в CTD формата.

2. Сравнителна таблица на настоящите и предлаганите спецификации.

3. Подробно описание на всеки нов аналитичен метод и обобщение на резултатите от валидирането.

4. Резултати от анализ на две производствени партиди по всички показатели на новата спецификация.

5. Където е подходящо, сравнителни данни от профила на разтваряне на най-малко една пилотна партида на крайния продукт, съдържаща помощното вещество в съответствие с настоящата и предлаганата спецификация. За растителни лекарствени продукти могат да бъдат достатъчни сравнителни данни от изпитване за разпадаемост.

6. Обосновка да не бъдат представени нови резултати от изпитване за биоеквивалентност в съответствие с указанията за изследване на бионаличност и биоеквивалентност.

20. Промяна в методика за изпитване на помощно	Условия	Документация	Тип
вещество:			промяна
а) малки промени в одобрената методика за изпитване	1,2,3,5	1	IA
б) малки промени в одобрената методика за изпитване при биологично помощно вещество	1,2,3	1,2	IБ
в) други промени в методика за изпитване, включително замяна на одобрената с нова методика за изпитване	2,3,4,5	1,2	IБ

Условия:

1. Методът за анализ трябва да остане същият (напр. промяна в дължината или температурата на колоната, но не различен метод или тип колона); не се откриват нови примеси.

2. Проведени са били подходящи изпитвания за (ре)валидиране съгласно съответните ръководства.

3. Резултатите от валидирането на метода показват, че новата методика за изпитване е поне еквивалентна на предишната.

4. При новия метод на изпитване не се използва нова нестандартна техника или стандартна техника по нов начин.

5. Веществото не е биологично помощно вещество.

Документация:

1. Съответните преработени раздели на част IIC или съответните раздели в CTD формата, които съдържат описание на аналитичния метод, обобщение на резултатите от валидирането, променени спецификации на примеси (ако е приложимо); съответните преработени раздели на част IIG или съответните раздели в CTD формата, ако е приложимо.

2. Сравнителни резултати от валидиране, показващи, че настоящото и предлаганото изпитване са равностойни.

21. Предоставяне на нов или подновен сертификат за	Условия	Документация	Тип
съответствие на Европейската фармакопея за помощно			промяна
вещество
а) от вече одобрен производител	1,2,3	1,2,3	IA
б) от нов производител (замяна или добавяне)
1. Стерилно вещество	1,2,3	1,2,3	IБ
2. Други вещества	1,2,3	1,2,3	IA

Условия:

1. Спецификациите при освобождаване и в края на срока на годност на крайния продукт остават същите.

2. Не са променени допълнителните спецификации (към Европейската фармакопея) за специфични изисквания към продукта (напр. профили на размерите на частиците, полиморфна форма), ако са приложими.

3. При производствения процес на помощното вещество не се използват материали от човешки или животински произход, за които се изискват данни за оценка на вирусната безопасност.

Документация:

1. Копие от актуалния (осъвременен) сертификат за съответствие с Европейската фармакопея.

2. Заменената/ите страница/и от част IIC на досието или съответните страници в CTD формата.

3. Където е приложимо, документ с информация за всеки материал, попадащ в обсега на монографията на Европейската фармакопея 2.5.8. "Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина", включително тези, които се използват при производството на помощното вещество. Информацията трябва да съдържа: име на производителя, биологичния вид и тъканите, от които се произвежда материалът, от коя страна произхожда животинският източник и неговата употреба.

При централизирана процедура тази информация трябва да бъде включена в актуална TSE таблица А (и В, ако е уместно).

22. Предоставяне на нов или подновен TSE сертификат	Условия	Документация	Тип
за съответствие на Европейската фармакопея за помощ-			промяна
но вещество от вече одобрен производител или от нов производител (замяна или добавяне)
	няма	1,2,3	IA

Условия:

Няма

Документация:

1. Копие от актуалния (осъвременен) сертификат за съответствие с Европейската фармакопея.

2. Преработената/ите страница/и на част IIC или съответният раздел в CTD формата.

3. Документ с информация за всеки материал, попадащ в обсега на монографията на Европейската фармакопея 2.5.8. "Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина", включително тези, които се използват при производството на помощното вещество. Информацията трябва да съдържа: име на производителя, биологичния вид и тъканите, от които се произвежда материалът, от коя страна произхожда животинският източник и неговата употреба.

23. Замяна на източник на помощно вещество или на	Условия	Документация	Тип
реагент, който носи TSE риск, с растителен или			промяна
синтетичен материал
а) Помощно вещество или реагент, използван при производството на биологично лекарствено вещество или при производството на краен продукт, съдържащ биологично лекарствено вещество	1	1,2	IБ
б) Други случаи	1	1	IА

Условия:

1. Спецификациите при освобождаване и в края на срока на годност на помощното вещество и на крайния продукт остават същите.

Документация:

1. Декларация от производителя на материала, че той е изцяло от растителен или синтетичен произход.

2. Изследване равностойността на материала и влиянието му върху производството на крайния материал.

24. Промяна в синтеза или в добива на нефармакопейно	Условия	Документация	Тип
помощно вещество (когато е описан в досието)			промяна
	1,2	1,2,3,4	IБ

Условия:

1. Спецификациите не се повлияват неблагоприятно; няма промяна в качествения или количествен профил на примесите или във физико-химичните свойства.

2. Помощното вещество не е биологично вещество.

Документация:

1. Съответните преработени раздели на част IIC или съответните раздели в CTD формата.

2. Резултати от анализ (в сравнителен табличен вид) на най-малко по две партиди (поне пилотни) от помощното вещество, произведено съгласно стария и новия процес.

3. Ако е подходящо, сравнителни данни от профила на разтваряне на най-малко две партиди (най-малко пилотни) на крайния продукт. За растителни лекарствени продукти могат да бъдат достатъчни сравнителни данни от изпитване за разпадаемост.

4. Копие от одобрените и новите (ако е приложимо) спецификации на помощното вещество.

25. Промяна за съответствие с изискванията на Евро-	Условия	Документация	Тип
пейската фармакопея или на национална фармакопея			промяна
на страна членка
а) Промяна в спецификацията(ите) на вещество, което преди не се е съдържало в Европейската фармакопея, за да отговаря на Европейската фармакопея или на нацио нална фармакопея на страна членка
1. Лекарствено вещество	1,2	1,2,3,4,5,6	IБ
2. Помощно вещество	1,2	1,2,3,4,5,6	IБ
б) Промяна за съответствие с обновена монография на Европейската фармакопея или на национална фармакопея на страна членка
1. Лекарствено вещество	1,2	1,2	IA
2. Помощно вещество	1,2	1,2	IA

Условия:

1. Промяната е направена единствено, за да отговаря на фармакопеята.

2. Не са променени допълнителните спецификации (към Европейската фармакопея) за изисквания към веществото, специфични за продукта (напр. профил на размерите на частиците, полиморфна форма), ако е приложимо.

Документация:

1. Съответните преработени раздели на част IIC или съответните раздели в CTD формата.

2. Сравнителна таблица на настоящите и предлаганите спецификации.

3. Резултати от анализ на две производствени партиди на съответното вещество по всички показатели в новата спецификация.

4. Данни, доказващи, че монографията е подходяща за контрол на веществото, напр. сравнение на потенциалните примеси с описаните в раздел "Примеси" на монографията.

5. Където е уместно, данни от анализ на партиди (в сравнителен табличен вид) на две производствени партиди на крайния продукт, съдържащи вещество, отговарящо на настоящата и предлаганата спецификация, и допълнително, ако е уместно, резултати от сравнителния профил на разтваряне (dissolution) на крайния продукт за най-малко една пилотна партида. За растителни лекарствени продукти могат да бъдат приемливи сравнителни данни от изпитване за разпадаемост.

6. За биологични лекарствени продукти се изисква доказване на въпроизводимостта на качеството и на производствения процес.

26. Промяна в спецификациите на първичната	Условия	Документация	Тип
опаковка на крайния продукт			промяна
(а) Стесняване на границите в спецификациите	1,2,3	1,2	IA
	2,3	1,2	IБ
(б) Добавяне на нов показател за изпитване	2,4	1,2,3,4	IБ

Условия:

1. Промяната не е вследствие на задължение от предишни оценявания да се преразгледат границите в спецификацията (напр. направени по време на процедурата за разрешаване за употреба или за промяна тип II).

2. Промяната не е вследствие на неочаквани обстоятелства, възникнали по време на производството.

3. Всяка промяна трябва да бъде в интервала на вече одобрените граници.

4. При нов метод на изпитване не се използва нова нестандартна техника или стандартна техника по нов начин.

Документация:

1. Съответният преработен раздел на част IIC или съответният раздел в CTD формата.

2. Сравнителна таблица на настоящата и предлаганата спецификация.

3. Подробно описание на всеки нов аналитичен метод и данни от неговото валидиране.

4. Данни от анализ на две партиди по всички изпитвания в новата спецификация.

27. Промяна в методика за изпитване на първичната	Условия	Документация	Тип
опаковка на крайния продукт			промяна
(а) Малка промяна в одобрена методика за изпитване	1,2,3	1	IA
(б) Други промени в методика за изпитване, включително замяна или добавяне на методика за изпитване	2,3,4	1,2	IБ

Условия:

1. Методът за анализ трябва да остане същият (например промяна в дължината или температурата на колоната, но не различен тип колона или метод).

2. Извършени са подходящи изпитвания за (ре)валидиране съгласно съответните изисквания.

3. Резулатите от валидирането на метода показват, че новата методика за изпитване е поне равностойна на предишната.

4. При новия метод за изпитване не се използва нова нестандартна техника или стандартна техника по нов начин.

Документация:

1. Съответните преработени раздели на част IIC или съответните раздели в CTD формата, които съдържат описание на новата аналитична методика и обобщение на данните от нейното валидиране.

2. Сравнителни резултати от валидиране, показващи, че настоящото и предлаганото изпитване са равностойни.

28. Промяна в някоя част на (първичния) опаковъчния	Условия	Документация	Тип
материал, която не е в контакт със съдържимото на			промяна
крайния продукт (напр. цвят на пластмасовата капачка над обкатката, пръстеновидeн цветен код на ампулата, промяна в предпазителя на иглата (използвана различ на пластмаса)
	1	1	IA

Условия:

1. Промяната не засяга основна част на опаковъчния материал, което да окаже влияние върху точното дозиране, употребата, безопасността или стабилността на крайния продукт.

Документация:

1. Съответният преработен раздел на част IIC или съответният раздел в CTD формата.

29. Промяна в качествения и/или количествения състав	Условия	Документация	Тип
на първичния опаковъчен материал			промяна
(а) Полутвърди и течни лекарствени форми	1,2,3,4	1,2,3,4,5	IБ
(б) Всички други лекарствени форми	1,2,3,4	1,4,5	IA
	1,3,4	1,2,3,4,5	IБ

Условия:

1. Лекарственият продукт не е биологичен или стерилен продукт.

2. Промяната засяга само същия тип опаковка и материал (напр. замяна на блистер с блистер).

3. Предложеният опаковъчен материал трябва да бъде поне равностоен на одобрения по отношение на свързаните с него свойства.

4. Започнали са изпитвания за стабилност съгласно съответните ръководства на поне две пилотни или производствени партиди и заявителят разполага със задоволителни данни за стабилност за най-малко три месеца. Трябва да се даде потвърждение, че тези проучвания ще бъдат завършени и данните ще бъдат незабавно предоставени на регулаторните органи, ако не отговарят на границите в спецификациите или е възможно да не отговарят в края на одобрения срок на годност (с конкретно предложение за действие).

Документация:

1. Съответните преработени раздели на части IIA, IIC и IIG или съответните раздели в CTD формата.

2. Подходящи данни за новата опаковка (напр. сравнителни резултати за пропускливост по отношение на O2, CO2, влага).

3. Трябва да бъдат представени доказателства за отсъствие на взаимодействие между съдържимото и опаковъчния материал (напр. не се наблюдава преминаване на компоненти на предлагания материал в съдържимото и загуба на съставки на продукта поради преминаване в опаковката).

4. Партидните номера на партидите, използвани при изпитванията за стабилност, трябва да бъдат посочени.

5. Сравнение на настоящите и предлаганите спецификации, ако е приложимо.

30. Промяна (замяна, добавяне или отпадане) на достав-	Условия	Документация	Тип
чик на елементи на опаковките или на изделията			промяна
(когато са споменати в досието); инхалаторните камери за дозирани инхалатори се изключват
(а) Отпадане на доставчик	1	1	IA
(б) Замяна или добавяне на доставчик	1,2,3,4	1,2,3	IБ

Условия:

1. Не отпада опаковъчен елемент или изделие.

2. Качественият и количествен състав на елементите на опаковката/изделието остават същите.

3. Спецификациите и методите за качествен контрол са поне равностойни.

4. Методите и условията за стерилизация остават същите, ако са налични.

Документация:

1. Съответният преработен раздел на част IIC или съответният раздел в CTD формата.

2. За медицински изделия към лекарствени продукти за хуманната медицина е необходимо доказателство за СЕ марка.

3. Сравнение на настоящите и предлаганите спецификации, ако е приложимо.

31. Промяна в изпитванията или границите, прилагани	Условия	Документация	Тип
в контрола по време на производството на продукта			промяна
(а) Стесняване на границите	1,2,3	1,2	IА
	2,3	1,2	IБ
(б) Добавяне на нови изпитвания и граници	2,4	1,2,3,4	IБ

Условия:

1. Промяната не е вследствие на задължение от предишни оценявания (например направени по време на процедура за разрешаване за употреба или за промяна тип II).

2. Промяната не трябва да бъде вследствие на неочаквани обстоятелства, възникнали по време на производство, или поради проблеми със стабилността.

3. Всяка промяна трябва да бъде в интервала на вече одобрените граници.

4. При нов метод на изпитване не се използва нова нестандартна техника или стандартна техника по нов начин.

Документация:

1. Преработен раздел на част IIB или съответният раздел в CTD формата и раздел IIE или съответният раздел в CTD формата, където е уместно.

2. Сравнителна таблица на настоящите и предлаганите спецификации.

3. Подробно описание на всеки нов аналитичен метод и данни от неговото валидиране.

4. Данни от анализ на две (три за биологични лекарствени продукти) производствени партиди по всички изпитвания на новата спецификация.

32. Промяна в големината на партидата на крайния	Условия	Документация	Тип
продукт			промяна
(а) До десетократно нарастване в сравнение с първо началната големина на партидата, одобрена при получаване на разрешението за употреба	1,2,3,4,5	1,4	IA
(б) Намаляване на големината на партидата до 10 пъти	1,2,3,4,5,6	1,4	IA
(в) Други обстоятелства	1,2,3,4,5,6,7	1,2,3,4,5	IБ

Условия:

1. Промяната не оказва влияние върху възпроизводимостта и/или постоянството в качеството на продукта.

2. Промяната се отнася само за стандартните перорални лекарствени форми с незабавено освобождаване и нестерилните течни форми.

3. Всички промени в производствения метод и/или в контрола по време на производство са само онези, наложени от промяната в големината на партидата, напр. използване на оборудване с различни размери.

4. Схемата на валидиране е налична или е било проведено успешно валидиране на производството съгласно настоящия протокол, с най-малко три партиди с предлаганата нова големина на партидата, според съответните изисквания.

5. Не се отнася за лекарствен продукт, съдържащ биологично лекарствено вещество.

6. Промяната не трябва да е вследствие на неочаквани обстоятелства, възникнали по време на производството, или поради проблеми със стабилността.

7. Започнали са изследвания за стабилност съгласно съответните ръководства на най-малко две пилотни или производствени партиди и заявителят разполага със задоволителни данни за стабилност за най-малко три месеца. Дадено е уверение, че тези изследвания ще бъдат завършени и данните ще бъдат незабавно предоставени на регулаторните органи, ако не отговарят на спецификациите или е възможно да не отговарят в края на одобрения срок на годност (с конкретно предложение за действие).

Документация:

1. Преработен раздел на част IIB или съответният раздел в CTD формата.

2. Данни от анализ (в сравнителен табличен вид) на най-малко една производствена партида, произведена с досега одобрената и предлаганата големина. Резултатите от изпитванията на следващите две пълни производствени партиди трябва да са на разположение в случай на поискване и да бъдат предоставени от притежателя на разрешението за употреба в случай, че са извън спецификацията (с конкретно предложение за действие).

3. Копие от одобрените спецификации при освобождаване и в срока на годност.

5. Партидните номера на партидите, използвани при изпитванията за стабилност, трябва да бъдат посочени.

33. Малка промяна в производството на крайния продукт	Условия	Документация	Тип
			промяна
	1,2,3,4,5	1,2,3,4,5,6,7,8	IБ

Условия:

1. Цялостният принцип на производство остава същият.

2. Новият процес трябва да доведе до продукт със същото качество, безопасност и ефективност.

3. Лекарственият продукт не съдържа биологично лекарствено вещество.

4. В случай на промяна в стерилизационния процес тя е само за привеждане в съответствие със стандартния фармакопеен цикъл.

5. Започнали са изследвания за стабилност съгласно съответните ръководства на най-малко една пилотна или промишлена партида и заявителят разполага със задоволителни данни за стабилност за най-малко три месеца. Дадено е уверение, че тези изследвания ще бъдат завършени и данните ще бъдат незабавно предоставени на регулаторните органи, ако не отговарят на спецификациите или е възможно да не отговарят в края на одобрения срок на годност (с конкретно предложение за действие).

Документация:

1. Преработен раздел на част IIB или съответният раздел в CTD формата.

2. За полутвърди и течни лекарствени форми, в които лекарственото вещество присъства в неразтворена форма: подходящо валидиране на промяната, включващо микроскопско представяне на частиците, за да се провери за видими промени в морфологията; сравнителни данни за разпределението по размер на частиците, получени чрез подходящ метод.

3. За твърди лекарствени форми: резултати от изпитвания за профил на разтваряне на една представителна производствена партида и сравнителни данни от изпитвания на последните три партиди, произведени по предишния производствен процес; резултатите от изпитванията на следващите две пълни производствени партиди трябва да са на разположение в случай на поискване и да бъдат предоставени от притежателя на разрешението за употреба, ако не отговарят на спецификацията (с конкретно предложение за действие). За растителни лекарствени продукти могат да бъдат приемливи сравнителни данни от изпитване за разпадаемост.

5. В случай на промяна на стерилизационния процес трябва да бъдат представени данни за валидирането му.

6. Копие от одобрените спецификации при освобождаване и в срока на годност.

7. Резултати от анализ (в сравнителен табличен вид) на най-малко по една производствена партида, произведена с досега одобрения и предлагания производствен процес. Резултатите от изпитванията на следващите две пълни производствени партиди трябва да са на разположение в случай на поискване и да бъдат предоставени от притежателя на разрешението за употреба, ако не отговарят на спецификацията (с конкретно предложение за действие).

8. Партидните номера на партидите, използвани при изпитванията за стабилност, трябва да бъдат посочени.

34. Промяна в системата за оцветяване или за арома-	Условия	Документация	Тип
тизиране, използвана за крайния продукт			промяна
(а) Намаляване на количеството или отпадане на една или повече съставки на:
1. Системата за оцветяване	1,2,3,4	1,2,3	IA
2. Системата за ароматизиране	1,2,3,4	1,2,3	IA
(б) Увеличаване на количеството, добавяне или замяна на една или повече съставки на:
1. Системата за оцветяване	1,2,3,4,5,6	1,2,3,4,5	IБ
2. Системата за ароматизиране	1,2,3,4,5,6	1,2,3,4,5	IБ

Условия:

1. Няма промяна във функционалните характеристики на лекарствената форма, напр. времето за разпадане, профила на разтваряне.

2. Всяка малка корекция в състава за запазване на общата маса трябва да се направи с помощно вещество, което се съдържа в най-голямо количество в крайния продукт.

3. Спецификацията на крайния продукт е била обновена само по отношение на външния вид/мириса/ вкуса и ако е уместно, с отпадане или добавяне на изпитване за идентичност.

4. Започнали са изследвания за стабилност (дългосрочни и ускорени) съгласно съответните ръководства на най-малко две пилотни или производствени партиди и заявителят разполага със задоволителни данни за стабилност за най-малко три месеца. Дадено е уверение, че тези изследвания ще бъдат завършени и данните ще бъдат незабавно предоставени на регулаторните органи, ако не отговарят на спецификациите или е възможно да не отговарят в края на одобрения срок на годност (с конкретно предложение за действие). Допълнително, където е уместно, трябва да бъдат проведени изпитвания за фотостабилност.

5. Всеки нов оцветител трябва да се съдържа в списъка на оцветителите в приложение 3.

6. Всяка нова съставка не трябва да включва употреба на материали от човешки или животински произход, за които се изисква оценка на данни за вирусна безопасност или съответствие с монографията на Европейската фармакопея 2.5.8. "Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина".

Документация:

1. Преработени страници на части IIA, IIB, IIC2, IIE1 или съответните страници в CTD формата (съдържащи метод за идентифициране на всеки нов оцветител, където е уместно) и част IIG или съответните страници в CTD формата (ако е уместно, когато е променен срокът на годност).

2. Партидните номера на партидите, използвани при изпитванията за стабилност, трябва да бъдат посочени.

3. Мостра от новия продукт, когато е приложимо.

4. TSE сертификат за съответствие с Европейската фармакопея за всеки нов източник на материал от животно, възприемчиво на TSE риск, или където е приложимо - документирано доказателство, че специфичният източник на TSE рисковия материал е бил предварително оценен от компетен орган и резултатът показва съответствие с монографията на Европейската фармакопея 2.5.8. "Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина". Информацията трябва да съдържа: име на производителя, биологичния вид и тъканите, от които се произвежда материалът, от коя страна произхожда животинският източник и неговата употреба.

5. Резултати, доказващи, че новото помощно вещество не пречи на някой от включените в спецификацията на крайния продукт методи, ако е уместно.

35. Промяна в масата на таблетното покритие или в	Условия	Документация	Тип
масата на капсулната обвивка			промяна
(а) Перорални лекарствени форми с незабавено освобождаване	1,3,4	1,4	IA
(б) Стомашноустойчиви, с изменено или с удължено освобождаване лекарствени форми	1,2,3,4	1,2,3,4	IБ

Условия:

1. Профилът на разтваряне от новия продукт, определен върху най-малко две пилотни партиди, е сравним със стария. За растителни лекарствени продукти, където изпитванията за разтворимост може да са неприложими, времето за разпадане на новия продукт трябва да е сравнимо с времето на стария продукт.

2. Покритието не е критичен фактор за механизма на освобождаване.

3. Спецификацията на крайния продукт е била обновена само по отношение на масата и размерите, ако е приложимо.

4. Започнали са изследвания за стабилност, съгласно съответните ръководства, на най-малко две пилотни или производствени партиди и заявителят разполага със задоволителни данни за стабилност за най-малко три месеца. Дадено е уверение, че тези изследвания ще бъдат завършени и данните ще бъдат незабавно предоставени на регулаторните органи, ако не отговарят на спецификациите или е възможно да не отговарят в края на одобрения срок на годност (с конкретно предложение за действие).

Документация:

1. Преработени страници на части IIA, IIB, IIF1 или съответните страници в CTD формата.

2. Сравнителни данни от изпитване за разтваряне (dissolution) на най-малко по две пилотни партиди с настоящия и с новия състав (не се наблюдава значима разлика в данните съгласно указанията за изследване на бионаличност и биоеквивалентност). За растителни лекарствени продукти могат да бъдат приемливи сравнителни данни от изпитване за разпадаемост.

3. Обосновка да не бъдат представени нови резултати от изпитване за биоеквивалентност в съответствие с указанията за изследване на бионаличност и биоеквивалентност.

4. Партидните номера на партидите, използвани при изпитванията за стабилност, трябва да бъдат посочени.

36. Промяна във формата или размерите на опаковката	Условия	Документация	Тип
или капачката			промяна
(а) Стерилни лекарствени форми и биологични лекарствени продукти	1,2,3	1,2,3	IБ
(б) Други лекарствени форми	1,2,3	1,2,3	IА

Условия:

1. Няма промяна в качествения и количествения състав на опаковката.

2. Промяната не засяга основна част на опаковъчния материал, която влияе върху дозирането, използването, безопасността или стабилността на крайния продукт.

3. В случай на промяна в парното пространство или промяна в съотношението повърхност/обем, са започнали изследвания за стабилност, съгласно съответните ръководства, с най-малко две пилотни (три за биологични лекарствени продукти) или производствени партиди, и заявителят разполага със задоволителни данни за стабилност за най-малко три месеца (шест месеца за биологични лекарствени продукти). Дадено е уверение, че тези изследвания ще бъдат завършени и данните ще бъдат незабавно предоставени на регулаторните органи, ако не отговарят на спецификациите или е възможно да не отговарят в края на одобрения срок на годност (с конкретно предложение за действие).

Документация:

1. Преработен раздел на част IIС или съответния раздел в CTD формата (съдържащ описание, подробен чертеж и състав на опаковката или на затварящата система).

2. Партидните номера на партидите, използвани при изпитванията за стабилност, трябва да бъдат посочени, където е приложимо.

3. Мостри на новата опаковка/капачка, когато е уместно.

37. Промяна в спецификацията на крайния продукт	Условия	Документация	Тип
			промяна
(а) Стесняване на границите в спецификацията	1,2,3	1,2	IA
	2,3	1,2	IБ
(б) Добавяне на нов показател за изпитване	2,4,5	1,2,3,4	IБ

Условия:

1. Промяната не е вследствие на задължение от предишни оценявания да се преразгледат границите в спецификацията (например направени по време на процедура за разрешаване за употреба или за промяна тип II).

2. Промяната не трябва да бъде вследствие на неочаквани обстоятелства, възникнали по време на производството.

3. Всяка промяна трябва да бъде в интервала на вече одобрените граници.

4. При новия метод на изпитване не се използва нова нестандартна техника или стандартна техника по нов начин.

5. Процедурата за изпитване не се прилага на биологично лекарствено или биологично помощно вещество в лекарствения продукт.

Документация:

1. Съответният преработен раздел на част IIF или съответният раздел в CTD формата.

2. Сравнителна таблица на настоящите и предлаганите спецификации.

3. Подробно описание на всеки нов аналитичен метод и данни от неговото валидиране.

4. Резултати от изпитвания на две производствени партиди от крайния продукт по всички изпитвания в новата спецификация.

38. Промяна в методика за изпитване на крайния продукт	Условия	Документация	Тип
			промяна
(а) Малка промяна в одобрена методика за изпитване	1,2,3,4,5	1	IA
(б) Малка промяна в одобрена методика за изпитване на биологично лекарствено или биологично помощно вещество	1,2,3,4	1,2	IБ
(в) Други промени в методика за изпитване, включително замяна или добавяне на методика за изпитване	2,3,4,5	1,2	IБ

Условия:

1. Методът за анализ трябва да остане същият (например промяна в дължината или температурата на колоната, но не различен метод или тип колона).

2. Извършени са подходящи изследвания за (ре)валидиране, съгласно съответните ръководства.

3. Резултатите от валидирането на метода показват, че новата методика за изпитване е поне равностойна на предишната методика.

4. При новия метод на изпитване не се използва нова нестандартна техника или стандартна техника по нов начин.

5. Начинът за изпитване не се прилага на биологично лекарствено или биологично помощно вещество в лекарствения продукт.

Документация:

1. Преработен раздел на част IIF или съответният раздел в CTD формата, който съдържа описание на аналитичната методика, обобщение на резултатите от валидирането й, променени спецификации на примеси (ако е приложимо); съответните преработени раздели на част IIG или съответните раздели в CTD формата (ако е приложимо).

2. Сравнителни резултати от валидиране, показващи, че настоящото и предлаганото изпитване са равностойни.

39. Промяна или добавяне на маркировка, изпъкналост	Условия	Документация	Тип
или други означения (освен делителна черта) на таблет-			промяна
ките, или маркиране на капсулите, включително замяна, или добавяне на мастило, използвано за маркиране на продукт
	1,2	1,2	IA

Условия:

1. Не са променени спецификациите на крайния продукт при освобождаване и в срока на годност (с изключение за външния вид).

2. Всяко ново мастило трябва да бъде разрешено за фармацевтична употреба.

Документация:

1. Съответните преработени раздели на части IIA, IIC (в случай на ново мастило), IID, IIF или съответните раздели в CTD формата (съдържащи подробен чертеж или писмено описание на настоящия и новия външен вид).

2. Мостри от крайния продукт, където е приложимо.

40. Промяна в размерите на таблетки, капсули, супозито-	Условия	Документация	Тип
рии или песари, без промяна в качествения или количест-			промяна
вения състав и средната маса
(а) Стомашно-устойчиви, с изменено или с удължено освобождаване лекарствени форми и таблетки с делителна черта	1,2	1,2,3,4,5	IБ
(б) Всички други таблетки, капсули, супозитории и песари	1,2	1,4	IA

Условия:

1. Профилът на разтваряне от продукта с променен състав е сравним със стария. При растителни лекарствени продукти, където изпитванията за разтваряне може да не са приложими, времето за разпадаемост на новия продукт трябва да е сравнимо със стария.

2. Не са променени спецификациите на продукта при освобождаване и в срока на годност (освен за размера).

Документация:

1. Съответните преработени раздели на части IIВ и IIF1 (съдържащи подробно описание на настоящите и новите размери).

2. Сравнителни данни от изпитване за разтваряне (dissolution) от най-малко една пилотна партида с настоящите и предлаганите размери на дадената лекарствена форма (не се наблюдава значима разлика в данните съгласно указанията за изследване на бионаличност и биоеквивалентност). За растителни лекарствени продукти могат да бъдат приемливи сравнителни данни от изпитване за разпадаемост.

3. Обосновка да не бъдат представени нови резултати от изпитване за биоеквивалентност, в съответствие с указанията за изследване на бионаличност и биоеквивалентност.

4. Мостри от крайния продукт, където е приложимо.

5. Където е уместно, трябва да бъдат представени данни от изпитвания за делимост на таблетките при освобождаване и декларация за предоставяне на такива данни в края на срока на годност.

41. Промяна на количеството на продукта в една опаковка	Условия	Документация	Тип
			промяна
(а) Промяна в броя единици (таблетки, ампули и т.н.) в опаковка
1. Промяна в рамките на вече одобрените количества в опаковка	1,2	1,3	IA
2. Промяна извън рамките на вече одобрените количества в опаковка	1,2	1,2,3	IБ
(б) Промяна в масата/обема на напълване на непарентерални многодозови продукти	1,2	1,2,3	IБ

Условия:

1. Новото количество в една опаковка трябва да съответства на дозировката и продължителността на лечение в одобрената кратка характеристика на продукта.

2. Първичният опаковъчен материал остава същият.

Документация:

1. Съответните преработени раздели на части IIА, IIC и IIF.

2. Обосновка за новото количество в опаковката, показваща, че новото количество е в съответствие с дозовия режим и продължителността на употреба съгласно одобрената кратка характеристика на продукта.

3. Декларация, че изпитванията за стабилност ще бъдат проведени в съответствие с указанията за продукти, при които параметрите за стабилността могат да бъдат повлияни. Резултатите трябва да бъдат съобщени само ако не отговарят на спецификацията (с конкретно предложение за действие).

42. Промяна във:	Условия	Документация	Тип
			промяна
(а) Срока на годност на крайния продукт
1. Като опакован за продажба	1,2,3	1,2	IБ
2. След първо отваряне	1,2	1,2	IБ
3. След разтваряне, суспендиране или разреждане	1,2	1,2	IБ
(б) Условията за съхранение на крайния продукт или на разтворения/разредения или суспендиран продукт	1,2,4	1,2	IБ

Условия:

1. Проучванията за стабилност са били проведени според актуалния одобрен протокол. Проучванията трябва да показват, че са все още валидни съответните съгласувани спецификации.

2. Промяната не трябва да е в резултат на неочаквани обстоятелства, възникнали по време на производството или поради проблеми със стабилността.

3. Срокът на годност не надвишава пет години.

4. Продуктът не е биологичен лекарствен продукт.

Документация:

1. Съответните преработени раздели на част IIG или съответните раздели в CTD формата, които трябва да съдържат резултати от изпитвания за стабилност в реално време, проведени в съответствие с указанията за изпитвания за стабилност на най-малко две производствени партиди от крайния продукт в одобрения опаковъчен материал и/или след първо отваряне или разтваряне/разреждане/суспендиране, ако е уместно; където е приложимо, трябва да бъдат включени резултати от подходящи микробиологични изпитвания.

2. Копие от променената спецификация на крайния продукт за срока на годност и където е уместно - спецификация след разтваряне/разреждане/суспендиране или първо отваряне.

43. Добавяне, замяна или отпадане на дозиращо устройство	Условия	Документация	Тип
или прибор за прилагане, който не е неразделна част от			промяна
първичната опаковка (инхалаторните камери за дозирани инхалатори се изключват)
1. Добавяне или замяна	1,2	1,2,4	IA
2. Отпадане	3		IБ

Условия:

1. Предлаганото дозиращо устройство трябва точно да доставя изискваната доза за съответния продукт в съответствие с одобрената дозировка и трябва да има резултати от такива проучвания.

2. Новото изделие е съвместимо с лекарствения продукт.

3. И след промяната изискваната доза от лекарствения продукт може да се доставя точно.

Документация:

1. Преработени раздели на части IIA и IIC или съответните раздели на CTD формата (съдържащи описание, подробен чертеж и състав на материала на изделието и доставчика, ако е уместно).

2. Доказателство за СЕ марка.

3. Справка за СЕ маркировка за изделието, когато е приложимо, или данни, доказващи точност, прецизност и съвместимост на изделието, ако няма СЕ марка.

4. Мостри от новото изделие, където е приложимо.

44. Промяна в кратката характеристика на съществено	Условия	Документация	Тип
подобен продукт, след окончателно решение на Евро-			промяна
пейската комисия за реферирана процедура на оригиналния лекарствен продукт, разрешен в ЕС чрез процедура по взаимно признаване
	1,2	1	IБ

Условия:

1. Предложената кратка характеристика на продукта е идентична в съответните раздели с тази, приложена към решението на Европейската комисия за реферираната процедура на оригиналния лекарствен продукт.

2. Заявлението е подадено след публикуване на решението на Европейската комисия.

Документация:

1. Копие от кратката характеристика на продукта, приложено към решението на Европейската комисия по съответната процедура.

45. Промяна в кратката характеристика на продукта,	Условия	Документация	Тип
означенията на опаковките и в листовката на продукт			промяна
по централизирана процедура вследствие на крайното решение във връзка с реферирана процедура в ЕМЕА
	1	1,2	IБ

Условие:

Промяната засяга само въвеждане на промени в кратката характеристика на продукта, означенията върху опаковките и листовката, за да се отрази научното становище, получено във връзка с реферирана процедура.

Документация:

1. Копие от писмото на ЕМЕА, информиращо притежателя на разрешението за употреба за научното становище на ЕМЕА и изискващо специфични промени в кратката характеристика, листовката и опаковките на продукта, ако са необходими.

2. Писмо на заданието, ако е изискано от ЕМЕА.

46. Отпадане на:	Условия	Документация	Тип
(само за централизирана процедура)			промяна
в) количество в опаковка	1	1,2	IA

Условия:

1. Останалите разрешени количества в опаковка на продукта трябва да бъдат в съответствие с указанията за дозиране и продължителността на лечение, както са посочени в кратката му характеристика.

Документация:

1. Причина за отпадане на количеството/ата в една опаковка и декларация, че няма проблеми с безопасността на продукта.

2. Декларация, че оставащото/ите количество/а в опаковка са в съответствие с инструкциите за дозиране и продължителността на лечение, както е отбелязано в кратката характеристика на продукта.

Промени тип II

За промяна тип II притежателят на разрешението за употреба трябва да представи:

1. Заявление за промяна на разрешение за употреба.

3. Регулаторен статус на исканата промяна в различните страни.

4. Кратка характеристика на продукта (КХП) в 1 екземпляр на български език, като променените текстове са подчертани или маркирани, и 4 немаркирани екземпляра на български език.

За произвежданите в чужбина лекарствени продукти КХП се представя в 1 екземпляр на английски или руски език.

5. Предложение за листовка в 1 екземпляр на български език, като променените текстове са подчертани или маркирани, и 4 немаркирани екземпляра на български език.

За произвежданите в чужбина лекарствени продукти листовката се представя в 1 екземпляр на английски или руски език.

6. Актуализирани експертни доклади или в случаите на CTD-формат актуализирано обобщение, като резултат на промяната, когато е необходимо.

6.1. Актуализиран експертен доклад за химико-фармацевтичната документация.

6.2. Актуализиран експертен доклад за фармако-токсикологичната (предклиничната) документация.

6.3. Актуализиран експертен доклад за клиничната документация.

7. Всички допълнителни данни, подкрепящи предлаганата промяна.

8. Заявлението се отнася само за една тип II промяна. Когато трябва да се направят няколко промени тип II, касаещи едно разрешение за употреба, трябва да се представят отделни заявления за всяка тип II промяна: всяко едно такова заявление трябва също да съдържа препращане към другите заявления.

9. Когато тип II промяна в разрешението за употреба води до следващи една от друга промени, едно заявление може да обхване всички такива промени. Това единствено заявление трябва да съдържа ясно описание на връзката между тях.

Спешни мерки за безопасност

1. Ако притежателят на разрешението за употреба, в случай на риск за общественото здраве, приложи спешни мерки за безопасност, трябва да информира регулаторните органи. Ако регулаторните органи нямат някакви възражения в рамките на 24 часа след получаване на информацията, се счита, че спешните мерки за безопасност са приети.

Спешните мерки за безопасност трябва да бъдат въведени в сроковете, както са уточнени с регулаторните органи.

Заявлението за промяна, отразяващо спешните мерки за безопасност, трябва да бъде подадено незабавно и във всеки случай не по-късно от 15 дни от въвеждането на спешните мерки за безопасност.

2. Когато регулаторните органи наложат спешни мерки за безопасност на притежателя на разрешението за употреба, той се задължава да подаде заявление за промяна, вземайки предвид мерките за безопасност, наложени от регулаторните органи.

Спешните мерки за безопасност трябва да бъдат въведени в сроковете, уточнени с регулаторните органи.

Заявлението за промяна, отразяващо спешните мерки за безопасност, включително съответната документация в подкрепа на тази промяна, трябва да бъдат подадени незабавно и във всеки случай не по-късно от 15 дни от започване на спешните мерки за безопасност.

Приложение № 2.4 към чл. 10, ал. 1 и 2

(Изм. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.)

Административни данни

IA Административни данни

2. Заявление за подновяване на разрешение за употреба.

4. Сертификат за лекарствен продукт, съгласно чл. 19, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛАХМ, изготвен в съответствие със сертификационната схема на Световната здравна организация, издаден не по-късно от 3 години от датата на подаване на заявлението.

4.1. Сертификати за съответствие с изискванията на Европейската фармакопея (при наличие).

4.2. Качествен и количествен състав с обявяване на документите, на които отговарят лекарствените и помощните вещества в лекарствения продукт.

4.3. Актуални спецификации за лекарствения продукт, включващи всички промени.

5. Информация за разрешаването на лекарствения продукт в други държави в случаите, когато процедурата е прекъсната, прекратена или е получен отказ за разрешаване за употреба в други държави и посочване на мотивите.

6. Писмено заявление, когато за лекарствения продукт, за който се иска разрешение за употреба, има действащ патент на територията на България.

7. Мостри от лекарствения продукт и стандартни вещества в достатъчно количество, ако е необходимо, придружени от аналитични сертификати.

8. Макет на опаковките съгласно Наредба № 7 за задължителните данни върху опаковките и в листовката на лекарствените продукти и към указанията за употреба на медицинските изделия.

9. Документи за платена такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ и за експертизи съгласно Наредба № 20 за заплащане на експертизите по чл. 9 ЗЛАХМ.

IB I Кратка характеристика на продукта (КХП) в 3 екземпляра. При актуализиране на текст в КХП промените трябва да бъдат маркирани.

За произвежданите в чужбина лекарствени продукти листовката се представя на английски или руски език (1 копие) и в превод (2 копия) на български език.

IC Експертна клинична оценка за лекарствения продукт, касаеща съотношението риск/полза за периода от последните 5 години.

Приложение № 2.5 към чл. 4а, ал. 2, т. 1

(Ново - ДВ, бр. 4 от 2006 г.)

Административни данни

2. Заявление за разрешение за употреба.

3. Информация за разрешаването в други държави; в случаите, когато процедурата е прекъсната, прекратена или е получен отказ за разрешаване за употреба в други държави, е необходимо да се посочат мотивите, включително дата на първо разрешаване за употреба в Европейския съюз.

4. Сертификат за лекарствен продукт от регулаторния орган на референтната страна, съгласно чл. 19, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛАХМ, изготвен в съответствие със сертификационната схема на Световната здравна организация, включително валиден сертификат за Добра производствена практика и дата на последната инспекция.

5. Сертификати за съответствие с изискванията на Европейската фармакопея (ако са налични).

6. Писмено уведомление, когато за лекарствения продукт, за който се иска разрешение за употреба, има действащ патент на територията на България (в случай на оригинален лекарствен продукт).

7. В случаите, когато лекарственият продукт, за който се иска разрешение за употреба, е първият съществено подобен продукт, при разрешен в страната оригинален, заявителят представя декларация, че оригиналният продукт не е под патентна защита на територията на България и че срокът на изключителността на данните е изтекъл.

8. Мостри от лекарствения продукт (2 броя) и стандартни вещества в достатъчно количество, които са необходими за изпитванията в съответствие със спецификацията на крайния продукт, придружени от аналитични сертификати.

10. Декларация от заявителя за идентичност на подаденото досие с последното осъвременено досие в Европейския съюз.

11. Декларация от заявителя, че всички промени на разрешението за употреба, одобрени в ЕС, ще бъдат подадени в ИАЛ.

12. Декларация от заявителя за незабавно съобщаване на всички спешни мерки за безопасност и своевременното им подаване в ИАЛ.

13. Декларация от заявителя, че представената КХП е превод на последната одобрена КХП в Европейския съюз.

14. Копие от декларация, с която се уведомява регулаторният орган на референтната страна, че в ИАЛ е подадено заявление (име на продукта, лекарствена форма, количество на лекарственото вещество за дозова единица, количество в една опаковка и предлаганият притежател на разрешението за употреба за България).

15. Копие от декларация, удостоверяваща съгласие на притежателя на разрешението за употреба за предоставяне от референтната страна на всяка информация относно качество, безопасност и ефективност на лекарствения продукт.

16. История на процедурата по взаимно признаване, списък на заинтересованите страни, протокол от сесиите (ако е приложимо), информация относно причините за оттегляне на разрешението за употреба (ако тази информация не е част от представения оценъчен доклад на референтната страна).

17. Обобщен списък на въпросите на заинтересованите страни и съответните отговори.

18. Оценъчен доклад на референтната страна - начален и краен (включващ хармонизираната КХП).

19. Списък на всички одобрени промени след приключване на процедурата в Европейския съюз, придружени от съответната документация, приложена към пълното досие.

20. Оценъчни доклади за одобрените промени в Европейския съюз, ако са налични.

21. Списък на наложените задължения след разрешаването на продукта от референтната и засегнатите страни и статусът на изпълнението им (ако има такива).

22. Последният PSUR (когато заявлението е подадено 6 месеца след датата на разрешаване за употреба в референтната страна и касае ново лекарствено вещество).

23. Химико-фармацевтичен експертен доклад.

24. Фармако-токсикологичен експертен доклад.

25. Клиничен експертен доклад.

26. Последна одобрена в Европейския съюз оригинална кратка характеристика на продукта, на английски език - 1 екземпляр.

27. Преведена на български език кратка характеристика на продукта - 4 екземпляра.

28. Оригинална листовка, на английски език - 1 екземпляр.

29. Преведена на български език листовка - 4 екземпляра.

30. Макет на опаковките - 4 цветни екземпляра, съгласно Наредба № 7 за задължителните данни върху опаковките и в листовките на лекарствените продукти и към указанията за употреба на медицинските изделия.

Приложение № 3 към чл. 3, ал. 2, т. 2, чл. 4, ал. 2, т. 2, чл. 5, ал. 2, т. 2

(Доп. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.)

Химико-фармацевтични данни за разрешаване за употреба на лекарствени продукти, съдържащи химични лекарствени вещества

При разрешаването за употреба на лекарствените продукти трябва да се спазват принципите за добра практика при тяхното производство. Това се отнася и за други производства на лекарствени продукти, включително и тези, предназначени за клинични изследвания.

Аналитичните методики за изпитване в различните раздели на химико-фармацевтичната част от документацията трябва да са описани достатъчно подробно, за да може да се възпроизведат когато е необходимо (напр. от официална лаборатория). Трябва да бъде доказана валидността на всяка методика и да бъдат представени данните от нейното валидиране.

За отделни раздели от химико-фармацевтичната част на документацията, които са неприложими към конкретен лекарствен продукт, това трябва да се посочи, а когато е необходимо и да се обоснове.

ЧАСТ II А: СЪСТАВ

1. Състав на лекарствения продукт

Имена на	Количества	Функции	Стандарти
съставките	(за дозова		(фарма-
	единица и/или		копейни
	в проценти)		и/или
			фирмени)
Лекарствено(и)
вещество(а)
Помощни
вещества

2. Опаковка (кратко описание на опаковъчните материали и опаковката, количество в една опаковка)

3. Състав(и), използван(и) при клиничното проучване

4. Фармацевтично разработване

Обосноваване избора на лекарствената форма, нейните съставки и опаковката, подкрепено, ако е необходимо, с данни от фармацевтичното разработване и описание на изпитванията (напр. за степен на разтваряне на твърди лекарствени форми). Обосноваване на излишъка, ако се добавя такъв за някои от съставките. Представяне на данни от изпитвания за ефикасност на консервантите, където е необходимо.

ЧАСТ II В: НАЧИН НА ПРОИЗВОДСТВО

1. Производствена рецепта (за партида с типична големина).

2. Производствени процеси (включително контрола в процеса на производството и схематично представяне на последователността на процеса).

3. Валидиране на процесите (особено на тези, при които се използва нестандартен начин на производство или на етапите на процеса, които са критични за качеството в съответствие със спецификацията на крайния продукт; с експериментални данни трябва да се докаже, че производственият процес, използваните материали с посоченото качество и оборудването са подходящи за постоянно производство на продукт с необходимото качество).

ЧАСТ II С: КОНТРОЛ НА ИЗХОДНИТЕ МАТЕРИАЛИ

Когато се използват изходни материали от животински/човешки произход, в документацията трябва да са описани мерките за осигуряване на липсата на потенциални причинители на вирусни заболявания.

1. Лекарствени вещества

1.1.Спецификации и рутинни изпитвания

1.1.1. Лекарствени вещества, описани във фармакопея

1.1.2. Лекарствени вещества, неописани във фармакопея

- характеристики;

- изпитвания за идентичност;

- изпитвания за чистота (включващи граници за идентифицирани и неидентифицирани примеси - поотделно и общо);

- други изпитвания;

- количествено определяне и/или охарактеризиране.

1.2. Научни данни

1.2.1. Номенклатура

- международно непатентно име (INN);

- химическо име;

- лабораторен код.

1.2.2. Описание

- физично състояние;

- структурна и молекулна формули;

- относителна молекулна маса;

- хиралност.

1.2.3. Производство

- име и адрес на производителя;

- начин на синтез или производство (включително схема на последователността на процесите);

- описание на процесите (включително контрол в процеса на производството);

- катализатори (включително разтворители, реактиви, спомагателни материали);

- етапи на крайното пречистване;

- за лекарствени вещества от животински произход - представяне на доказателства, че производството им е в съответствие с изискванията на Европейска фармакопея, част 5.2.8 за намаляване риска от предаване на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии

1.2.4. Качествен контрол по време на производството

- на изходните материали;

- на междинните продукти (ако има такива).

1.2.5. Химично разработване

- доказателства за химичната структура (по начина на синтез, по основните междинни продукти, чрез елементен анализ, ултравиолетова, инфрачервена, магнитно-резонансна, мас спектрометрия и др.);

- възможна изомерия;

- физико-химични характеристики (разтворимост, физични свойства, полиморфизъм, рКа и рН стойности, други);

- охарактеризиране на първичните стандартни вещества;

- валидиране на аналитичните методики и обосноваване избора на рутинните изпитвания и стандартните вещества (например работните стандарти).

1.2.6. Примеси

- потенциални примеси, произтичащи от начина на синтеза;

- потенциални примеси, които могат да се получат при производството и пречистването (разпадни продукти);

- аналитични методики за изпитване с граници на откриване.

1.2.7. Анализ на партиди

- изпитвани партиди (дата и място на производство, големина на партидите и предназначение, включително за предклинични и клинични проучвания);

- резултати от изпитванията;

- резултати от аналитично охарактеризиране на стандартни образци и стандартни вещества.

2. Помощни вещества

За помощни вещества от животински произход - представяне на доказателства, че производството им е в съответствие с изискванията на Европейска фармакопея, част 5.2.8 за намаляване риска от предаване на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии.

2.1. Спецификации и рутинни изпитвания

2.1.1.Помощни вещества, описани във фармакопея

2.1.2. Помощни вещества, неописани във фармакопея

- характеристики;

- изпитвания за идентичност;

- изпитвания за чистота (включващи граници за идентифицирани и неидентифицирани примеси - поотделно и общо);

- други изпитвания;

- количествено определяне и/или охарактеризиране.

2.2. Научни данни (когато са необходими такива данни, например за помощни вещества, които се използват за първи път в състава на лекарствен продукт, виж II С. 1.2.)

2.3. (нова - ДВ, бр. 4 от 2006 г.) Разрешени за фармацевтични цели са следните оцветители

1 Е №	2 CI №	Общоприето име	Цвят
1	2	3	4
Е 100	75 300	Куркумин
E101	Lactoflavin	Рибофлавин,
		Лактофлавин
		Рибофлавин-5'-	Жълт
		фосфат
E102*	19 140	Тартразин
E104	47 005	Хинолиново
		жълто
E110*	15 985	Оранжево жълто
		S, Сънсет жълто	Оранжев
		FCF
E120	75 470	Кохинил,
		Карминова
		киселина,
		Кармин
E122*	14 720	Азорубин,
		Кармоизин
Е 123*	16 185	Амарант	Червен
E124*	16 255	Кохинил червено
		А, Понсо 4R
Е 127	45 430	Еритрозин
E129	16 035	Алура червено
		AC
E131	42 051	Патент синьо V
E132	73 015	Индиготин,
		Индигокармин	Син
E133	42 090	Брилянтно синьо
		FCF
E140	75 810	Хлорофили и
		хлорофилини	Зелен
E141	75 810	Медни комплек-
		си на хлорофили-
		те и хлорофили-
		ните
E142	44 090	Кисело брилянт-
		но зелено BS,
		Зелено S
E150 a	Caramel	Карамел, обик-
		новен	Кафяв
E150 b		Карамел, осно-
		вен сулфит
E150 c		Карамел, амониев
E150 d		Карамел, амониев
		сулфит
E151*	28 440	Брилянтно черно
		BN, Черно PN
E153	77 266	Растителен меди-
		цински въглен,
		Въглен
E155	20 285	Кафяво HT
E160 a	75 130	Алфа-, бета- и	Различни
		гама-каротини	нюанси
Е 160 b	75 120	Биксин, Норбик-
		син, Анато
E160 c	Capsanthin	Капсантин, Кап-
		сорубин, екстракт
		от чушки
E160 d	75 125	Ликопен, Нату-
		рално жълто 27
E160 e	40 820	Бета-апо-8'-каро-
		тенал (С 30)
E160 f	40 825	Етилов естер на
		бета-апо-8'-каро-
		теновата кисе-
		лина (С 30)
E161 b		Лутеин
Е 161 g	40 850	Кантаксантин
E162	Beetroot red	Оцветител от
		червено цвекло,
		Бетанин
E163	Anthocyans	Антоцианини
E170	77 220	Калциев карбонат
E171	77 891	Титанов диоксид
E172	77 489	Железен оксид,
		оранжев
	77 491	Железен оксид,
		червен
	77 492	Железен оксид,
		жълт
	77 499	Железен оксид,
		черен
E173	77 000	Алуминий
E174	77 820	Сребро
E175	77 480	Злато

1E № - идентификационен номер в Европейския съюз, чрез който се доказва, че посоченият оцветител отговаря на критериите в спецификациите на Joint WHO/FAO Expert Committee on Food Additives (JECFA).

2CI № - идентификационен номер на оцветителя съгласно "Color Index", Society of Dyers and Colorists, Bradford, Yorkshire (England); American Association of Textile Chemists and Colorists, Lowell (Mass.), USA.

(*) Отбелязаните оцветители се обявяват винаги върху опаковката, тъй като могат да причинят алергичен тип реакции.

3. Опаковъчни материали (първична опаковка)

3.1. Спецификации и рутинни изпитвания

- вид на материала и конструкция на опаковката;

- спецификация за качеството и методики за изпитване.

3.2. Научни данни

- изследвания при разработването на опаковъчния материал (обосноваване на избора);

- анализ на партиди и резултати от анализа.

ЧАСТ II D: ИЗПИТВАНИЯ ЗА КОНТРОЛ НА МЕЖДИННИ ПРОДУКТИ (АКО ИМА ТАКИВА)

Изпитванията за контрол на междинните продукти трябва да се разграничат от изпитванията за контрол в процеса на производството - Част II В )

ЧАСТ II Е: ИЗПИТВАНИЯ ЗА КОНТРОЛ НА КРАЙНИЯ ПРОДУКТ

1. Спецификации и рутинни изпитвания

1.1. Спецификации на продукта и изпитвания за освобождаването му след производството - общи характеристики и специфични изисквания

1.2. Методи за контрол

1.2.1. Методики за идентифициране и количествено определяне на лекарствените вещества

Тези методики (включително биологични и микробиологични) трябва да са описани подробно, заедно с другите изпитвания, които се изискват от съответната за лекарствената форма обща фармакопейна монография:

- изпитвания за идентичност;

- количествено определяне на лекарствените вещества;

- изпитвания за чистота;

- фармацевтични изпитвания (напр. за разпадаемост, степен на разтваряне и др.).

1.2.2. Идентифициране и определяне на помощни вещества

- изпитвания за идентичност на разрешени оцветители;

- определяне на антимикробни вещества, антиоксиданти и др. (със съответните граници).

2. Научни данни

2.1. Валидиране на аналитичните методики и обосноваване избора на рутинните изпитвания и сравнителните вещества (напр. работните стандартни вещества)

2.2. Анализ на партиди

- изпитвани партиди (дата и място на производство, големина на партидите и предназначение);

- резултати от изпитванията;

- резултати от аналитично охарактеризиране на стандартни вещества.

ЧАСТ II F: СТАБИЛНОСТ

1. Изпитвания за стабилност на лекарствените вещества

- изпитвани партиди;

- обща методология на изпитването (реални, ускорени условия на съхранение при изпитването);

- аналитични методики за изпитване (за количествено определяне и за определяне на разпадни продукти);

- валидиране на всички методики за изпитване (включително граници за откриване на примеси);

- резултати от изпитванията;

- заключение.

2. Изпитвания за стабилност на крайния продукт

- спецификация за качеството в предлагания срок на годност;

- изпитвани партиди с описание на опаковката;

- методология на изпитването (при реални и други условия);

- изпитвани характеристики (физични, химични, хроматографски, микробиологични характеристики, характеристика на опаковката по отношение взаимодействие с продукта);

- методики за изпитване-описание и валидиране;

- резултати от изпитванията (вкл. за съдържанието на разпадни продукти, сравнено с първоначалното);

- заключение, обосноваващо предложения срок на годност и условия за съхранение, включително и периода за използване на продукта след добавяне на разтворител и/или след първото отваряне на опаковката;

- продължаващи изследвания за стабилност.

ЧАСТ II G: БИОНАЛИЧНОСТ ИЛИ БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ

Да се направи отпратка към съответните раздели от клиничната част на документацията

ЧАСТ II Q: ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ

Да се даде информация, която не е представена в предишните раздели, например за аналитичните изпитвания, използвани при фармацевтичното разработване на продукта, при изследването на метаболизма, бионаличността и др.

Приложение № 3.1 към чл. 3, ал. 2, т. 2, чл. 4, ал. 2, т. 2, чл. 5, ал. 2, т. 2

Химико-фармацевтични данни за разрешаване за употреба на биологични лекарствени продукти

ЧАСТ II А: СЪСТАВ

1. Състав на лекарствения продукт

Имена на	Количества	Предназ-	Стандарти
съставките	(за дозова	начение	(фарма-
	единица и/или		копейни
	в проценти)		и/или
			фирмени)
Лекарствено(и)
вещество(а)
Помощни
вещества
Адюванти

Данните за количествения състав на имунологичен лекарствен продукт трябва да бъдат представени като маса, като международни единици, като единици биологична активност или като съдържание на специфичен белтък, както е подходящо за продукта. Когато е възможно, се представя биологичната активност, отнесена към единица маса. При алергенни продукти количествата се посочват в единици биологична активност, с изключение на добре характеризираните, за които концентрацията може да бъде посочена като маса в единица обем.

2. Опаковка (кратко описание на опаковъчните материали и опаковката, вкл. качествен състав, начин на затваряне, количество в една опаковка)

3. Състав(и), използван(и) при клиничното проучване

4. Фармацевтично разработване

Обосноваване избора на лекарствената форма, състава, съставките и опаковката, подкрепено, ако е необходимо, с данни от фармацевтичното разработване. Обосноваване на излишъка, ако се добавя такъв за някои съставки. Данни от изпитвания за ефикасност на консервантите, където е необходимо. Изпитванията, извършени по време на фармацевтичното разработване, трябва да са описани подробно.

ЧАСТ II В: НАЧИН НА ПРОИЗВОДСТВО

1. Производствена рецепта (за партида с типична големина)

2. Производствени процеси (включително контрол в процеса на производството и схематично представяне на последователността на процеса).

Когато процесът на производство е такъв, че лекарственото вещество не се изолира, трябва да се даде определение на "лекарствено вещество/вещества" и "краен продукт" и в тази част (II В) да бъде представено подробно само производството на крайния продукт (готовата лекарствена форма).

3. Валидиране на процесите

Особено необходимо е, когато се използва нестандартен начин на производство и на етапите на процеса, които са критични за качеството на крайния продукт. Трябва да се представят данни, доказващи, че производственият процес при използване на материали с посоченото качество и описаното оборудване осигурява постоянно производство на продукт с необходимото качество.

ЧАСТ II С: ПРОИЗВОДСТВО И КОНТРОЛ НА ИЗХОДНИТЕ МАТЕРИАЛИ

Като изходни материали се разглеждат всички вещества, използвани при производството, вкл. всички съставки на лекарствения продукт, опаковката (ако е необходимо) и изходни материали като микроорганизми, тъкани от растителен или животински произход, клетки или течности (вкл. кръв) от човешки или животински произход и биотехнологични клетъчни конструкции. Произходът на изходните материали трябва да е описан и документиран. Описанието на изходните материали трябва да обхваща начина на производство, пречистване и инактивиране, както и валидирането им и контрола в процеса на производство, чрез който се осигуряват качеството, безопасността и постоянството на качеството на крайния продукт. Когато се използват изходни материали от животински/човешки произход, в документацията трябва да са описани мерките за осигуряване на липсата на потенциални причинители на заболявания. При производство на продукти, получени от човешка плазма, трябва да се представят определените сборни плазми, което позволява проследяване на произхода и резултатите от контролните изследвания на дарителите и дарената кръв/плазма. Производството на ваксини трябва да се основава на система от посевни серии/клетъчни банки, освен ако това не е възможно.

Трябва да бъде представен пълен списък на използваните материали, свързани с риск от предаване на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии съгласно определението, дадено в съответната монография на Европейската фармакопея и документация за мерките за предотвратяване на предаването на такива причинители заедно с оценка на безопасността (пълни данни се представят в раздел II V). При всяка промяна на източника или начина на производство на такъв изходен материал се представя нова документация относно свързания с промяната риск. За подновяване на разрешението за употреба се представят актуализирани данни в това отношение.

1. Лекарствени вещества

1.1. Спецификации и рутинни изпитвания

- определение на производствена партида;

- описание и характеристики;

- изпитвания за идентичност;

- изпитвания за чистота (вкл. граници за идентифицирани и неидентифицирани примеси - поотделно и общо, примеси, произлизащи от клетката - продуцент и от производствения процес, микроорганизми и пирогени и/или ендотоксини);

- други изпитвания;

- количествено определяне и/или активност (вкл. специфична активност) с граници и граници на доверителния интервал.

Когато фармакопейната монография не е достатъчна за осигуряване на качеството на изходните вещества, ИАЛ може да изиска от производителя подходяща спецификация.

1.2. Номенклатура - международно непатентно име (INN), фармакопейно име с посочване на фармакопеята, общоприето име или химическо описание, национално одобрено име, друго име и/или лабораторен код, номер на производствения щам.

1.3. Генетично разработване

1.3.1. Изходни материали

- използван ген: име, произход, изолиране, строеж, последователност и обосноваване на избора;

- описание на изходните щам или клетъчна линия: име, произход, история, характеристики за идентифициране, потенциални микробни и/или вирусни замърсители.

1.3.2. Създаване на щама-продуцент или клетъчната линия - продуцент: вектор за експресия, начин на въвеждането му в производствения щам/линия, данни за въвеждането и клонирането.

1.3.3. Описание, характеристика и биологични свойства на щама-продуцент (или клетъчната линия-продуцент).

1.3.4. Генетична стабилност при съхранение на клетъчната банка и по време на производството, вкл. стабилност до и над нормалния брой удвоявания на популацията или брой поколения, който ще се използва при производството.

1.4. Система на клетъчната банка/посевни серии (първична и работни) - начин на производство, големина, условия на съхранение, рутинни изпитвания и контрол в процеса на производство, начин на производство за всички бъдещи работни клетъчни банки/посевни серии заедно с контролните изпитвания и критерии за приемане.

1.5. Документация за плазмата (Plasma master file) при продукти, получени от човешка плазма. Съдържанието на тази документация трябва да се актуализира един път годишно

- система за осигуряване на качеството при събиране на кръв/плазма;

- центрове по трансфузионна хематология или плазмаферезни центрове;

- критерии за подбор/изключване на дарители на кръв/плазма;

- контролни изследвания на дарената кръв/плазма и сборна плазма;

- процедури за проследяване на плазмата;

- данни от епидемиологични проучвания за инфекциите, предавани по кръвен път;

- сакове за кръвовземане и съхранение на дарените единици кръв/плазма;

- съхранение и транспорт на плазмата;

- съответствие с монографии на Европейска фармакопея и други фармакопеи.

1.6. Производство

1.6.1. Култивиране и получаване на сбор

- име и адрес/и на производителя и местата на производство;

- определение на партида (вкл. данни за големина и смесване);

- схематично представяне на процеса с данни за брой субкултури, брой удвоявания на популацията, клетъчна концентрация, обеми, продължителност и температура на различните етапи на култивирането;

- кратко описание на оборудването и съоръженията (вкл. начини на почистване и стерилизация);

- състав, приготвяне, стерилизация, спецификации и съхранение на хранителните среди и други добавки; трябва да са посочени източниците на съставките;

- съхранение на междинните сборове;

- контрол в процеса на производство с критерии за приемане на всеки сбор;

- начин на производство на пилотните партиди (ако се различава от предлагания, вкл. по големина на партидите).

1.6.2. Пречистване

- име и адрес/и на производителя и местата на производство;

- определение на партида (вкл. данни за големина и смесване);

- схематично представяне на процеса с данни за обеми, рН и температура на всеки етап;

- кратко описание на оборудването и съоръженията (вкл. начини на почистване и стерилизация);

- състав, приготвяне, стерилизация и спецификации на реагентите, буферите, елуентите и други химикали;

- условия на употреба на колоните, вкл. натоварване, добив, регенериране и съхранение, период на използване на всяка колона;

- съхранение на междинните продукти (условия и продължителност);

- контрол в процеса на производство, включващ профили на елуиране, граници и критерии за избор и приемане на необходимите фракции при всеки хроматографски етап;

- критерии за преработване на всеки етап на пречистване;

- начин на пречистване на пилотните партиди (ако се различава от предлагания, вкл. по големина на партидите).

1.7. Характеристика

- физично състояние;

- структурна формула (вкл. конформационни данни за макромолекули);

- молекулна формула, относителна молекулна маса;

- изоелектрична точка;

- структурно доказване на лекарственото вещество/вещества (вкл. сравнение със стандартно вещество/препарат, ако съществува);

- посттранслационни модификации;

- биологични, имунологични и физико-химични характеристики;

- изразяване на количеството и дефиниция на използваните единици.

1.8. Аналитично разработване

- валидиране на методите, използвани по време на разработването;

- валидиране и обосноваване на избора на рутинните изпитвания;

- характеристика на стандартното вещество/препарата за сравнение.

1.9. Валидиране на процесите

- валидиране на производствения процес и данни за постоянството на добива и за чистотата и качеството на лекарственото вещество/вещества;

- където е необходимо, отстраняването на примесите в процеса на пречистване трябва да бъде доказано чрез опити за пречистване след добавяне на съответните примеси; ако част от изпитванията за примеси не е необходимо да се извършват на всяка партида, това трябва да е обосновано;

- периодът на използване на колоните за пречистване трябва да е подкрепен с експериментални данни по отношение на профила на примесите;

-подходящи данни за стабилност на междинните продукти, ако се предвижда съхранението им преди по-нататъшната обработка;

- ако се допуска преработване - пълно валидиране на всеки предлаган етап.

1.10. Примеси

- аналитични методики за изпитване с граници на откриване;

- потенциални примеси, произлизащи от системата за експресия;

- вещества с възможни структурни отклонения, възникващи на етап транскрипция, транслация или след транслацията;

- потенциални примеси, произлизащи от производството и пречистването, вкл. добавки, вещества, които се отделят от колоните, и продукти, получени в резултат на разграждане или агрегация на лекарственото вещество/вещества;

- постоянство в профила на примесите при партидите, предназначени за пазара, и тези, използвани при предклиничните и клиничните изпитвания.

1.11. Анализ на партиди

- пълен списък на партидите, цитирани в досието, с големина, произход и употреба (вкл. използваните при предклиничните и клинични изпитвания);

- резултати от изпитванията на достатъчен брой последователни партиди с предлаганата производствена големина (вкл. подробни данни за постоянството на партидите - добив, чистота); в случай, че има неотговарящи на изискванията партиди, трябва да бъдат представени и резултатите от техния анализ; за всяка партида трябва да се представят и конкретно получените резултати, напр. числени стойности, хроматограми, снимки на гелове, пептидни карти и т. н.;

- стандартни вещества и стандартни препарати (произход, описание и когато е необходимо - резултати от анализ).

2. Помощни вещества

2.1. Спецификации и рутинни изпитвания

2.1.1.Помощни вещества, описани във фармакопея

2.1.2. Помощни вещества, неописани във фармакопея

- характеристики;

- изпитвания за идентичност;

- изпитвания за чистота (включващи граници за идентифицирани и неидентифицирани примеси - поотделно и общо)

* физични

* химически

* биологични/имунологични

- други изпитвания;

- количествено определяне и/или охарактеризиране.

2.2. Научни данни (когато са необходими такива данни, например за помощни вещества, които се използват за първи път в състава на лекарствен продукт, виж II С. 1.2).

3. Опаковъчни материали (първична опаковка)

3.1. Спецификации и рутинни изпитвания

- вид на материала и конструкция на опаковката;

- спецификация за качеството (рутинни изпитвания) и методики за изпитване.

3.2. Научни данни

- изследвания при разработването на опаковъчния материал;

- анализ на партиди и резултати от анализа.

ЧАСТ II D: ИЗПИТВАНИЯ ЗА КОНТРОЛ НА МЕЖДИННИ ПРОДУКТИ

Изпитванията за контрол на междинните продукти трябва да се разграничат от изпитванията за контрол в процеса на производството (Част II В)

ЧАСТ II Е: ИЗПИТВАНИЯ ЗА КОНТРОЛ НА КРАЙНИЯ ПРОДУКТ

1. Спецификации и рутинни изпитвания

1.2. Методи за контрол

1.2.1. Методики за идентифициране и количествено определяне на лекарствените вещества

Тези методики (включително биологични и микробиологични) трябва да са описани подробно, заедно с другите изпитвания, включително тези, които се изискват от съответната за лекарствената форма обща фармакопейна монография:

- изпитвания за идентичност;

- количествено определяне на лекарствените вещества;

- изпитвания за чистота;

- фармацевтични изпитвания (напр. за разпадаемост, степен на разтваряне и др.)

1.2.2. Идентифициране и определяне на помощни вещества

- изпитвания за идентичност на разрешени оцветители;

- определяне на антимикробни или химически консерванти/стабилизатори (със съответните граници).

2. Научни данни

2.2. Анализ на партиди

- изпитвани партиди (дата и място на производство, големина и предназначение на партидите);

- резултати от изпитванията;

- резултати от аналитично охарактеризиране на стандартни вещества и препарати (първични и други).

ЧАСТ II F: СТАБИЛНОСТ

1. Изпитвания за стабилност на лекарствените вещества

- изпитвани партиди (дата и място на производство, големина и употреба);

- обща методология на изпитването (реални, ускорени условия на съхранение);

- аналитични методики за изпитване (за количествено определяне и за определяне на разпадни продукти);

- валидиране на всички методики за изпитване (вкл. граници за откриване);

- резултати от изпитванията;

- заключение.

2. Изпитвания за стабилност на крайния продукт

- спецификация за качеството в предлагания срок на годност, вкл. граници за допустимото количество примеси, образувани при съхранение;

- изпитвани партиди (дата и място на производство, големина, опаковка, в която са съхранявани, употреба);

- методология на изпитването (при реални и други условия на съхранение);

- изпитвани характеристики (физико-химични: рН, хроматографски, електрофоретични и др.; стерилност и/или антимикробна ефективност, биологични характеристики, взаимодействие на опаковката с продукта);

- методики за изпитване-описание и валидиране;

- резултати от изпитванията (вкл. за съдържанието на разградни продукти, сравнено с първоначалното); трябва да се представят конкретно получените резултати, напр. числени стойности, хроматограми, снимки на гелове, пептидни карти и т. н.;

- заключение: срок на годност и условия за съхранение, период за използване на продукта след добавяне на разтворител/разредител и/или след първото отваряне на опаковката; стабилност и съвместимост с помощни изделия (системи за вливане, спринцовки и др.) за прилагане на продукта;

- продължаващи изследвания за стабилност с подробен план за провеждането им.

ЧАСТ II G: БИОНАЛИЧНОСТ ИЛИ БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ

Да се направи отпратка към съответните раздели от клиничната част на документацията

ЧАСТ II Н: ДАННИ ЗА ОЦЕНКА НА РИСКА ЗА ОКОЛНАТА СРЕДА ПРИ ПРОДУКТИ, СЪДЪРЖАЩИ ИЛИ СЪСТАВЕНИ ОТ ГЕНЕТИЧНО ПРОМЕНЕНИ ОРГАНИЗМИ

ЧАСТ II Q: ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ

Информация, която не е представена в предишните раздели, например за аналитичните изпитвания, използвани при изследването на метаболизма, бионаличността и др.

ЧАСТ II V: ВИРУСОЛОГИЧНА ДОКУМЕНТАЦИЯ

Вирусната безопасност трябва да се документира за:

- всички лекарствени вещества с човешки или животински произход (напр. кръвни продукти, екстракти от животински тъкани) или при чието производство се използват такива материали (напр. биотехнологични продукти от човешки или животински клетъчни култури, ваксини, имунологично пречистени продукти, използване на протеази в хода на пречистването);

- всички помощни вещества от човешки или животински произход (напр. човешки серумен албумин).

За всяко изпитване във връзка с вирусната безопасност в приложение към тази част на документацията се представя подробно описание на изпитването, даващо възможност за оценка на неговите ограничения (граница на откриване, специфичност и др.). За всяко изследване (изследване на клетъчни банки, изследване за валидиране и др.) се посочва датата и лабораторията, която го е извършила, подробните резултати се представят в приложение.

1. Кратко представяне на крайния продукт

Състав, лекарствена форма, показания, път на въвеждане, дозировка и схема на приложение

2. Изходни материали и биологични реагенти, използвани при производството

2.1. Информация, необходима за оценка на микробиологичното качество на изходните материали (кръв, други биологични течности, тъкани, органи, клетъчни линии и т. н.), като се има предвид производствената система (екстракция от тъкан/течност, клетъчно култивиране, последвано от екстракция/пречистване и т. н.):

- материали от човешки произход: произход на донорските материали, въпросници преди даряването, начин на взимане на материала, обем (или маса) на сборовете, условия на транспорт и съхранение преди използването;

- животински материали: вид на животните, географски произход, възраст, здравна история, разплод, ветеринарен контрол, начин на взимане на материала, големина на органните сборове, условия на транспорт и съхранение;

- производствен клетъчен клон: вид на клетъчната култура (първична, диплоидна, клетъчна линия), име на клетките, произход, данни за клетките (съхранение в колекция, патент и т. н);

- вирусен щам.

2.2. Използвани биологични реагенти - посочване на всички продукти с биологичен произход (освен изходните материали), използвани при производството (напр. фетален телешки серум за клетъчно култивиране, моноклонални антитела, използвани за пречистване, ензими, трансферин);

- място на всеки продукт в производствената схема;

- ако продуктът се купува - име на продукта, име на доставчика, каталожен номер на продукта и други данни.

2.3. Микробиологично качество на изходните материали и реагентите

2.3.1. Изходни материали

- кръв, други биологични течности, тъкани или органи: вирусни маркери, за които се изследват, и изпитвания, които се провеждат на всяка отделна единица и/или на сборния материал;

- производствен клетъчен клон: изпитвания, които се използват за откриване на ендогенни и странични вируси с посочване на кои клетъчни банки са проведени изпитванията;

- вируси: щам, изпитвания и окачествяване на вирусния материал.

2.3.2. Биологични реагенти

- подлага ли се материалът на инактивираща стъпка и/или микробиологичен контрол преди използването му;

- пълно досие за вирусната безопасност на реагента, ако се произвежда специално за производителя на крайния продукт (напр. моноклонално антитяло за имунологично пречистване).

3. Производствен процес

3.1. Схема на хода на производството с означения във връзка със способността/капацитета му за отстраняване/инактивиране на вируси, като напр.:

- обем на реагентите и крайна концентрация;

- крайна белтъчна концентрация;

- продължителност на контакта с реагентите;

- температури;

- рН и крайна моларност на сместа.

3.2. Посочване на специфичните етапи за отстраняване/инактивиране на вируси: посочване на етапите в схемата (вж. 3.1), като се разграничават етапи, валидирани чрез целенасочена инокулация, и етапи, които не са валидирани, но биха могли да допринесат за отстраняване/инактивиране на вируси

4. Изследвания за валидиране на процеса

4.1. Валидиране на отстраняване/инактивиране на вируси (със сравнителни данни за разликите в обемите, използвани при валидирането и действителния производствен процес, и евентуално други разлики):

- вируси, използвани за всеки валидиран етап: вид и щам на вируса;

- начално и крайно вирусно натоварване, представено в числени стойности и точно описание на метода на определянето им, вкл. съхранение на пробите, серийни разреждания, брой повторения и т. н., начин на изчисляване;

- фактор на редукция за всеки етап;

- общ фактор на редукция;

- статистическа обработка;

- кинетика на инактивирането, ако е подходящо.

4.2. Валидиране на производствените съоръжения - процедури, допринасящи за почистване на оборудването, което се използва повторно и влиза в контакт с междинни продукти, потенциално замърсени с вируси (напр. обработка, регенериране и съхранение на хроматографски колони). Трябва да е доказана ефикасността на обработката за отстраняване или инактивиране на вируси.

5. Вирусологични контролни изпитвания в процеса на производството (и на крайния продукт) - същност и честота на изпитванията и утвърдените граници.

6. Лекарствена безопасност (наблюдение на вирусната безопасност) - организация на вирусологичното наблюдение от предложителя, предлагана продължителност и критерии, напр. сероконверсия; данни от клинични изпитвания. Ако данните са в друга част на досието, се посочва къде.

7. Експертен доклад

- вирусологични рискове, свързани с продукта, като се имат предвид изходните материали и способността на производствения процес за отстраняване или инактивиране на вируси;

- посочване и характеризиране на факторите и етапите, намаляващи риска (изходни материали, процеси и т. н.);

- оценка на вирусните модели, използвани при изследванията за валидиране;

- оценка на методите, използвани при валидирането, и спазване на изискванията на добрата лабораторна практика;

- оценка на избора на предложените вирусологични изпитвания за рутинен контрол (рискове от фалшиво положителни/отрицателни резултати) и техния принос за общата безопасност на лекарствения продукт.

Аналитичните методики за изпитване в различните раздели на химико-фармацевтичната част от документацията трябва да са описани достатъчно подробно, за да може да се възпроизведат при необходимост (напр. от официална лаборатория). Всички методики трябва да са валидирани и данните от валидирането да бъдат представени.

За отделни раздели от химико-фармацевтичната част на документацията, които са неприложими към конкретен лекарствен продукт, това трябва да се посочи, а когато е необходимо, и да се обоснове.

Приложение № 3.2 към чл. 7, ал. 2, т. 2

(Изм. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.)

Химико-фармацевтични данни за разрешаване за употреба на растителни лекарствени продукти

Част II. A: Състав

1. Състав на лекарствения продукт

Имена на	Коли-	Функция	Стандарти
съставките	чества		(фармако-
	(за дозова		пейни
	единица		и/или
	и/или в		фирмени)
	проценти)
Лекарствено(и)
вещество(а)
Помощни вещества

2. Опаковка (кратко описание на опаковката, вид на опаковъчните материали; качествен състав; начин на затваряне; начин на отваряне).

3. Състав(и), използван(и) при клиничните проучвания.

4. Фармацевтично разработване.

Обосноваване избора на лекарствената форма, нейните съставки и опаковката, подкрепено, ако е необходимо, с данни от фармацевтичното разработване и описание на изпитванията, напр. in vitro изпитвания за степен на разтваряне на твърди лекарствени форми; посочване и обосноваване на излишъка от лекарственото вещество.

Част II. B. Начин на производство

1. Производствена рецепта (за партида с типична големина).

2. Производствени процеси (включително контрола в процеса на производството и цялостно описание на фармацевтичния процес).

Ако като изходен материал се използва препарат от растителни вещества, описанието на процеса на производството и контролът му се дават в раздел II. С.

3. Валидиране на процесите (особено когато са критични за качеството в съответствие със спецификацията на крайния продукт или когато се използват нестандартни начини на производство; представяне на експериментални данни, показващи, че производственият процес при използването на изходни материали с посоченото качество и описаното оборудване осигурява постоянно производство на продукт с необходимото качество).

Част II. C. Контрол на изходните материали

1. Лекарствени вещества

1.1. Спецификации и рутинни изпитвания

1.1.1. лекарствени вещества, описани във фармакопея

За растителен препарат може да бъде изискана допълнителна спецификация съгласно т. 1.1.2.

1.1.2. лекарствени вещества, неописани във фармакопея:

- характеристики;

- изпитвания за идентичност;

- изпитвания за чистота - замърсяване с микроорганизми и техните продукти, пестициди, дезинфектанти, токсични метали, радиоактивност и др.;

- други изпитвания;

- количествено определяне на терапевтично активните съставки или на маркери.

В случай на растителен препарат е необходимо да бъде представена монография за растителното вещество.

1.2. Научни данни

1.2.1. номенклатура - научно име (на латински език) на лечебното растение; вид, семейство, род, хемотип; части от растението, които са използвани; количество или съотношение растително вещество/растителен препарат; използвани разтворители за екстракция; други имена; лабораторен код.

1.2.2. описание:

- физично състояние;

- терапевтично активни съставки - структурна формула (включително структурни данни за макромолекули); относителна молекулна маса; хиралност;

- други вещества.

1.2.3. производство:

- произход на лечебното растение - географски район на източника;

- начин на производство - име и адрес на производителя, описание на производствените процеси; използвани разтворители и реагенти, етапи на пречистване;

- стандартизация.

1.2.4. контрол по време на производството - на изходните материали; на междинните продукти

1.2.5. разработване (за растителни вещества)

1.2.5.1. растително вещество:

- описание на растителното вещество - макроскопско; микроскопско; допълнителни изпитвания;

- състав, аналитично проучване за съставките, физични характеристики;

- изследвания за фалшифициране с примеси с известна токсичност;

- аналитично разработване и валидиране на аналитичните методики, обосноваване избора на рутинните изпитвания и спецификациите.

1.2.5.2. растителен препарат:

- аналитичен химичен профил (качествен и количествен);

- изпитвания за съставки с известна токсичност (напр. пиролизидинови алкалоиди, естрагол, туйон) и за примеси, с които се фалшифицира;

1.2.6. примеси:

- потенциални примеси от култивиране, събиране и съхранение;

- потенциални примеси от получаване и пречистване, остатъчни разтворители;

- методи за откриване на потенциално замърсяване на растителното вещество с микроорганизми и техни продукти, пестициди, токсични метали, дезинфектанти, радиоактивност и др.

- потенциални примеси и примеси, с които се фалшифицира.

1.2.7. анализ на партиди:

- изпитвани партиди (дата и място на производство, големина на партидата, предназначение на партидата, вкл. партидите, използвани при фармако-токсикологични и клинични изпитвания);

- резултати от изпитванията;

- резултати от аналитично охарактеризиране на стандартни образци и стандартни вещества.

2. Помощни вещества

За помощни вещества от животински произход - представяне на доказателства, че производството им е в съответствие с изискванията на Европейската фармакопея, част 5.2.8 за намаляване риска от предаване на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии.

2.1. Спецификации и рутинни изпитвания

2.1.1. помощни вещества, описани във фармакопеи;

2.1.2. помощни вещества, неописани във фармакопеи:

- характеристики;

- изпитвания за идентичност;

- изпитвания за чистота, включващи граници за съдържание на идентифицирани и неидентифицирани примеси (поотделно и общо);

- други изпитвания;

- количествено определяне и/или охарактеризиране (където е необходимо).

2.2. Научни данни (където е необходимо, напр. за помощни съставки, които се използват за първи път в състава на лекарствени продукти (вж. II.C).

3. Опаковъчни материали (първична опаковка)

3.1. Спецификации и рутинни изпитвания:

- вид на материала и конструкция на опаковката;

- спецификация за качеството и методики за изпитване.

3.2. Научни данни:

- изследвания при разработването на опаковъчния материал;

- анализ на партиди и резултати от анализа.

Част II. D. Изпитвания за контрол на междинни продукти (ако има такива)

Необходимо е да се разграничи контролът в процеса на производството (II.B) от контрола на междинните продукти.

Част II. E. Изпитвания за контрол на крайния продукт

1. Спецификации и рутинни изпитвания

1.1. Спецификации на продукта и изпитвания за освобождаването му при производството - общи характеристики, специфични изисквания

1.2. Методи за контрол

1.2.1. методики за идентифициране и количествено определяне на терапевтично активните съставки или на маркери. Тези методики (вкл. биологични и микробиологични, където е уместно) трябва подробно да са описани, заедно с другите изпитвания, които се изискват за съответната лекарствена форма, в обща фармакопейна монография:

- изпитвания за идентичност;

- количествено определяне на лекарствените вещества; допълнително за растителното вещество и за растителния препарат - определяне на съдържанието на терапевтично активните съставки или на маркери;

- изпитвания за чистота;

- фармацевтични изпитвания (напр. степен на разтваряне).

1.2.2. Идентифициране и определяне на помощните вещества:

- изпитвания за идентичност на разрешени оцветители;

- определяне на антимикробни вещества, антиоксиданти и др. (със съответните граници);

- други добавки.

2. Научни данни

2.1. Валидиране на аналитичните методики и обосноваване избора на рутинните изпитвания и на работните сравнителни вещества

2.2. Анализ на партиди:

- изпитвани партиди (дата и място на производство, големина на партидата, предназначение на партидите);

- резултати от изпитванията;

- резултати от аналитично охарактеризиране на стандартни вещества.

Част II. F. Стабилност

1. Изпитвания за стабилност на лекарствените вещества:

- изпитвани партиди;

- обща методология на изпитване (при реални и ускорени условия на съхранение при изпитването);

- аналитични методики за изпитване (за количествено определяне и за определяне на разпадни продукти/хроматографски профил);

- валидиране на методиките за изпитване и граници за откриване на примеси, съпоставка с първоначалните резултати;

- резултати от изпитванията;

- заключение.

Данни за стабилност на лекарствените вещества не се изискват, ако заявителят на регистрацията представи доказателства, че лекарственото вещество непосредствено след произвеждането му се влага в крайния продукт.

2. Изпитвания за стабилност на крайния продукт:

- спецификации за качество в предлагания срок на годност;

- изпитвани партиди с описание на опаковката;

- методология на изпитването (при реални и други условия на съхранение при изпитването);

- изпитвани характеристики (физични, химични, хроматографски, микробиологични, взаимодействие на опаковката/устройството за затваряне с продукта);

- методики за изпитване - описание и валидиране;

- резултати от изпитванията (вкл. за съдържанието на разпадни продукти, сравнено с първоначалните стойности);

- заключение, обосноваващо срока на годност и условията на съхранение (а когато е необходимо, и за периода на използване след прибавяне на разтворителя и/или след първото отваряне на опаковката);

- продължаващи изследвания за стабилност.

Част II. G. Бионаличност/биоеквивалентност

Да се направи отпратка към съответните раздели от клиничната част на документацията.

Част II Q: Друга информация

Приложение № 3.3 към чл. 8, ал. 2, т. 2

Химико-фармацевтични данни за разрешаване за употреба на хомеопатични лекарствени продукти

ЧАСТ II.A: СЪСТАВ

1. Състав на хомеопатичния лекарствен продукт

Имена на	Степен	Количества	Стандарти
съставките	на раз-	(за дозова	(фарма-
	реждане	единица	копейни
		и/или в	и/или
		проценти)	фирмени)
Хомеопатични
източници
Помощни
вещества

2. Опаковка (кратко описание на опаковката; вид на опаковъчните материали; качествен състав; начин на затваряне; начин на отваряне).

3. Състав(и), използван(и) при клиничните проучвания.

4. Фармацевтично разработване - обосноваване избора на лекарствената форма, нейните съставки и опаковката, подкрепено, ако е необходимо, с данни от фармацевтичното разработване и описание на изпитванията.

ЧАСТ II.B: НАЧИН НА ПРОИЗВОДСТВО

1. Производствена рецепта (за партида с типична големина).

2. Производствени процеси (включително контрола в процеса на производството и цялостно описание на фармацевтичния процес, включващо описание на метода на разреждане и потенциране).

3. Валидиране на процесите (особено когато са критични за качеството в съответствие със спецификацията на крайния продукт или когато се използват нестандартни начини на производство; трябва да се представят експериментални данни, доказващи, че производственият процес при използване на материали с посоченото качество и описаното оборудване осигурява постоянно производство на продукт с необходимото качество).

ЧАСТ II.C: КОНТРОЛ НА ИЗХОДНИТЕ МАТЕРИАЛИ

1. Хомеопатични източници

1.1. Изходни материали, използвани при приготвяне на хомеопатичните източници

1.1.1. Лекарствени вещества

1.1.1.А. Лекарствени вещества от растителен произход

1.1.1.А.1. Спецификации и рутинни изпитвания

1.1.1.А.1.1. Лекарствени вещества, описани във фармакопея - посочване на фармакопейната монография.

1.1.1.А.1.2. Лекарствени вещества, неописани във фармакопея - представяне на монография, включваща:

- характеристики;

- изпитвания за идентичност;

- изпитвания за чистота;

- количествено определяне, включително граници за съдържание;

- други изпитвания.

1.1.1.А.2. Научни данни

1.1.1.А.2.1. Номенклатура - научно име на растението (на латински език), вид, семейство, род, хемотип; части от растението, които са използвани; други имена

1.1.1.А.2.2. Описание

- състояние на материала (пресен, изсушен);

- данни за състава на растението, базирани на съвременни библиографски източници.

1.1.1.А.2.3. Производство

- име и адрес на доставчика, източник;

- естествено (природно) находище-култивирано или диворастящо;

- място (географски район, област) и време на събиране на източника;

- стадий на растеж по време на събиране;

- процедури за обработка;

- продължителност на съхранение, условия.

1.1.1.А.2.4. Разработване

- макроскопско и микроскопско описание;

- изпитвания за идентичност;

- количествено определяне на основните съставки, включително граници за съдържание;

- валидиране на аналитичните методики, обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества.

1.1.1.А.2.5. Примеси

- изпитвания за примеси, с които се фалшифицира, и за съставки с известна токсичност (алкалоиди);

- потенциални примеси от култивиране, събиране и съхранение;

- остатъци от използвани пестициди.

1.1.1.А.2.6. Анализ на партиди

- изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди);

- резултати от изпитванията, придружени от аналитичен сертификат.

1.1.1.B. Лекарствени вещества от животински произход

1.1.1.B.1. Спецификации и рутинни изпитвания

1.1.1.B.1.1. Лекарствени вещества, описани във фармакопея - посочване на фармакопейната монография.

1.1.1.B.1.2. Лекарствени вещества, неописани във фармакопея - представяне на монография, включваща:

- характеристики;

- изпитвания за идентичност;

- изпитвания за чистота;

- количествено определяне, включително граници за съдържание;

- други изпитвания.

1.1.1.B.2. Научни данни

1.1.1.B.2.1. Номенклатура - научно име на животното (на латински език), вид, семейство, род; тъкан(и), течност(и), част(и) от животното, които са използвани; други имена.

1.1.1.B.2.2. Описание

- физическо и/или анатомично описание на материала от животински произход;

- хистологично описание на материала, където е подходящо;

- данни за състава на материала, базирани на съвременни библиографски източници.

1.1.1.B.2.3. Производство (произход, подбор и приготвяне на материала от животински произход)

- име и адрес на доставчика на материала;

- географски произход на животното;

- възраст, здравно състояние на животното, условия на развъждане и хранене;

- условия на отглеждане, убиване на животното и отделяне на необходимия материал

- размер на органния сбор;

- обработка, транспорт и условия на съхранение на органа или органния сбор;

- мерки, осигуряващи проследяване на източника;

- представяне на доказателства, че производството е в съответствие с изискванията на Европейска фармакопея, част 5.2.8 за намаляване риска от предаване на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии.

1.1.1.B.2.4. Разработване

- макроскопско описание и където е възможно, микроскопско, анатомично и хистологично;

- изпитвания за идентичност;

- количествено определяне на основните съставки, включително граници за съдържание;

- изпитвания за потенциални примеси, с които се фалшифицира;

1.1.1.B.2.5. Примеси-изпитвания за примеси от животински, минерален или растителен произход, които не са определени при разработването.

1.1.1.B.2.6. Анализ на партиди

- изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди);

- резултати от изпитванията, придружени от аналитичен сертификат.

1.1.1.C. Лекарствени вещества от химичен (минерален) произход

1.1.1.C.1. Спецификации и рутинни изпитвания

1.1.1.C.1.1. Лекарствени вещества, описани във фармакопея - посочване на фармакопейната монография.

1.1.1.C.1.2. Лекарствени вещества, неописани във фармакопея - представяне на монография, включваща:

- характеристики;

- изпитвания за идентичност;

- изпитвания за чистота;

- количествено определяне, включително граници за съдържание;

- други изпитвания.

1.1.1.C.2. Научни данни

1.1.1.C.2.1. Номенклатура - международно непатентно наименование (INN), химическо име, други имена

1.1.1.C.2.2. Описание - физично състояние, структурна формула (включително данни за макромолекули), молекулна формула, относителна молекулна маса

1.1.1.C.2.3. Производство - име и адрес на производителя; доставчика, кратко описание на начина на синтез или производство, етапи на пречистване

1.1.1.C.2.4. Химично разработване

- доказване на химичната структура;

1.1.1.C.2.5. Примеси

- потенциални примеси, произтичащи от начина на синтез;

- потенциални примеси, получени в процеса на производство или при пречистване;

- аналитични методики с граници за откриване.

1.1.1.C.2.6. Анализ на партиди

- изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди), големина, дата и място на производство;

- резултати от изпитванията, придружени от аналитичен сертификат.

1.2. Начин на производство на хомеопатични източници

1.2.1. Място на производство - име и адрес на производителя, доставчик

1.2.2. Производствена рецепта

1.2.3. Производствени процеси (включително контрола в процеса на производството)

1.2.4. Валидиране на процесите (когато са критични за качеството в съответствие със спецификацията на крайния продукт или когато се използват нестандартни начини на производство, трябва да се представят експериментални данни, доказващи, че производственият процес при използване на материали с посоченото качество и описаното оборудване осигурява постоянно производство на продукт с необходимото качество).

1.3. Контрол на хомеопатични източници

Контролът на хомеопатичните източници, когато се използват като изходен материал (в случаи на синтетичен източник), е описан в т. II.C.1.

1.3.1. Спецификации и методики за изпитване

1.3.1.1. Хомеопатични източници, описани във фармакопея - посочване на фармакопейната монография.

1.3.1.2. Хомеопатични източници, неописани във фармакопея - представяне на монография, включваща:

- характеристики;

- изпитвания за идентичност;

- изпитвания за чистота;

- количествено определяне, включително граници за съдържание;

- други изпитвания.

1.3.2. Научни данни

1.3.2.1. Разработване

1.3.2.1.1. Хомеопатичен източник от растителен произход

- химичен профил на хомеопатичния източник с обосноваване избора на методиките, използвани за установяване на този химичен профил;

- количествено определяне, включително граници за съдържание;

- микробно замърсяване.

1.3.2.1.2. Хомеопатичен източник от животински произход

- описание на процесите на производство, с конкретизиране на стъпките за отстраняването/инактивирането на микроорганизми (обем на реагентите и крайна концентрация, продължителност на контакт с реагентите, температура, pH и крайна моларност на сместа);

- информация относно микробиологичното качество (бактериално и вирусно замърсяване).

1.3.2.1.2. Валидиране - прецизност и специфичност на аналитичните методики, обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества

1.3.2.1.3 Анализ на партиди

- изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди), големина, дата и място на производство;

- резултати от изпитванията, придружени от аналитичен сертификат.

2. Помощни вещества

2.1. Спецификации и рутинни изпитвания

2.1.1. Помощни вещества, описани във фармакопеи

2.1.2. Помощни вещества, неописани във фармакопеи

- характеристики;

- изпитвания за идентичност;

- изпитвания за чистота;

- други изпитвания;

- количествено определяне и/или оценка (ако е необходимо).

2.2. Научни данни (ако е необходимо, напр. за помощни съставки, които се използват за първи път в състава на лекарствени продукти (вж. II.C).

3. Първични опаковъчни материали

3.1. Спецификации и рутинни изпитвания - вид, конструкция, спецификация за качество и изпитвания

3.2. Научни данни - обосноваване на избора, резултати от изпитванията.

ЧАСТ II.D: КОНТРОЛ НА МЕЖДИННИТЕ ПРОДУКТИ (АКО Е НЕОБХОДИМО)

Необходимо е да се разграничи контролът в процеса на производството (II.B) от контрола на междинните продукти.

ЧАСТ II.E: КОНТРОЛ НА КРАЙНИЯ ПРОДУКТ

1. Спецификации и рутинни изпитвания

1.1. Спецификации на продукта и изпитвания при освобождаването му (общи характеристики, специфични изисквания)

1.2. Методи за контрол

1.2.1. За хомеопатичните продукти, за които при даденото разреждане съдържанието на активния принцип може да бъде определено, спецификацията трябва да включва изпитвания за идентичност, чистота и количествено определяне, заедно с други изпитвания, включени в общата монография за съответния тип лекарствена форма в Европейска фармакопея (вкл. изпитване за микробна чистота)

1.2.2. Идентичност и определяне на помощните вещества

- изпитвания за идентичност на разрешени оцветители по приложен списък;

- определяне на антимикробни вещества, антиоксиданти и др. със съответните граници.

2. Научни данни

2.1. Валидиране на аналитичните методики и обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества

2.2. Анализ на партиди

- изпитвани партиди (дата и място на производство, дата на изпитване, големина на партидата);

- резултати от изпитванията;

- сравнителни данни (аналитични резултати).

ЧАСТ II.F: СТАБИЛНОСТ

1. Изпитвания за стабилност на хомеопатични източници

- изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди) - големина на партидата, дата и място на производство, опаковка;

- обща методология на изпитването - при реални (най-малко 12 месеца) и/или други условия на съхранение (най-малко 6 месеца) при изпитването;

- изпитвани характеристики - физични, химични, микробиологични, взаимодействие с опаковката;

- аналитични методики за изпитване (физични, химични, микробиологични изпитвания, методики за количествено определяне и за определяне на разпадни продукти, включващи горна граница за примеси и разпадни продукти) - описание и валидиране;

- резултати от изпитванията;

- заключение за срока на годност и условията на съхранение.

2. Изпитвания за стабилност на крайния продукт

- спецификации за качество в предлагания срок на годност;

- изпитвани партиди (големина на партидата, дата и място на производство, описание на опаковката);

- методология на изпитването (при реални и/или други условия на съхранение при изпитването);

- изпитвани характеристики (физични, химични, микробиологични, взаимодействие на опаковката/устройството за затваряне с продукта);

- методики за изпитване-описание и валидиране;

- резултати от изпитванията;

- заключение, обосноваващо срока на годност и условията на съхранение;

- продължаващи изпитвания за стабилност.

Приложение № 4 към чл. 3, ал. 2, т. 3; чл. 4а, ал. 2, т. 3; чл. 7, ал. 2, т. 3

(Предишно Приложение № 4 към чл. 3, ал. 2, т. 3, чл. 7, ал. 2, т. 3 - ДВ, бр. 4 от 2006 г.)

Фармакологично-токсикологични данни

В зависимост от проведеното изпитване е необходимо да се посочат следните данни:

1. Използвани животни - вид, линия, пол, възраст, тегло и др.

2. Използван продукт (партиден номер, качество и др.)

3. Експериментални условия, включващи диета и режим

4. Резултати

ЧАСТ III А: ТОКСИЧНОСТ

1. Токсичност при еднократно приложение

2. Токсичност при многократно приложение

ЧАСТ III В: РЕПРОДУКТИВНА ФУНКЦИЯ (ФЕРТИЛНОСТ И ОБЩИ ДАННИ ЗА РЕПРОДУКТИВНОСТТА)

ЧАСТ III С: ЕМБРИО-ФЕТАЛНА И ПЕРИНАТАЛНА ТОКСИЧНОСТ

ЧАСТ III D: МУТАГЕНЕН ПОТЕНЦИАЛ

1. In vitro

2. In vivo

ЧАСТ III Е: КАРЦИНОГЕНЕН ПОТЕНЦИАЛ

ЧАСТ III F: ФАРМАКОДИНАМИКА

1. Фармакодинамични ефекти, свързани с предложените показания, за ваксини - имуногенност и защитен ефект и безопасност

2. Обща фармакодинамика

3. Лекарствени взаимодействия

ЧАСТ III G: ФАРМАКОКИНЕТИКА

1. Фармакокинетика след еднократно приложение

2. Фармакокинетика след многократно приложение

3. Разпределение в здрави/нормални/ и бременни животни (вкл. авторадиография)

4. Биотрансформация

ЧАСТ III Н: ЛОКАЛНА ПОНОСИМОСТ (КЪДЕТО Е НЕОБХОДИМО)

ЧАСТ III Q: ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ

Тази част е предназначена за информация, която не може да бъде отнесена към някоя от предходните.

ЧАСТ III R: ОЦЕНКА НА РИСКА ЗА ЗАМЪРСЯВАНЕ НА ОКОЛНАТА СРЕДА/ ЕКОТОКСИЧНОСТ

За адюванти, помощни вещества, консерванти за ваксини - данни относно тяхната безопасност и имунотоксикологични ефекти.

Приложение № 5 към чл. 3, ал. 2, т. 4; чл. 4а, ал. 2, т. 4; чл. 7, ал. 3

(Предишно Приложение № 5 към чл. 3, ал. 2, т. 4, чл. 7, ал. 3 - ДВ, бр. 4 от 2006 г.)

Клинични данни

ЧАСТ IV А: КЛИНИЧНА ФАРМАКОЛОГИЯ

1. Фармакодинамика

За всяко изпитване се представя следното:

1.1. Резюме

1.2. Подробен дизайн на изпитването (протокол)

1.3. Резултати, които включват:

- характеристика на популацията, включена в изпитването;

- резултати с оглед на ефективността;

- клинични и биологични резултати, отнесени към безопасността;

- анализ на резултатите.

1.4. Заключение

1.5. Литературна справка, ако е необходимо

2. Фармакокинетика

Резултатите от изследванията се дават в съответствие с изследваната популация

- здрави доброволци;

- пациенти;

- специални групи пациенти/специални патологични състояния (възрастни хора, нарушена функция на черен дроб или бъбреци).

За всички цитирани изпитвания е необходимо да се представи следната информация:

2.1. Резюме

2.2. Подробен дизайн на изпитването (протокол)

2.3. Резултати

2.4. Заключение

2.5. Литературна справка, ако е необходимо.

ЧАСТ IV В: КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ

Документацията трябва да включва всички проведени изпитвания, вкл. и тези, които не са завършени.

1. Клинични изпитвания

1.1. Резюме

1.2. Подробен дизайн на изпитването (протокол) и аналитични методи (или самият протокол); при ваксини вкл. и продължителност на проследяването.

1.3. Резултати, които включват:

- характеристика на популацията, включена в изпитването;

- резултати с оглед на ефективността:

* клинично и биологично мониториране

* основни критерии за ефективност

* други критерии

- резултати от клинично и биологично мониториране, отнесени към безопасността;

- статистическа обработка на резултатите;

- таблично представени данни за пациентите, вкл. резултатите от клиничното и лабораторно мониториране, представени по начин, който дава възможност да бъдат отнесени към всеки пациент.

За ваксини се представят и данни за едновременното им приложение с други ваксини, ако се допуска едновременно прилагане.

1.4. Дискусия

1.5. Заключение

1.6. Като приложения трябва да се представят следните данни:

- дизайн на изпитването (ако не са включени в т. 1.2);

- карта за наблюдение и забележки;

- всички индивидуални данни (ако не са включени в т. 1.3);

- литературна справка.

2. Наблюдаване на лекарството след неговото разрешаване за употреба

2.1.Нежелани реакции и наблюдавани събития и съобщения

2.2. Брой пациенти, приемали продукта

3. Публикувани и непубликувани данни

3.1. Кратко описание на изпитванията, които се провеждат в момента или не са завършени, вкл. и причините, поради които не са завършени. Необходимо е да се посочат всички подробности за проблемите по безопасността, възникнали при тези изпитвания.

3.2. Друга информация.

ЧАСТ IV Q: ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ

1. За лекарствените продукти, съдържащи постоянни комбинации, освен документацията по т. 1, 2 и 3 е необходимо да се представят доказателства, че не се наблюдава увеличаване на нежеланите лекарствени реакции или че предимствата на комбинацията са повече, вкл. увеличаване на ефективността, в сравнение с недостатъците й (съотношение риск/полза).

2. Комбинирани опаковки

За опаковките, които съдържат различни лекарствени продукти в една комбинирана опаковка и са предназначени за едновременно или последователно приложение, се представят документи съгласно част IV А и B.

Приложение № 6 към чл. 4а, ал. 3, чл. 5, ал. 2, т. 4

(Предишно Приложение № 6 към чл. 5, ал. 2, т. 3, изм. - ДВ, бр. 4 от 2006 г.)

Изисквания за изследвания за биоеквивалентност на лекарствени продукти

1. Лекарствени продукти, разрешени за употреба в Република България, които съдържат едно и също лекарствено вещество в еднакво количество, в една и съща лекарствена форма, трябва задължително да осигуряват практически еднакъв терапевтичен ефект. Това трябва да бъде обективно доказано от производителя при искане на разрешение за употреба на лекарствен продукт, чието лекарствено вещество вече е разрешено за употреба в страната. В зависимост от особеностите на лекарственото вещество и лекарствената форма доказателствата могат да бъдат:

- резултати от клинични изпитвания, доказващи наличието на терапевтична еквивалентност;

- резултати от клинични изпитвания, доказващи наличието на биологична еквивалентност (биоеквивалентност);

- резултати от изследвания за степен на разтваряне in vitro, когато за конкретно лекарствено вещество и лекарствена форма не се изисква терапевтична или биологична еквивалентност.

2. Изпитвания за биоеквивалентност се провеждат, като новият продукт (тест-продукт) се сравнява с лекарствен продукт-стандарт.

2.1. При докладване на резултати от изпитване за биоеквивалентност трябва да бъдат представени стойностите на следните биофармацевтични параметри (за всеки отделен доброволец), определени без използване на методите на фармакокинетичното моделиране:

- основни: площ под кривата плазмени концентрации/време от момента на прилагане до последната взета проба за анализ (AUCo-t), изчислена по метода на трапеците, площ по кривата плазмени концентрации/време от момента на прилагане до безкрайност (AUCo-oo), максималните плазмени нива (Cmax), време за достигане на максималните плазмени нива (Tmax);

- допълнителни: време на полуелиминиране (t1/2), средно време на престой на лекарствените молекули в организма (MRT).

2.2. Статистическата обработка на стойностите на биофармацевтичните параметри по точка 2.1 трябва да се извърши с използване на параметрични, непараметрични и статистически методи без и с предварителна логаритмична трансформация и доверителен интервал от 90 %. Средните стойности на съотношенията между тест-продукта и продукта-стандарт на основните биофармацевтични параметри трябва да се намират в интервала 80 - 120 %.

2.4. Изпитванията за доказване на биоеквивалентност се провеждат с проби, произлизащи от партида от най-малко 100 000 единици.

3. Изследвания на бионаличност на лекарствени форми в условията на многократно прилагане ("steady state") могат да се изискват при лекарствени форми за ентерално приложение с модифицирано освобождаване на лекарственото вещество (в допълнение на изпитване с еднократно прилагане). Отделните продукти могат да се прилагат със или без период на очистване между прилаганията. Освен посочените в т. 2.2, е необходимо е да се представят допълнително и следните биофармацевтични параметри:

- време за задържане на плазмените концентрации на 50% от Cmax (HVD);

- флуктуации между Cmax и Cmin (%PTF и %Swing);

- флуктуации в AUC (AUCfl).

3.1. Освен при лекарствени форми с модифицирано освобождаване на лекарственото вещество изследвания за биоеквивалентност в условията на многократно прилагане се провеждат в случаите, когато:

- лекарственото вещество се характеризира с нелинейна фармакокинетика;

- лекарственото вещество подлежи на метаболизъм при "първо преминаване през черния дроб" ("first pass" effect) над 70 %;

- наличие на значими разлики между субектите по отношение на концентрациите на лекарственото вещество.

4. Не се изисква изследване за биоеквивалентност при лекарствени продукти:

4.1. предназначени за венозно приложение под формата на водни разтвори, съдържащи същото лекарствено вещество в същата концентрация като вече разрешения за употреба продукт;

4.2. предназначени за друго парентерално приложение (мускулно или подкожно), ако продуктите представляват един и същ тип разтвор - воден или маслен; съдържат едни и същи концентрации на същото(ите) лекарствено(и) вещество(а) и едни и същи помощни вещества), като продукта-стандарт;

4.3. предназначени за перорално приложение под формата на воден разтвор (или твърди лекарствени ефервесцентни форми) и които съдържат същите концентрации на същото(ите) лекарствено(и) вещество(а) като продукта-стандарт, и помощните вещества не повлияват скоростта на преминаване през стомашно-чревния тракт, резорбцията или стабилността in vivo на лекарственото(ите) вещество(а);

4.4. различаващи се само по количеството на лекарственото вещество, когато има данни за биоеквивалентността им, фармацевтичната им наличност е идентична, производителят е един и технологията на производство е идентична, съотношението между лекарственото и помощното вещество е идентично, кинетиката е линейна при прилагане на терапевтични дози;

4.5. минимални промени в производствената технология при непроменена бионаличност (цвят, форма);

4.6. Когато лекарствените продукти по т. 4 съдържат различни помощни вещества, трябва да се представят данни за терапевтична еквивалентност;

4.7. Не се изисква изследване за биоеквивалентност при лекарствени продукти с незабавно освобождаване, когато лекарственото вещество е с висока степен на разтворимост във вода и доказана висока степен на резорбция при хора (над 90 % абсолютна бионаличност). Лекарственото вещество се счита за силно разтворимо, когато количеството, съдържащо се в най-високата доза, се разтваря в обем не по-голям от 250 мл от всеки от три буфера в границите на рН 1 - 7,5 при 37°С (за предпочитане при рН 1,0, 4,6 и 6,8):

- в случаи на продукти по т. 5 трябва да се представят данни от изследвания за степен на разтваряне in vitro.

5. Не се изисква изследване за биоеквивалентност при лекарствени продукти за локално приложение без системна резорбция и газове за инхалиране. В такива случаи се представят данни за терапевтична еквивалентност:

- при лекарства за локално приложение със системно действие трябва да се представят данни за биоеквивалентност.

6. Лекарствени продукти, при които се установява свръхбионаличност с референтния продукт, не се считат за терапевтично еквивалентни.

Приложение № 7 към чл. 11, ал. 2

(Ново - ДВ, бр. 4 от 2006 г.)

Химико-фармацевтични, предклинични и клинични данни за разрешаване за употреба на радионуклидни генератори, китове, радионуклидни прекурсори и промишлено произведени радиоактивни лекарствени продукти

Химико-фармацевтични данни

Радиоактивността се изразява в бекерели (Bq) към определена дата, а ако е необходимо - и час. Ако е посочен час на калибриране, той трябва да е съобразен с българската часова зона.

Досието за разрешаване употребата на радионуклиден генератор трябва да съдържа следната допълнителна информация:

1. Общо описание на системата заедно с подробно описание на компонентите й, които могат да повлияят на състава или на качеството на дъщерните радионуклиди.

2. Качествени и количествени особености на елуата или на сублимата.

IIA. Състав

1. Състав на лекарствения продукт

Наименование	Единица	Функция	Стандарти
на съставките	и/или		(фармако-
	процент		пейни и/или
			фирмени)
Активно
вещество(а)
Помощно
вещество(а)

В състава на радиофармацевтичен кит, който ще бъде радиомаркиран след доставката му от производителя, за активно вещество се счита тази част от състава, която е предназначена да носи или да свърже радионуклида.

При генератори за активни вещества се считат както матерният, така и дъщерният радионуклид

2. Опаковка (кратко описание)

Естество на опаковъчните материали, качествен състав, метод на затваряне, метод на отваряне.

3. Състав(и), използван при клиничните изпитвания

4. Фармацевтично разработване

Обосноваване избора на производствената рецепта, състава, съставките и опаковката, придружено, ако е необходимо, с данни от фармацевтичното разработване. Обосноваване на излишъка, ако се добавя за някои от съставките. Изпитванията, проведени по време на фармацевтичното разработване, трябва да бъдат подробно описани (напр. ин витро изпитвания за степен на разтваряне на твърди лекарствени форми).

За китове трябва да се докаже пригодността на предлаганите процедури за радиоактивно маркиране при използване на препоръчваните максимални и минимални обеми и радиоактивности, както и стабилността на маркирания продукт при условия, наподобяващи тези на реалната им употреба. Трябва да бъдат представени данни за химичната и радиохимичната чистота, както и от проучванията за възможното влияние на примесите върху биоразпределението на радиоактивния продукт. При генератори трябва да бъде доказана адекватността на указанията за употреба, както и да се обсъди пригодността на типични елуенти. Трябва да се представи спецификация на радиоактивните материали, необходими за маркиране на китовете (както и препратки, при необходимост).

IIB. Метод за получаване

1. Производствена рецепта (включително данни за големината на партидата)

2. Производствен процес (включително контрола по време на производството и процеса на комплектоване на продукта)

За радионуклиди в експертните доклади трябва да бъдат описани начините за получаването им, включително ядрените реакции, както и всички последващи обработки до получаване на радиоактивния лекарствен продукт. За китовете освен обичайните данни за производството трябва да се представи и информация за крайната процедура, необходима за получаване на радиоактивния лекарствен продукт.

3. Валидиране на процеса

Когато се прилага нестандартен начин за производство или когато той е критичен за продукта, това се описва в спецификацията на крайния продукт (с експериментални данни се доказва, че производственият процес, при използване на материали със заявеното качество и на производствено оборудване от посочения вид, е подходящ за възпроизводимо получаване на продукт с желаното качество).

IIC. Контрол на изходните материали

1. Активно вещество(а)

1.1. Спецификации и рутинни изпитвания

1.1.1. активно вещество(а), описано във фармакопея;

1.1.2. Активно вещество(а), неописано във фармакопея:

- характеристики;

- изпитвания за идентичност;

- изпитвания за чистота (включително граници за съдържание на специфицирани примеси, общо съдържание на примеси, други примеси поотделно, неидентифицирани примеси - поотделно и общо):

* физични;

* химични;

- други изпитвания.

За радионуклиди трябва да бъдат описани спецификацията и методите за контрол на мишенните материали за облъчване. Необходимо е да се посочи видът на радионуклида, дали е без или с прибавен изотопен носител, специфичната радиоактивност, радионуклидните примеси.

1.2. Научни данни

1.2.1. номенклатура:

- международно непатентно наименование

За радионуклиди: идентичност на радионуклида(ите), като се прилагат стандартните номенклатурни конвенции.

- химично наименование;

- друго наименование;

- лабораторен код.

1.2.2. Описание:

- физична форма;

- структурна формула (включително конформационни данни при макромолекули).

За китовете, структурна формула на лиганда преди и след радиоактивно маркиране:

- молекулна формула;

- относителна молекулна маса;

- хиралност;

1.2.3. производство:

- име(на) и адрес(и) на производителя(ите);

За радионуклиди трябва да се посочат източникът на всеки от мишенните материали за облъчване и местата, където е осъществено облъчването;

- начин на синтез или производствена схема;

- описание на процеса;

- катализатори;

- етапи на пречистване.

1.2.4. качествен контрол по време на производството:

- изходни материали;

В случай на радионуклиди трябва да бъдат включени и мишенните материали за облъчване.

- контролни изпитвания на междинните продукти, когато е необходимо.

1.2.5. Разработване за радионуклиди:

- доказателства за химична структура (чрез начин на синтез, основни междинни продукти, елементен анализ, инфрачервена, ултравиолетова, ЯМР, мас- спектрометрия и други);

- възможна изомерия;

- физико-химични характеристики (разтворимост, физични характеристики, полиморфизъм, рКа и рН стойности и други);

- пълно охарактеризиране на първичния стандартен материал;

- валидиране на аналитичните методики и обосноваване на избора на рутинните изпитвания и стандартите (например работен стандарт);

- ядрено превръщане, включително нежелани превръщания, които могат да се получат при условията на облъчване поради наличие на изотопни примеси в мишенния материал;

- условия на облъчване, включително влиянието на промените в условията върху ядрените реакции;

- процеси на разделяне (описание и валидиране).

1.2.6. примеси:

- възможни примеси, произлизащи от начина на синтез;

- възможни примеси, образуващи се при производството и пречистването;

- за радиоактивни лекарствени продукти трябва да бъдат посочени данни за радионуклидните и радиохимичните примеси. Да се оцени възможността за пробив на матерния радионуклид при генераторните системи.

1.2.7. анализ на партиди:

- изпитани партиди (дата и място на производство, партиден номер, големина на партидата и предназначение, включително за предклинични и клинични изпитвания);

- резултати от изпитвания;

- стандартен материал (резултати от анализа), първичен и други стандартни материали.

2. Помощни вещества.

2.1. Спецификации и рутинни изпитвания:

2.1.1. помощни вещества, описани във фармакопея;

2.1.2. помощни вещества, неописани във фармакопея:

- характеристики;

- изпитвания за идентичност;

* физични;

* химични;

- други изпитвания;

- количествени определяния и/или оценки, когато е необходимо.

2.2. Научни данни.

Данни, където е приложимо, например за помощни вещества, използвани за първи път в лекарствени продукти.

3. Опаковъчни материали (първична опаковка).

3.1. Спецификации и рутинни изпитвания:

- вид на материала;

- конструкция на опаковката;

- спецификации за качеството (рутинни изпитвания) и методики за изпитване.

3.2. Научни данни:

- изследвания при разработване на опаковъчните материали;

- анализ на партиди, резултати от анализа.

IID. Изпитвания за контрол на междинни продукти, ако е необходимо

Изпитванията за контрол на междинните продукти трябва да се разграничат от изпитванията за контрол в процеса на производство (Част IIB).

IIE. Изпитвания за контрол на крайния продукт

1. Спецификации и рутинни изпитвания

1.1. Спецификации на продукта и изпитвания за освобождаването му по време на производството (основни характеристики, специфични стандарти)

1.2. Методи за контрол

Методики за идентифициране и количествено определяне на активното вещество/а.

Те трябва да бъдат подробно описани (включително биологични и микробиологични методи, където е приложимо) заедно с други изпитвания, включително тези в общата монография за съответната лекарствена форма в Европейската фармакопея.

Спецификациите на радионуклиди трябва да бъдат в съответствие, където е приложимо, с общата монография за радиоактивни лекарствени продукти или със съответните специфични монографии на Европейската фармакопея.

За радиоактивни лекарствени продукти се изисква идентифициране и количествено определяне на:

- радионуклиди (включително специфична радиоактивност)

- радионуклидни примеси, които биха могли да присъстват, и промените в техните количества през периода на използване на продукта

- основни помощни вещества (например редуциращи агенти в продуктите за радиоактивно маркиране с технеций)

- радиохимични примеси

- наличие на матерни и дъщерни радионуклиди в елуатите от генераторите (когато е приложимо, се посочват данни и за другите компоненти в елуата).

Трябва да се включи подходяща процедура за качествен контрол на китовете след радиоактивно маркиране.

Трябва да се посочи кои изпитвания обикновено се извършват преди освобождаване на продукта за употреба и кои се извършват след освобождаването. Последните трябва да се обосноват.

2. Научни данни

2.1. Аналитично валидиране на методите и обосновка на избора на рутинни изпитвания и стандарти (например работни стандарти)

2.2. Анализи на партиди:

- изпитани партиди, дата на производство, място на производство, големина на партидата и предназначение на партидите;

- получени резултати;

- стандартен материал (резултати от анализ), първичен и други материали за сравнение.

IIF. Стабилност

1. Изпитвания за стабилност на активното вещество(а):

- механизъм на радиоактивните превръщания;

- за генератори трябва да бъде обсъдено влиянието на стареенето и честотата на елуиране върху качеството на елуата;

- изпитани партиди;

- обща методология на изпитване:

* изпитвания при ускорени условия на съхранение;

* изпитвания при реални условия на съхранение;

- аналитични методики за изпитване:

* за количествено определяне;

* за определяне на разпадните продукти;

- валидиране на всички методики за изпитване, включително за граници на откриване (включващи началните резултати);

- резултати от изпитванията;

- заключения.

2. Изпитвания за стабилност на крайния продукт:

- спецификация за качество в предлагания срок на годност;

При радионуклиден прекурсор, предназначен единствено за целите на радиомаркиране, се представя информация относно възможните последствия от ниската ефективност на радиомаркиране или ин виво дисоцииране на радиомаркирания препарат, например ефекти при пациента, дължащи се на свободен радионуклид.

При китовете трябва да се представят данни за стабилността (включително възможните последствия от ниската ефективност на радиомаркирането и последващото биоразпределение) в неотворена опаковка (за определяне срока на годност); на маркираните продукти при използване на максималните и минималните количества радионуклид и обем на средата за разреждане, разтваряне и суспендиране (за установяване на максималния срок на годност на радиоактивно маркирания продукт); при многодозови флакони след наподобяване на условията за употреба (за установяване границите на броя дози, които могат да се вземат от приготвен флакон).

- изпитани партиди с описание на опаковката;

- методология на изпитването:

* изпитвания при реални условия на съхранение;

* изпитвания при други условия;

- изпитвани характеристики:

* физични характеристики;

* микробиологични характеристики;

* химични характеристики;

* хроматографски характеристики;

* характеристики на опаковката (взаимодействие на опаковка/запушалка с продукта).

- методики за изпитване - описание и валидиране;

- резултати от изпитването (включително първоначалните резултати, както и данни за разпадните продукти);

- заключения;

* срок на годност и условия на съхранение;

* срок на годност след маркиране и/или след първо отваряне на опаковката;

- продължаващи изпитвания за стабилност.

IIG. Бионаличност/биоеквивалентност.

Пренасочва се към съответния раздел с клинични данни.

IIQ. Друга информация

Тази част се отнася за информация, която не е включена в никоя от предходните части, например аналитичните изпитвания, използвани за фармацевтично разработване на лекарствения продукт, изследвания за метаболизма и бионаличността и т.н.

- дата на производство;

- дата на калибриране;

- дата на използване.

Връзката между тези дати и влиянието им върху спецификацията на продукта (например радионуклидна чистота) и характеристиките му трябва да бъде посочена.

- калибриране на радионуклидния детектор.

Трябва да се представят данни за първичния стандартен материал, спрямо който са калибрирани детекторите.

Предклинични данни

При оценката на безопасността и ефективността на радиоактивни продукти се вземат предвид изискванията към лекарствени продукти, съгласно приложение № 4, и на радиационната дозиметрия. Документира се органното/тъканното облъчване. Изчислява се абсорбираната радиационна доза чрез посочена международно призната система, при съответния път на въвеждане.

Предклиничните данни на радиоактивните прекурсори за целите на радиомаркиране трябва да отговарят и на следното:

* По отношение на остра и хронична токсичност се представят данни в съответствие с изискванията на добрата лабораторна практика, липсата им се обосновава;

* Проучвания за мутагенност не се считат за необходими;

* Представят се данни относно химичната токсичност и биоразпределение на съответния нерадиоактивен изотоп/и.

Допълнително се представя информация за професионалния риск, свързан с облъчването на болничния персонал, и за замърсяването на околната среда.

Клинични данни

Където е приложимо, се представят резултати от клинични проучвания, съгласно изискванията на приложение № 5; липсата им се обосновава.

Клинична информация, получена от клинични проучвания с използване на радиоактивните прекурсори за целите на радиомаркиране, не се счита за уместна в специфичния случай на радиоактивен прекурсор, предназначен единствено за целите на радиомаркиране. Представя се обаче информация, доказваща клиничната полза на радиоактивния прекурсор при прикрепването му към съответни носещи молекули.

Сиела Строител

Нормативна информация и документи, касаещи регламентацията в проектирането, строителството и устройството на територията.

Новини

27 септември 2024

Нов Финансов регламент на ЕС

В правно-информационната система "Сиела Евро" е публикуван Регламент (ЕС, Евратом) 2024/2509 на Европейския парламент и на Съвета от 23 септември 2024 година за финансовите правила, приложими за общия бюджет на Съюза.

Виж повече

Изпрати статията по email

Държавен вестник, брой 68 от 19.VIII

НАРЕДБА № 17 ОТ 19 АПРИЛ 2001 Г. ЗА ИЗИСКВАНИЯТА КЪМ ДАННИТЕ, КОИТО СЪДЪРЖА ДОКУМЕНТАЦИЯТА ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

Новини

Нов Финансов регламент на ЕС

Сиела Офиси