Държавен вестник, брой 6 от 22.I

§ 1. В заглавието на наредбата след "ветеринарномедицински продукти" се добавя "и активни субстанции".

§ 2. В чл. 1 се правят следните изменения и допълнения:

1. В ал. 1 след думите "ветеринарномедицински продукти (ВМП)" се добавя "и активни субстанции, използвани като изходни суровини за производство на ВМП".

2. Алинея 2 се изменя така:

"(2) Националната ветеринарномедицинска служба (НВМС) контролира съответствието на производството на ВМП и на активни субстанции, използвани като изходни суровини, с изискванията на тази наредба."

§ 3. В § 1 от допълнителните разпоредби се правят следните изменения и допълнения:

1. В т. 12 след думата "насипни" се добавя "активни субстанции".

2. В т. 20 думите "ВМП" се заменят с "продукт".

3. Създават се т. 51 - 108:

"51. "Критерии за приемане" са цифрови граници, обхват или други подходящи измервания за приемане на резултатите от изпитванията.

52. "Активна фармацевтична субстанция (АФС)" е всяка субстанция или смес от субстанции, предназначени за производство на ВМП и са активна съставка на лекарствения продукт. Тези субстанции са предназначени да осигурят фармакологична активност или друго директно влияние при поставяне на диагноза, лечение, облекчаване, лечение или профилактика на болести или да повлияят структурата и функциите на организма.

53. "Активна фармацевтична субстанция, използвана като изходна суровина" е изходна суровина, междинен продукт или активна фармацевтична субстанция, която се използва за производство на активна фармацевтична субстанция и която е значителна структурна част от активна фармацевтична субстанция. АФС като изходна суровина може да бъде търговски продукт, материал, закупуван от един или повече доставчици по силата на договор или търговско споразумение или произведен на място. Обикновено АФС като изходна суровина е с определени химически свойства и структура.

54. "Партида активна фармацевтична субстанция " е специфично количество материал, произведен в процес или серия от процеси така, че да бъде хомогенен в определени граници. В случай на непрекъснато производство партидата може да съответства на определена част от продукцията. Размерът на партидата може да се дефинира или чрез фиксирано количество, или чрез количеството, произведено във фиксиран интервал от време.

55. "Ниво на микроорганизми" е нивото и видът (желани или нежелани) на микроорганизми, които могат да присъстват в изходните суровини. Наличието на микроорганизми не трябва да се счита за замърсяване, освен ако нивата им са превишени или са били открити определени нежелани микроорганизми.

56. "Калибриране" е доказателството, че даден инструмент или устройство дава резултати в определени граници при сравнение с тези, получени от еталон или проследим стандарт в съответния обхват на измервания.

57. "Компютърна система" е група от хардуерни компоненти и свързания с тях софтуер, конструирани и комплектувани за изпълнение на специфична функция или група от функции.

58. "Компютризирана система" е процес или операция, интегрирани с компютърната система.

59. "Замърсяване/контаминация" е нежелано въвеждане на примеси от химическо или микробиологично естество или чужда материя вътре или върху изходната суровина, междинния продукт или активната субстанция по време на производството, вземането на проби, опаковането или преопаковането, съхранението или транспортирането.

60. "Производител по възлагателен договор" е производител, извършващ някоя част от производството от името на оригиналния производител.

61. "Критичен" е етап/и на процеса, състоянието му, необходимите изпитвания или други параметри или показатели, които трябва да се контролират в границите на предварително определени критерии, за да се гарантира, че активната субстанция отговаря на спецификацията.

62. "Отклонение" е излизане от одобрена инструкция или утвърден стандарт.

63 . "Срок на годност на активна субстанция" е датата върху контейнера/етикета на активната субстанция, която указва периода, през който се очаква, че активната субстанция ще остане в границите на утвърдените спецификации за годност, ако се съхранява при определени условия, и след която не трябва да се използва.

64. "Примес" е всеки компонент, който присъства в междинния продукт или активната субстанция, чието присъствие (същност) е нежелано.

65. "Профил на примесите" е описание на идентифицираните и неидентифицирани примеси в състава на активната субстанция.

66. "Контрол по време на производствения процес" са проверките, извършени по време на производствения процес, за да се контролира и ако е уместно, да се регулира процесът и/или да се гарантира съответствието на междинния продукт или активната субстанция със спецификацията.

67. "Междинен продукт на активна фармацевтична субстанция" е материал, получен по време на някой от етапите от процеса на производство на активна субстанция, който претърпява по-нататъшна молекулярна промяна или пречистване, преди да стане активна субстанция. Междинните продукти могат да се изолират или да не се изолират.

68. "Производство на активна фармацевтична субстанция" са всички операции на получаване на материали, производство, опаковане преопаковане, етикетиране, преетикетиране, контрол на качеството, освобождаване, съхранение и дистрибуция на АФС и свързания с тях контрол.

69. "Материал" е общ термин, използван за означаване на изходните материали (изходни суровини, реагенти, разтворители), помощни средства за процеса, междинни продукти, активна субстанция и материали за опаковане и етикетиране.

70. "Матерен разтвор" е остатъчната течност, която остава след процесите на кристализация и изолация. Матерният разтвор може да съдържа нереагирали материали, междинни продукти, известни количества активна субстанция и/ или примеси. Той може да се използва за по-нататъшна обработка.

71. "Опаковъчен материал за активна фармацевтична субстанция" е всеки материал, предназначен да запази междинния продукт или активна субстанция по време на съхранението или транспортирането им.

72. "Процедура за производството на активна фармацевтична субстанция" е документирано описание на операциите, които трябва да се изпълнят, предпазните мерки, които трябва да се вземат, и измерванията, които трябва да се извършат пряко или непряко, свързани с производството на междинен продукт или активна субстанция.

73. "Помощни средства" са материали, с изключение на разтворителите, използвани като спомагателни средства в производството на междинен продукт или активна субстанция, които сами по себе си не участват в химическите или биологичните реакции (например подпомагащи филтруването средства, активен въглен и т.н.).

74. "Квалификация" са действията по изпитване и документиране за това, че апаратурата и спомагателните системи са подходящо инсталирани, работят точно и действително водят до очакваните резултати. Квалификацията е част от валидирането, но отделните (самостоятелни) етапи на квалификация не съставляват процеса на валидиране.

75. "Осигуряване на качеството (ОК) на активна фармацевтична субстанция" е общият сбор мерки, организирани с цел да се осигури необходимото качество на всички активни субстанции за тяхната планирана употреба и че системите за качество се поддържат.

76. "Изходна суровина" е общ термин, използван за означаване на изходните материали, реагенти и разтворители, предназначени за използване при производството на междинни продукти или активна субстанция.

77. "Референтен стандарт, първичен" е субстанция, за която с помощта на голям брой аналитични тестове е доказано, че е автентичен материал с висока чистота. Този стандарт може да бъде получен:

а) от официално признат източник;

б) чрез независим синтез;

в) от съществуващ производствен материал с висока степен на чистота, или

г) чрез последващо пречистване на съществуващ производствен материал.

78. "Референтен стандарт, вторичен" е субстанция, използвана като референтен стандарт за рутинни лабораторни анализи, която е с установено качество и чистота, доказани при сравнение с първичен референтен стандарт.

79. "Повторна обработка" е въвеждането на междинен продукт или активна субстанция, включително онези, които не съответстват на стандартите или спецификациите, обратно в процеса и повтаряне етапа на кристализация или други подходящи етапи на химична или физична обработка (например дестилация, филтруване, хроматография, смилане), които са част от установения производствен процес. Продължаването на производствения етап, след извършване на контролен тест по време на процеса и резултатът е показал, че етапът не е завършен, се смята за част от нормалния процес, а не за вторична обработка.

80. "Дата за повторно изпитване" е датата, на която материалът трябва да бъде подложен на повторно изпитване, за да се гарантира, че той все още е годен за употреба.

81. "Преработка на активна субстанция" е подлагане на междинен продукт или активна субстанция, които не съответстват на стандартите или спецификациите, на един или повече производствени етапи, различни от установения производствен процес, за да се получи междинен продукт или активна субстанция с приемливо качество (например прекристализация с различен разтворител).

82. "Подписан (подпис)" е писменото удостоверяване на лицето, което е извършило определено действие или преглед. Това удостоверяване може да бъде под формата на инициали, пълно ръкописно изписан подпис, персонален печат или автентичен и обезопасен електронен подпис.

83. "Разтворител" е неорганична или органична течност, използвана като разтворител за получаване на разтвори или суспензии в производството на междинни продукти или активна субстанция.

84. "Протокол за валидиране" е писмен план, който описва начина на извършване на валидирането и определя критериите за приемане. Например производствената инструкция, която определя технологичното оборудване, критичните технологични параметри /работни области, характеристиките на продукта, вземането на проби, резултати от тестовете, броя повторения на валидационния процес, броя на циклите на узаконяване и приемливите резултати от изпитванията.

85. "Добив, очакван" е количеството материал или процентът от теоретичния добив, очакван в който и да е етап на производството, определено на базата на предишни лабораторни данни или данни от експериментално или редовно производство.

86. "Добив, теоретичен" е количеството, което би трябвало да се произведе в който и да е етап на производството, определено на базата на количеството използван материал, при липса на каквито и да е загуби или грешки в производството.

87. "Лице, вземащо решение" е компетентно лице, упълномощено да взема подходящи решения при управление риска за качеството в съответните срокове.

88. "Разпознаваемост" е способност за откриване и определяне на съществуване на възможен негативен фактор, източник на риск.

89. "Вредност" е вредно влияние върху здравето, вкл. това, което е резултат от влошено качество на продукта или годност.

90. "Опасност" е потенциален източник на вредност.

91. "Жизнен цикъл на продукта" са всички фази на продукта от първоначалното разработване през пускането на пазара до прекратяване на употребата му.

92. "Качество" е степента, до която сборът от определени свойства на даден продукт, система или процес отговаря на съответните изисквания.

93. "Управление на риска за качеството" е систематизиран процес за оценка, контрол, обмен на информация и преглед на риска за качеството на ВМП по време на жизнения му цикъл.

94. "Система по качество" е сборът от всички аспекти на система, която въвежда политиката за качество и осигурява изпълнението на целите, свързани с качеството.

95. "Риск" е комбинацията от вероятността за възникване на вреда и степента на тежест на съответната вреда.

96. "Приемане на риска" е решение за приемане на риска.

97. "Анализ на риска" е оценката на риска във връзка с идентифицирани опасности.

98. "Оценка на риска" е систематичен процес на организиране на информация с цел подпомагане на решение, свързано с риск, което следва да се вземе в рамките на даден процес по управление на риска. Оценката на риска се състои от идентифицирането на опасностите и анализа и оценката на рисковете, свързани с излагането на съответните опасности.

99. "Обмен на информация при риск" е обмен на информация за риска и управлението на риска между лицата, отговорни за вземане на решения, и други заинтересовани страни.

100. "Контрол на риска" са действия по прилагане на решения за управление на риска.

101. "Оценяване на риска" е сравняването на изчисления риск с дадени критерии за риск чрез използване на количествени или качествени показатели за определяне на значимостта на риска.

102. "Идентификация на риска" е систематичното използване на информация за идентифициране на потенциалните източници на вреда (опасности), отнасящи се до въпрос за риск или описание на проблем.

103. "Управление на риска" е систематичното прилагане на политики, процедури и практики за управление на качеството спрямо оценяването, контролирането, обмена на информация и прегледа на риска.

104. "Намаляване на риска" са действия, предприемани за намаляване на вероятността от възникване на вреда и степента на тежест на съответната вреда.

105. "Преглед на риска" е преглед или наблюдение на резултатите от процеса на управление на риска, при който се взимат предвид (ако е приложимо) нови познания и опит, свързани с риска.

106. "Степен на тежест" е мярка за възможните последствия от дадена опасност.

107. "Заинтересовано лице" е всяко физическо лице, група или организация, които могат да влияят, да се влияят или да се считат за повлияни от даден риск. Лицата, отговорни за вземане на решения, също могат да бъдат заинтересовани страни.

108. "Тенденция" е статистически термин, свързан с посоката или скоростта на промяната в дадена променлива величина."

§ 4. В § 3 от заключителните разпоредби след думите "чл. 346, ал. 1" се добавя "и ал. 2".

§ 5. В приложението към чл. 1 се правят следните изменения и допълнения:

1. В заглавието накрая се добавя "и активни субстанции, използвани като изходни суровини за производството на ВМП".

2. В глава втора:

а) в раздел I, т. 3 таблицата се изменя така:

"Класификация на въздушните частици в различните категории частици

Категория помещения

Максимално допустим брой на частиците в куб.м

"по време на почивка"

"по време на работа"

	0,5 µm	5 µm	0,5 µm	5 µm
"А"(д)	3520	20	3520	20
"В"(в)	3520	29	352000	2900
"С"(в)	352000	2900	3520000	29000
"D"(в)	3520000	29000	не се определя (е)	не се определя (е)

б) създават се раздели XIII и XIV:

"Раздел ХIII

Добра производствена практика при производство на активни субстанции

I. Въведение.

1. Целта на този раздел е да представи насоките по отношение на Добрата производствена практика при производството на активни субстанции в съответствие с подходяща система за управление на качеството. Също така има за цел да спомогне за осигуряване на съответствието на активните субстанции с изискванията за качество и чистота, за които претендират или се предполага, че притежават.

2. В този раздел терминът "производство" включва всички дейности, свързани с получаване на материали, изработване, опаковане, преопаковане, етикетиране, преетикетиране, контрол на качеството, освобождаване, съхранение и дистрибуция на активните субстанции и съответните средства за контрол.

3. Този раздел като цяло не обхваща безопасността на персонала, ангажиран в производството, нито опазването на околната среда. Контролът в това отношение е задължение на производителя и е обект на други части от законодателството.

4. Този раздел не определя изискванията при издаване на лиценз за употреба (регистрация) и не променя изискванията на фармакопеята. Също така не влияе върху възможността на компетентния орган да установява специфични изисквания по отношение на активните субстанции в контекста на лиценза за производство или лиценза за употреба. Всички изисквания и задължения в регистрационното досие на ВМП трябва да бъдат изпълнени.

II. Обхват.

1. Този раздел се отнася за производството на активни субстанции за влагане в лекарствени продукти за ветеринарномедицинска употреба. Отнася се за производството на стерилни активни субстанции само до етапа, непосредствено предхождащ стерилизацията на активната субстанция. Стерилизацията и асептичното производство на стерилни активни субстанции не са обект на този раздел, но трябва да бъдат извършвани в съответствие с изискванията на глава втора "Допълнителни изисквания при производството на различни категории ветеринарномедицински продукти", раздел I "Производство на стерилни ВМП" от наредбата.

2. При производство на ектопаразитициди за ветеринарномедицинска употреба могат да се използват и други стандарти освен тези, посочени в този раздел, но само при условие, че се осигури необходимото качество на субстанцията.

3. "Активна субстанция, използвана като изходна суровина" е суровина, междинен продукт или субстанция, която се използва за производството на активна субстанция и която се включва като важен изграждащ елемент в структурата на активната субстанция. Активна субстанция, използвана като изходна суровина, може да е търговски артикул, материал, закупен от един или повече доставчици съгласно договор или търговско споразумение, или да е собствено производство. Активните субстанции, използвани като изходна суровина, обикновено притежават определени химични свойства и структура.

4. Производителят трябва да посочи и документира основната причина, поради която започва производството на активна субстанция. За синтетични процеси това е етапът, в който "изходните материали - активни субстанции" се включват към процеса. За други процеси (например ферментация, добиване, пречистване и т.н.) тази обосновка трябва да се изготвя за всеки отделен случай. Таблица 1 указва етапите, в които изходният материал - активната субстанция, обикновено се въвежда в процеса. От този момент нататък се прилагат изискванията за ДПП, описани в този раздел, за съответните етапи на производство на междинен продукт и/или активна субстанция. Това включва и валидирането на критичните етапи на производствения процес, които могат да въздействат на качеството на активната субстанция. Трябва да се отбележи, че ако производителят реши да валидира даден етап от процеса, това не го определя непременно като критичен.

5. Препоръките в този раздел могат да бъдат приложени за етапите, отбелязани в сиво в таблица № 1. Това не означава, че всички показани етапи трябва да бъдат завършени. Стриктното прилагане на изискванията за ДПП при производството на активни субстанции трябва да нараства с развитието на процеса от началните към крайните етапи, пречистването и опаковането. Физическите процеси върху активните субстанции, като гранулиране, обвиване или физически манипулации във връзка с размера на частиците (смилане, микронизиране), трябва да се извършват минимум според стандартите на този раздел.

6. Този раздел не се отнася за етапите, предшестващи включването на изходните суровини за производство на активната субстанция.

Таблица 1: Прилагане на този раздел към производството на активни субстанции

Тип производство

Прилагане на това ръководство за етапите (оцветени в сиво), използвани при този тип производство

Химическо	Производство	Включване на изходния	Производство	Изолиране и	Физическа
производство	на изходния	материал в процеса	на междинен	пречистване	обработка и
	материал за		продукт/и		опаковане
	активни
	субстанции
Активни	Събиране на	Раздробяване, смесване	Включване на	Изолиране и	Физическа
субстанции,	органи,	и/или първоначална	изходния	пречистване	обработка и
получени от	течности или	обработка	материал в		опаковане
животински	тъкани		процеса
източници
Активни	Събиране на	Раздробяване и	Включване на	Изолиране и	Физическа
субстанции,	растения	първоначална	изходния	пречистване	обработка и
екстрахирани от		екстракция/и	материал в		опаковане
растителни			процеса
източници
Билкови	Събиране на	Раздробяване и		По-нататъшна	Физическа
екстракти,	растения	първоначална екстракция		екстракция	обработка и
използвани					опаковане
като активни субстанции
Активни	Събиране на	Нарязване/раздробяване			Физическа
субстанции, със-	растения и/или				обработка и
тоящи се от	отглеждане и				опаковане
раздробени или	прибиране на
стрити на прах	реколтата
билки
Биотехнология:	Създаване на	Поддържане на работната	Клетъчна	Изолиране и	Физическа
ферментация/	главна	клетъчна банка	култура и/или	пречистване	обработка и
клетъчно	клетъчна		ферментация		опаковане
култивиране	банка и
	работна клетъчна банка
„Класическа“	Създаване на	Поддържане	Включване на	Изолация и	Физическа
ферментация за	клетъчна	на клетъчната	клетките във	пречистване	обработка и
производство	банка	банка	ферментацията		опаковане
на активни субстанции

IIІ. Управление на качеството.

1. Принципи.

1.1. Качеството трябва да е отговорност на всички лица, свързани с производството.

1.2. Всеки производител трябва да създаде, документира и прилага ефективна система за управление на качеството, която включва активното участие на ръководния персонал и съответния производствен персонал.

1.3. Системата за управление на качеството обхваща организационната структура, процедурите, процеси и ресурси, както и дейностите, необходими за осигуряване на съответствието на активни субстанции със спецификациите за качество и чистота. Всички дейности, свързани с качеството, трябва да бъдат дефинирани и документирани.

1.4. Трябва да се създаде отдел по качеството, който да е независим от производството и да изпълнява задълженията и на осигуряване на качеството (ОК), и на контрол на качеството (КК). Това може да се организира като отделни звена "Осигуряване на качеството" и "Контрол на качеството" или задълженията да се изпълняват от един служител или група от служители в зависимост от размера и структурата на организацията.

1.5. Лицето, упълномощено да освобождава междинни продукти и активни субстанции, трябва да бъде точно определено.

1.6. Всички дейности, свързани с качеството, трябва да бъдат документирани в момента, в който се извършват.

1.7. Всяко отклонение от установените процедури трябва да бъде документирано и обяснено. Критичните отклонения трябва да бъдат разследвани и заключенията от тях да бъдат документирани.

1.8. Не могат да бъдат освобождавани или използвани материали, преди да бъде получена задоволителна оценка от звеното, отговорно за качеството, освен ако не са налице подходящи системи, които да позволяват такава употреба (например освобождаване под карантина, описано в т. 13.2, т. 13.2.1, или използването на суровини или междинни продукти, чакащи заключението от анализа/изпитването).

1.9. Трябва да бъдат разработени процедури за своевременно уведомяване на отговорните ръководни лица за резултатите от извършени самоинспекции, сериозни несъответствия с изискванията на Добрата производствена практика, дефекти на продуктите и свързаните с тях дейности (например оплаквания, свързани с качеството, изтегляния, регулативни действия и т.н.).

2. Задължения на звеното/звената, отговорни за качеството.

2.1. Звената, отговорни за качеството, трябва да бъдат ангажирани с всички въпроси/дейности, свързани с качеството.

2.2. Звената трябва да преглеждат и одобряват всички документи, имащи отношение към качеството.

2.3. Основните отговорности на независимите звена по качеството не трябва да бъдат делегирани. Тези отговорности трябва да са описани в писмена форма и трябва да включват задължително следните дейности, без непременно да се ограничават само с тях:

а) освобождаване или отхвърляне на всички активни субстанции; освобождаване или отхвърляне на междинни продукти за употреба извън контрола на производителя;

б) създаване на система за освобождаване или отхвърляне на суровини, междинни продукти, материали за опаковане и етикетиране;

в) преглед на пълната партидна документация и записите от лабораторните анализи за всички критични етапи на процеса преди освобождаването на активни субстанции за продажба;

г) гарантиране, че при наличие на критични отклонения е проведено разследване и са предприети мерки за тяхното отстраняване;

д) одобряване на всички спецификации и основни производствени инструкции;

е) одобряване на всички процедури, свързани с качеството на междинните продукти и на активните субстанции;

ж) гарантиране, че се извършват вътрешни одити (самоинспекции);

з) одобряване на производителите на междинни продукти и активни субстанции при възлагателни договори;

и) одобряване на промените, които е възможно да повлияят върху качеството на междинните продукти или на активните субстанции;

й) преглед и одобряване на протоколите и докладите от валидирането;

к) гарантиране, че при оплаквания, свързани с качеството, е проведено разследване и са предприети коригиращи мерки;

л) гарантиране, че се прилагат ефективни системи за поддръжка и калибриране на критичното оборудване;

м) гарантиране, че са извършени необходимите изпитвания на материалите и резултатите от тях са докладвани;

н) гарантиране наличието на данни за стабилност, потвърдени при повторно изпитване или при изтичане срока на годност, както и условията на съхранение на активните субстанции и/или на междинните продукти, когато е уместно;

о) извършване на ревизии на качеството на продукта (както е посочено в т. 5).

3. Отговорност за производствените дейности.

3.1. Отговорностите (задълженията), свързани с производството, трябва да са описани в писмена форма и да включват следните дейности, без непременно да се ограничават с тях:

а) изготвяне, преразглеждане, одобряване и разпространение на инструкциите за производство на междинни продукти и активни субстанции съгласно писмени процедури;

б) производство на активни субстанции и когато е необходимо, на междинни продукти в съответствие с одобрените инструкции;

в) преглед на всички документи (записи) при производството на партидата и гарантиране, че те са надлежно попълнени и подписани;

г) гарантиране, че всички отклонения при производството са докладвани и оценени, както и че критичните отклонения са разследвани и заключенията са документирани;

д) проверка, че производственото оборудване е чисто, а когато е необходимо, и дезинфекцирано;

е) проверка за извършване на необходимото калибриране, тяхното документиране и съхранение на записите;

ж) проверка за поддържането на помещенията и оборудването съгласно изискванията и за своевременното изготвяне на протоколи и дневници;

з) гарантиране, че протоколите от валидирането и докладите са прегледани и одобрени;

и) оценяване на предложени промени в продукт, процес или оборудване;

й) проверка за квалифицирането на новата и съответно на модифицираната апаратура и оборудване.

4. Вътрешни одити (Самоинспекции).

4.1. За да се удостовери, че производството на активни субстанции е в съответствие с изискванията за ДПП, трябва регулярно да бъдат провеждани вътрешни одити (самоинспекции) съгласно утвърден график.

4.2 Данните от одита и съответните корективни мерки трябва да бъдат документирани и доведени до знанието на отговорните длъжностни лица в компанията. Одобрените корективни мерки трябва да бъдат проведени своевременно и ефективно.

5. Преглед на качеството на продукта.

5.1. Необходимо е да се провеждат редовни прегледи на качеството на активните субстанции с цел потвърждаване постоянството (стабилността) на процеса. Такива прегледи трябва да се извършват и документират всяка година и да включват най-малко следното:

а) преглед на критичния контрол по време на производствения процес (in-process) и резултатите от критичните тестове на активни субстанции;

б) преглед на всички партиди, които не са отговорили на утвърдените спецификации;

в) преглед на всички критични отклонения или несъответствия и на свързаните с тях разследвания;

г) преглед на всички промени, свързани с процесите или методите за анализ;

д) преглед на резултатите от програмата за мониторинг на стабилността;

е) преглед на всички изтеглени партиди, оплаквания и рекламации, свързани с качеството;

ж) преглед на адекватността на корективните действия.

5.2. Резултатите от този преглед трябва да се оценят и да се изготви заключение дали да бъдат предприети корективни действия или ревалидиране. Причините за корективните мерки трябва да бъдат документирани. Одобрените корективни мерки трябва да бъдат проведени своевременно и ефективно.

6. Персонал.

6.1. Квалификация на персонала.

6.1.1. Персоналът трябва да бъде от достатъчно на брой лица с подходящо образование, обучение и/или опит, за да извършват и надзирават производството на междинни продукти и активни субстанции.

6.1.2. Отговорностите на целия персонал, зает в производството на междинни продукти и активни субстанции, трябва да бъдат точно определени в писмена форма.

6.1.3. Редовно трябва да се провежда обучение на персонала от квалифицирани лектори, което да включва като минимум изискванията за ДПП и конкретните дейности на служителите, свързани с изпълнението на функциите им. Данните от проведените обучения трябва да се записват и съхраняват. Обученията трябва периодично да бъдат оценявани.

6.2. Хигиена на персонала.

6.2.1. Персоналът трябва да поддържа добра лична хигиена и да е в добро здравословно състояние.

6.2.2. Персоналът трябва да носи чисто облекло, подходящо за извършваните производствени дейности, в които участва. Облеклото трябва периодично да се сменя. Когато е необходимо, персоналът трябва да носи допълнително защитно облекло на главата, лицето и ръцете, за да се предпазят междинните продукти и активните субстанции от замърсявания.

6.2.3. Персоналът трябва да избягва директния контакт с междинните продукти или активните субстанции.

6.2.4. Пушенето, храненето, пиенето, дъвченето и съхранението на храна трябва да бъде ограничено в точно определени и ясно обозначени за целта места, отделени от производствените зони.

6.2.5. Лице от персонала, което страда от заразно заболяване или има отворени рани по откритите части на тялото си, не трябва да извършва дейности, при които може да се компрометира качеството на активната субстанция. Когато се установи по което и да време, че лице от персонала е с очевидно заболяване или има открити рани по тялото си (установени чрез медицински преглед или от ръководно лице), не трябва да бъде допускано да извършва дейности, при които здравословното му състояние да се отрази негативно върху качеството на активната субстанция, до момента, в който състоянието му се подобри или квалифицирано медицинско лице удостовери, че работата му не би застрашила сигурността или качеството на активната субстанция.

6.3. Консултанти.

6.3.1. Консултантите по производството и контрола на междинните продукти или активни субстанции трябва да притежават необходимото образование, обучение и опит, за да могат да дават консултации по определената тема.

6.3.2. Необходимо е да се поддържа регистър с имената, адреса, квалификациите и вида услуга, предоставяна от тези консултанти.

7. Сгради и оборудване.

7.1. Дизайн и конструкция.

7.1.1. Сградите и оборудването, използвани за производство на междинни продукти и активни субстанции, трябва да бъдат разположени, проектирани и изградени по начин, който да улеснява почистването, поддръжката и дейностите, в съответствие с вида и етапа на производство. Оборудването трябва да бъде конструирано по начин, който свежда до минимум опасността от замърсяване. В случаите, когато за междинните продукти или активните субстанции има одобрени микробиологични спецификации, оборудването трябва да бъде проектирано така, че да ограничава излагането на продуктите на нежелано микробиологично замърсяване.

7.1.2. Сградите и помещенията трябва да разполагат с достатъчно пространство за подходящото разполагане на оборудването и материалите, за да се предотврати смесване и замърсяване.

7.1.3. В случай че самото оборудване (например затворена или ограничена система) осигурява адекватна защита на материала, тогава то може да бъде инсталирано извън производствените помещения.

7.1.4. Потокът материали и персонал, преминаващ през сградата или помещенията, трябва да бъде планиран така, че да се избегнат смесвания или замърсяване.

7.1.5. Трябва да има определени зони или други системи за контрол на следните дейности:

а) получаване, идентификация, вземане на проби и поставяне под карантина на входящите суровини и материали, които ще бъдат освободени или отхвърлени;

б) поставяне под карантина преди освобождаване или отхвърляне на междинни продукти и активни субстанции;

в) вземане на проби от междинни продукти и активни субстанции;

г) съхранение на отхвърлените материали до по-нататъшни разпореждания (връщане, преработване или унищожаване);

д) съхранение на освободените суровини и материали;

е) производствени операции;

ж) дейности по опаковане и етикетиране;

з) лабораторни дейности.

7.1.6. Трябва да бъдат осигурени подходящи помещения за измиване, както и тоалетни за персонала. Тези помещения трябва да бъдат снабдени с топла и студена вода, сапун или препарат за измиване, устройство за изсушаване на ръцете или кърпи за еднократна употреба. Санитарните помещения трябва да бъдат отделени от производствените помещения, но да са леснодостъпни. При необходимост трябва да бъдат осигурени и помещения за вземане на душ и/или смяна на облеклото.

7.1.7. Лабораторните зони/дейности трябва да бъдат отделени от производствените зони. Някои лаборатории, по-специално тези за контрол по време на производствения процес (in-process), могат да бъдат разположени в производствените зони, при условие че производствените дейности не влияят неблагоприятно върху прецизността на лабораторните измервания, и лабораторията и дейностите, извършвани в нея, не повлияват неблагоприятно производствения процес на междинни продукти и активни субстанции.

7.2. Производствени средства.

7.2.1. Всички производствени средства, които могат да повлияят на качеството на продукта (например пара, газ, сгъстен въздух, отопление, вентилация и климатични инсталации), трябва да бъдат квалифицирани и контролирани по подходящ начин и в случай на преминаване на определените стойности да се предприемат съответните мерки. Необходимо е да има налични чертежи на системите на тези средства.

7.2.2. При необходимост трябва да се осигури адекватна система за вентилация и филтриране на въздуха. Тези системи трябва да са проектирани и изградени така, че да се минимализират рисковете от замърсяване и кръстосано замърсяване, и да включват оборудване за контрол на атмосферно налягане, микроорганизми (ако е уместно), прах, влажност и температура, съответно до етапа на производство. Особено внимание трябва да се обърне на местата, където активните субстанции са изложени при условия на околната среда.

7.2.3. В случаите, когато въздухът в производствените зони е циркулационен, трябва да се вземат съответните мерки за контрол на риска от замърсяване и кръстосано замърсяване.

7.2.4. Тръбопроводите, инсталирани за постоянно, трябва да бъдат идентифицирани по подходящ начин. Това може да бъде постигнато чрез идентификация с индивидуални линии, документация, системи за компютърен контрол или други средства. Тръбопроводите трябва да бъдат разположени така, че да се избегнат рисковете от замърсяване на междинните продукти или активните субстанции.

7.2.5. Канализационните тръби трябва да са с подходящ размер и да бъдат снабдени с въздушен отвор или подходящо устройство, за да бъде предотвратено обратно изтичане.

7.3. Вода.

7.3.1. Трябва да бъде доказано, че водата, използвана при производството на активни субстанции, е подходяща за тази цел.

7.3.2. В случай че не е посочено друго, водата трябва да съответства най-малко на изискванията на Световната здравна организация (СЗО) за качество на питейната вода.

7.3.3. Ако питейната вода не е с необходимото качество за производство на активни субстанции и се изискват по-строги химични и/или микробиологични спецификации за качество на водата, трябва да бъдат утвърдени съответните спецификации за физико-химични свойства, общо микробно число, нежелани организми и/или ендотоксини.

7.3.4. В случаите, при които водата, използвана в производствените процеси, се подлага на допълнително обработване от производителя, за да се постигне определено качество, процесът на обработка трябва да бъде валидиран и контролиран в определени граници.

7.3.5. В случаите, в които производителят на нестерилни активни субстанции възнамерява или твърди, че при последваща обработка те са подходящи за производство на стерилен лекарствен продукт, водата, използвана в етапа на финално изолиране и пречистване, трябва да бъде наблюдавана и контролирана за общо микробно число, нежелани организми и ендотоксини.

7.4. Специално предназначени помещения и мощности.

7.4.1. За производството на силно сенсибилизиращи субстанции (пеницилини и цефалоспорини) трябва да бъдат осигурени специално предназначени (ограничени, отделени) производствени зони, които включват съоръжения за обработка на въздуха и/или производствено оборудване.

7.4.2. Специални производствени зони трябва да бъдат осигурени и в случаите, когато се работи с материал, който е от инфекциозно естество или който е силно фармакологично активен или токсичен (някои стероиди или цитотоксични антиканцерогенни агенти), освен в случаите, когато производителят е изготвил и прилага утвърдени и валидирани процедури за почистване и/или инактивиране.

7.4.3. Трябва да бъдат създадени и прилагани подходящи мерки за предотвратяване на кръстосаното замърсяване при движението на персонал, материали и др. от определена зона в друга.

7.4.4. Всякакви производствени дейности (вкл. претегляне, смилане или опаковане) на високотоксични нефармацевтични материали, като хербициди или пестициди, не трябва да се провеждат в сградите и/или с оборудването, предназначено за производството на активни субстанции. Обработката и съхранението на тези високотоксични нефармацевтични материали трябва да се извършват отделно от помещенията за производство и съхранение на активни субстанции.

7.5. Осветление.

7.5.1. Във всички зони трябва да бъде осигурено подходящо осветление с цел улесняване почистването, поддръжката и същинските операции.

7.6. Канализация и отпадъци.

7.6.1. Каналните води, сметта и останалите отпадъци (твърди, течни или газообразни странични продукти от производството) във и от сградите и площите в непосредствена близост трябва да бъдат своевременно отстранени по сигурен и хигиеничен начин. Контейнерите и/или тръбопроводите за отпадъчни материали трябва да бъдат ясно обозначени.

7.7. Хигиенизиране и поддръжка.

7.7.1. Сградите, използвани за производство на междинни продукти и активни субстанции, трябва да се поддържат в добро хигиенно състояние и своевременно ремонтирани.

7.7.2. Трябва да бъдат установени писмени процедури, с които се възлагат отговорностите за хигиенизиране и се посочват графиците за почистване, начините, оборудването и материалите, които трябва да бъдат използвани за почистването на помещенията и оборудването.

7.7.3. При необходимост трябва да бъдат установени писмени процедури и за използването на подходящи родентициди, инсектициди, фунгициди, фумиганти и почистващи и дезинфекциращи продукти, за да се предотврати замърсяването на оборудването, суровините, материалите за опаковане, етикетиране, междинните продукти и активните субстанции.

8. Производствено оборудване.

8.1. Дизайн и конструкция.

8.1.1. Оборудването, използвано за производство на междинни продукти и активни субстанции, трябва да бъде с подходящ дизайн и размери, както и да е поставено на съответното място, предназначено за неговата употреба, почистване, хигиенизиране (където е уместно) и поддръжка.

8.1.2. Оборудването трябва да бъде конструирано така, че повърхностите, които са в контакт със суровините, междинните продукти или активните субстанции, да не променят качеството на междинните продукти и активните субстанции извън границите, посочени в официалните или други установени спецификации.

8.1.3. Производственото оборудване трябва да бъде използвано само за операциите, за които е предназначено.

8.1.4. Главното оборудване (реактори, контейнери за съхранение) и производствени линии, инсталирани за постоянно, които се използват в производството на междинни продукти и активни субстанции, трябва да бъдат обозначени по подходящ начин.

8.1.5. Всички вещества, свързани с дейността на оборудването, като смазочни вещества, затоплящи течности или охладители, не трябва да имат контакт с междинните продукти или активните субстанции, за да не доведат до промени в качеството им извън границите, посочени в официалните или други спецификации. Всички отклонения от това трябва да бъдат подлагани на оценка, за да се се гарантира отсъствието на неблагоприятни ефекти на материала, свързани с предназначението му. Когато е възможно, е препоръчителна употребата на смазочни вещества и масла с качества, предвидени за хранителни цели.

8.1.6. Затворено или изолирано оборудване трябва да бъде използвано винаги, когато е уместно. Когато се ползва открито оборудване или то е отворено, трябва да се вземат допълнителни предпазни мерки за намаляване риска от замърсяване.

8.1.7. Трябва да бъде поддържан набор от актуални схеми на оборудването и критичните инсталации (например контролно-измервателните уреди и системи).

8.2. Почистване и поддръжка на оборудването.

8.2.1. Трябва да бъдат разработени и утвърдени графици и процедури (включващи възлагане на отговорностите) за профилактична поддръжка на оборудването.

8.2.2. Трябва да бъдат утвърдени писмени процедури за почистване на оборудването и последващото пускане в употреба за производство на междинни продукти и активни субстанции. Процедурите за почистване на оборудването трябва да бъдат достатъчно детайлни, за да бъде дадена възможност на операторите да почистват всякакъв тип оборудване по възпроизводим и ефективен начин. Тези процедури трябва да включват:

а) възлагане на отговорността за почистване на оборудването;

б) графици за почистването, включващи при необходимост и дезинфекция;

в) пълно описание на методите и материалите, вкл. разреждане на почистващите агенти, използвани за почистване на оборудването;

г) където е уместно, инструкции за демонтиране и монтиране на всяка част от оборудването, за да се осигури правилно почистване;

д) инструкции за премахването или заличаването на идентификацията на предишна партида;

е) инструкции за предпазване на чистото оборудване от замърсяване преди използването му;

ж) проверка за чистота на оборудването непосредствено преди използване;

з) утвърждаване на максималното време, което може да измине между края на процеса и почистването на оборудването.

8.2.3. Оборудването и приборите трябва да бъдат почиствани, съхранявани и когато е необходимо, дезинфекцирани или стерилизирани, за да се предпазят от замърсяване или наличие на предшестващ материал, който може да промени качеството на междинните продукти или активните субстанции от утвърдените или други спецификации.

8.2.4. В случаите, в които оборудването е предвидено за непрекъснато производство или производство на последователни партиди от един и същ междинен продукт или активна субстанция на кампаниен принцип, то трябва да бъде почиствано на подходящи интервали, за да се предотврати натрупването или преносът на замърсители (разпадни субстанции или нежелано ниво на микроорганизми).

8.2.5. Оборудването, което не е строго определено за дадено производство, трябва да се почиства между производствата на различните материали, за да се предотврати кръстосано замърсяване.

8.2.6. Трябва да се определят и утвърдят доказани критерии за приемане на остатъчните материали и за избор на процедури за почистване и почистващи агенти.

8.2.7. Оборудването трябва да бъде идентифицирано с подходящи средства по отношение на съдържанието и хигиенното му състояние.

8.3. Калибриране.

8.3.1. Оборудването за контрол, претегляне, измерване, мониторинг и тестване, което е критично за осигуряване на качеството на междинните продукти или активните субстанции, трябва да бъде калибрирано в съответствие с писмени процедури и утвърден график.

8.3.2. Калибрирането на оборудването трябва да се извършва посредством стандарти, съответстващи на сертифицирани стандарти, ако съществуват такива.

8.3.3. Документацията от тези калибрирания трябва да бъде съхранявана.

8.3.4. Настоящият статус на калибриране на критичното оборудване трябва да бъде известен и да може да бъде удостоверен.

8.3.5. Инструменти, които не отговарят на критериите за калибриране, не могат да бъдат използвани.

8.3.6. Отклоненията от одобрените стандарти за калибриране на критичните инструменти трябва да бъдат разследвани, за да се определи дали биха могли да повлияят на качеството на междинните продукти и/или активните субстанции, произведени с това оборудване, след последното успешно калибриране.

8.4. Компютризирани системи.

8.4.1. Компютризираните системи, свързани с ДПП, трябва да бъдат валидирани. Задълбочеността и обхватът на валидирането зависят от разнообразието, сложността и критичността на приложение на компютърните системи.

8.4.2. Трябва да бъдат извършени подходящи инсталационни и операционни квалификации, които да докажат пригодността на компютърния хардуер и софтуер за изпълнение на определените задачи.

8.4.3. Наличният в търговската мрежа софтуер, който е бил квалифициран, не изисква същото ниво на изпитване. Ако съществуващата система не е била валидирана по време на инсталирането, може да бъде извършено ретроспективно валидиране, ако е на разположение необходимата документация.

8.4.4. Компютризираните системи трябва да разполагат с достатъчно нива на контрол, за да се предотврати неупълномощен достъп или промени в данните. Необходимо е извършването на проверки, за да се предотвратят пропуски в данните (например при изключване на системата и незапаметяване на данни). Необходимо е да се водят записи за всяка промяна в данните, предишно въвеждане, кой и кога е направил промяната.

8.4.5. За работата и поддръжката на компютризираните системи трябва да са налични писмени процедури.

8.4.6. В случай че се въвеждат на ръка данни с критично значение, е необходима допълнителна проверка на точността им. Това може да се извършва от втори оператор или от самата система.

8.4.7. Инциденти, свързани с компютризираните системи, които могат да повлияят на качеството на междинните продукти или активните субстанции или сигурността на записите или резултатите от тестовете, трябва да бъдат документирани и разследвани.

8.4.8. Промените в компютризираните системи трябва да бъдат извършвани съгласно утвърдена процедура за промяна и трябва да бъдат официално одобрени, документирани и тествани. Записи трябва бъдат водени за всички промени, вкл. изменения и подобрения, направени в хардуера, софтуера и всеки друг критичен елемент от системата. Тези записи трябва да доказват, че системата се поддържа и е валидирана.

8.4.9. Ако авария или грешка в системата биха довели до необратима загуба на данни, трябва да бъде осигурена система за възстановяване или архивиране (резервно копиране). Необходимо е да се установи начин за гарантиране сигурността на данните във всички компютризирани системи.

8.4.10. Данните могат да бъдат записвани и чрез друго средство като допълнение към компютърната система.

9. Документация и записи.

9.1. Система за документиране и спецификации.

9.1.1. Всички документи, свързани с производството на междинни продукти и на активни субстанции, трябва да бъдат изготвени, прегледани, одобрени и разпространени съгласно писмени процедури. Тези документи трябва да бъдат на хартиен или електронен носител.

9.1.2. Издаването, прегледът, заместването и изтеглянето на всички документи трябва да бъде контролирано чрез поддържане на архив от извършените промени.

9.1.3. Трябва да бъде утвърдена процедура за съхранение на необходимите документи (например доклади от внедряване, доклади за технически трансфери, доклади от валидиране на процеси, доклади за обучения, производствени доклади, партидни досиета, доклади от извършван контрол и доклади за дистрибуция). Срокът на съхранение на тези документи трябва да бъде точно определен.

9.1.4. Всички документи от производството, контрола и дистрибуцията на дадена партида трябва да бъдат съхранявани най-малко една година след изтичане на срока й на годност. Документите за партида активна субстанция, за която е проведено повторно изпитване, трябва да бъдат съхранявани най-малко 3 години, след като партидата е била изцяло дистрибутирана.

9.1.5. Попълването на документите трябва да се извършва по незаличим начин и на определени за това места веднага след извършване на съответните дейности, като се идентифицира лицето, което ги е извършило. Коригирането на направени вече записи трябва да бъде извършвано така, че да се чете и оригиналният текст, като поправката бъде обозначена със съответната дата и инициалите на лицето, което ги е направило.

9.1.6. В периода на съхранение оригинали или копия от документите трябва да са постоянно на разположение на местата, където са се извършвали дейностите, описани в тях. Допуска се достъпът до документите да се осъществява и от друго място (по електронен или друг начин).

9.1.7. Спецификации, инструкции, процедури и записи могат да бъдат съхранявани или в оригиналния си вид, или като достоверни копия под формата на фотокопия, микрофилм, микрофиш или други точни копия на оригиналните записи. В случай че се ползват електронен архив или техники с умален мащаб като микрофилми, е необходимо да се разполага с подходящо оборудване за изтеглянето на данните и с възможност да се отпечатва копие на хартия.

9.1.8. Трябва да бъдат изготвени и утвърдени спецификации за суровини, междинни продукти (когато е необходимо), активни субстанции, както и за материалите за опаковане и етикетиране. Може да бъдат изготвени и утвърдени спецификации и за някои други материали, като средства за подпомагане на процеса, уплътнители или други материали, използвани по време на производството на междинни продукти и активни субстанции, които могат да повлияят критично върху качеството. Трябва да бъдат изготвени и утвърдени критерии за контрол по време на производствения процес (in-process).

9.1.9. Ако в документите се използват електронни подписи, те трябва да бъдат удостоверени и защитени.

9.2. Почистване на оборудването и документиране.

9.2.1. Записите на използването, почистването, дезинфекцията и/или стерилизацията и поддръжката на основното оборудване трябва да показват датата, часа, продукта и партидния номер на всяка партида, произведена с него, както и лицето, извършило почистването и поддръжката.

9.2.2. Ако оборудването е определено за производство на един междинен продукт или активна субстанция, не са необходими отделни записи, ако при производството на партидите междинни продукти или активни субстанции се спазва проследима последователност. В случаите, когато се използва оборудване, предназначено само за един продукт, записите от почистването, поддръжката и използването могат да са част от партидната документация или да се съхраняват отделно.

9.3. Данни за суровините, междинните продукти, материалите за опаковане и етикетиране на активните субстанции.

9.3.1. Записите трябва да включват:

а) името на производителя, идентичност и количество на всяка доставка от всяка партида от суровините, междинните продукти или материалите за опаковане и етикетиране на активните субстанции; името на доставчика, контролния му номер или друг идентификационен номер; номера, издаден при получаването, както и датата на получаване;

б) резултатите от всички проведени тестове или изпитвания заедно с направените заключения;

в) данни за проследяване на използването на материалите (влагането им в производството);

г) документация за изпитванията и прегледа на материалите за опаковане и етикетиране на активните субстанции за съответствие с утвърдените спецификации;

д) окончателното решение, отнасящо се за отхвърлени суровини, междинни продукти или материали за опаковане и етикетиране на активни субстанции.

9.3.2. Трябва да бъдат поддържани каталози от мостри на одобрени етикети за сравняване с отпечатваните етикети.

9.4. Основни производствени инструкции.

9.4.1. За да се осигури производство с еднакво качество на всички партиди, е необходимо да се изготвят основни производствени инструкции за всеки междинен продукт и активна субстанция с дата и подпис от едно лице и независимо проверени, датирани и подписани от лице от звеното, отговорно за качеството.

9.4.2. Основните производствени инструкции трябва да включват:

а) името на междинния продукт или активната субстанция в производство, както и референтен код за справка с идентификационния документ, ако е необходимо;

б) пълен списък на изходните суровини и междинните продукти, обозначени с имена или кодове, достатъчно специфични, за да могат да се идентифицират конкретни качествени характеристики;

в) точен запис на количеството или съотношението на всяка суровина или междинен продукт, който ще се ползва, вкл. мерната единица; в случаите, когато количеството не е строго определено, трябва да бъдат включени изчисленията за размера на всяка една партида или параметрите на съответния производствен процес; там, където е оправдано, се включват и отклоненията в количеството;

г) мястото на производство и основното производствено оборудване, което ще се ползва;

д) подробни производствени инструкции, включващи:

- последователността на дейностите;

- обхват на параметрите на процеса, които ще се ползват;

- инструкции за вземане на проби и контрол по време на производствения процес (in-process) със съответните критерии, ако е приложимо;

- границите от време за изпълнение на отделните производствени етапи и/или пълния процес, където е приложимо;

- предполагаем (очакван) добив на съответните производствени етапи или в определени моменти;

е) където е подходящо, специални забележки или предпазни мерки, които трябва да се следват, или кръстосани препратки към тях;

ж) инструкции за съхранение на междинния продукт или активната субстанция, за да се гарантира годността им за употреба, включително материалите за опаковане и етикетиране и специални условия на съхранение със съответните времеви ограничения, ако има такива.

9.5. Партидна производствена документация (производство на партидата и контролни записи).

9.5.1. Партидна производствена документация трябва да се изготвя за всеки междинен продукт или активна субстанция, която да включва пълната информация, свързана с производството и контрола на всяка партида. Партидната производствена документация трябва да бъде проверена преди издаване, за да се гарантира правилната версия и че копието на съответната основна производствена инструкция е коректно и четливо. В случай че документ от партидната производствена документация е изготвен като отделна част от основния документ, този документ трябва да съдържа препратка към актуалната основна производствена инструкция, която се използва.

9.5.2. Тези документи трябва да бъдат обозначени с уникален партиден или идентификационен номер, датирани и подписани при издаване. При непрекъснато производство продуктовият код заедно с датата и часа може да служи като уникален идентификационен номер до определяне на окончателен номер.

9.5.3. Документацията, свързана с данни от изпълнението на всяка важна стъпка в производствения процес на партидата (производствени и контролни данни на партидата), трябва да съдържа:

а) дата и когато е уместно, час;

б) идентичност на използваното основно оборудване (реактори, сушилни, валцмашини и т.н.);

в) специфична идентификация на всяка партида, включваща тегло, размер и партидни номера на изходните материали, междинните продукти или всякакви други преработени материали, използвани при производството;

г) запис на конкретните резултати от критичните параметри на процеса;

д) всички извършени вземания на проби;

е) подписи на лицата, извършили и директно наблюдаващи или проверяващи всяка критична стъпка от процеса;

ж) резултати от тестове, извършени по време на производствения процес (in process), и от лабораторните тестове;

з) конкретно количество продукция (добив) в съответните фази или часове;

и) описание на опаковката и етикета на междинен продукт или активна субстанция;

й) представителен етикет на активната субстанция или междинния продукт, ако е освободен за продажба;

к) всяко отбелязано отклонение, неговото развитие, проведено разследване (ако е необходимо) или препратка към това разследване, ако се съхранява отделно;

л) резултати от тестовете преди освобождаване.

9.5.4. Трябва да бъдат установени и спазвани писмените процедури за разследване на критични отклонения или несъответствия със спецификацията при партида междинен продукт или активна субстанция. Разследването трябва да обхваща и други партиди, които е възможно да са свързани с конкретното отклонение или несъответствие.

9.6. Документация от лабораторен контрол.

9.6.1. Записите от лабораторния контрол трябва да включват пълните данни, получени от всички тестове, проведени, за да се гарантира, че продуктите отговарят на установените спецификации и стандарти, вкл. проучвания и анализи, както следва:

а) описание на получените за анализ проби, вкл. името на материала или източника, партиден номер или друг отличителен код, дата на вземане на пробата и където е уместно, количеството и датата на получаване на пробата за анализ;

б) метода за анализ или препратка към използвания метод за анализ;

в) тегло или размер на пробата, използвана за всеки анализ, както е описано в метода; данни или кръстосана препратка към подготовката и анализирането на референтни стандарти, реагенти и стандартни разтвори;

г) пълен запис на всички необработени данни, получени по време на всеки тест, като допълнение към диаграми, схеми и спектри от лабораторното оборудване, съответно обозначени, за да идентифицират конкретния изследван материал и партида;

д) запис на всички изчисления, свързани с теста, включващи например мерни единици, коефициенти на превръщане и коефициенти на еквивалентност;

е) резултатите от проведените тестовете и сравнение с установените критерии за приемане;

ж) подпис на лицето, което е извършило всеки тест, и датата/датите, на които са извършени;

з) дата и подпис на второ лице, удостоверяващ, че оригиналните данни са прегледани за точност, пълнота и съответствие с утвърдените стандарти.

9.6.2. Необходимо е да се поддържат пълни данни и за:

а) всякакви изменения на утвърдените методи за анализ;

б) периодично калибриране на лабораторните инструменти, апарати, уреди за измерване и записващи устройства;

в) всички тестове за стабилност на активната субстанция;

г) проучвания във връзка с отклонения в спецификациите.

9.7. Преглед на партидната документация.

9.7.1. Трябва да бъдат установени и изпълнявани писмени процедури за преглед и одобрение на партидната производствена документация и данните от лабораторния контрол, вкл. опаковане и етикетиране, за да се гарантира, че междинният продукт или активната субстанция съответстват на утвърдените спецификации, преди партидата да бъде освободена.

9.7.2. Партидната производствена документация и данните от лабораторния контрол на критични етапи от производсвения процес трябва да бъдат прегледани и одобрени от звеното/звената, отговорни за качеството, преди партидата активна субстанция да бъде освободена или дистрибутирана. Производствената документация и данните от лабораторния контрол на некритични производствени етапи може да бъдат прегледани от квалифициран производствен персонал или други звена, следвайки процедурите, одобрени от звеното/звената, отговорно за качеството.

9.7.3. Всички отклонения, разследвания и доклади във връзка с отклонения от спецификациите трябва да бъдат преглеждани като част от прегледа на партидната производствена документация преди освобождаването на партидата.

9.7.4. Звената, отговорни за качеството, могат да делегират на производственото звено отговорността и правото за освобождаване на междинни продукти с изключение на тези, които са извън контрола на фирмата производител.

10. Управление на материалите.

10.1. Общ контрол.

10.1.1. Трябва да бъдат установени и изпълнявани писмени процедури за приемане, идентифициране, поставяне под карантина, съхранение, управление, вземане на проби, изпитване и одобряване или отхвърляне на материали.

10.1.2. Производителите на междинни продукти и/или активни субстанции трябва да имат система за оценяване на доставчиците на материали с критично значение.

10.1.3. Материалите трябва да бъдат закупувани по одобрена спецификация от доставчик/доставчици, одобрени от звеното, отговорно за качеството.

10.1.4. В случай че доставчикът на суровина с критично значение не е нейният производител, името и адресът на съответния производител трябва да бъдат известни на производителя на междинен продукт и/или активна субстанция.

10.1.5. Промяната на източника на доставки на критични суровини трябва да се извършва съгласно точка 16 "Контрол на промените".

10.2. Получаване и поставяне под карантина.

10.2.1. При получаване и преди приемане всеки контейнер или група контейнери с материали трябва да бъдат визуално проверени за коректно етикетиране (вкл. сравняване на името, използвано от доставчика, и това от самия производител, ако се различават) за повреди, счупени пломби и следи от подправяне или контаминация. Материалите трябва да останат под карантина, докато се вземат пробите, провежда се изпитването и съответно бъдат освободени за употреба.

10.2.2. Преди входящите материали да бъдат смесени с тези в наличност (например разтворители или наличности в силози), трябва да бъдат идентифицирани като съответстващи, да бъдат изследвани, ако е уместно, и освободени. Трябва да има утвърдени процедури за предотвратяване поставянето погрешка на входящи материали при вече налични такива.

10.2.3. Ако за доставка на насипни материали не се използват специално предназначени контейнери, трябва да са налице гаранции за отсъствието на кръстосано замърсяване. Средствата за подобна гаранция включват едно или повече от следното:

а) сертификат за почистване;

б) изследване за следи от примеси;

в) инспекция на доставчика.

10.2.4. Големите контейнери за съхранение със съответните колектори, линии за пълнене и разтоварване трябва да бъдат идентифицирани по подходящ начин.

10.2.5. Всеки контейнер или група контейнери (партиди) материали трябва да бъде отделен и идентифициран с отличителен код, партиден номер или номер на получаване. Той трябва да бъде ползван при регистриране разположението на всяка партида. Трябва да има налична система за идентифициране статуса на всяка партида.

10.3. Вземане на проби и изпитване на входящите производствени материали.

10.3.1. Трябва да бъде извършен най-малко един тест за доказване на идентичността на всяка партида материали с изключение на материалите, описани в точка 10.3.3. Вместо други тестове може да се ползва сертификат за анализ на доставчика, при условие че производителят разполага със система за оценяване на доставчици.

10.3.2. Одобряването на доставчик трябва да включва оценка, която дава необходимите доказателства (например история на качеството), че производителят може постоянно да осигурява материали, съответстващи на спецификациите. Трябва да се проведат пълни анализи на най-малко три партиди, преди да се редуцират вътрешните (за компанията) анализи. Въпреки това, като минимално изискване е необходимо да се извършва през определени интервали пълен анализ, а резултатите да бъдат сравнявани с тези от сертификата за анализ. Надеждността на сертификатите за анализ трябва да бъде проверявана редовно през определени интервали.

10.3.3. Помощни материали, опасни или силнотоксични суровини, други специални материали или материали, прехвърлени в друго звено в рамките на контрола на компанията, не е необходимо да бъдат изпитвани, ако има наличен сертификат за анализ от производителя, който показва, че тези суровини съответстват на утвърдените спецификации. Визуалната проверка на контейнерите, етикетите и записът на партидните номера спомагат за установяването на идентичността на тези материали. Липсата на проверка на място на материалите трябва да бъде оправдана (обоснована) и документирана.

10.3.4. Взетите проби трябва да са представителни за партидата материал, от която са взети. Методите за вземане на проби трябва да определят броя на контейнерите, от които трябва да се вземат проби, от коя част от тях и количеството на пробата. Броят на контейнерите, от които трябва да се вземе проба, както и размерът на пробата се определят съгласно плана за вземане на проби, който е съобразен с критичността на материала, неговата променливост, история на качеството на доставчика и количеството, необходимо за анализ.

10.3.5. Вземането на проба трябва да бъде извършвано на определени за целта места и в съответствие с процедури, за да се предотврати кръстосаното замърсяване както на материала, от който се взема проба, така и на други материали.

10.3.6. Контейнерите, от които се вземат проби, трябва да бъдат отваряни внимателно и след това затваряни, като на тях се обозначава, че е взета проба.

10.4. Съхранение.

10.4.1. Материалите трябва да бъдат третирани и съхранявани така, че да се предотврати тяхното разваляне, замърсяване и кръстосано замърсяване.

10.4.2. Материалите, съхранявани в бурета от пресован картон, торби или кутии, не трябва да бъдат съхранявани на пода. Трябва да се съхраняват на място удобно и прегледно.

10.4.3. Материалите трябва да бъдат съхранявани при условия и за период от време, които да не повлияват неблагоприятно качеството им. Трябва да се контролира спазването на принципа най-старите наличности от материали да бъдат използвани първи.

10.4.4. Някои материали в подходящи контейнери могат да бъдат съхранявани навън, при условие че идентификационните им етикети остават четливи и контейнерите биват съответно почиствани преди отваряне и употреба.

10.4.5. Отхвърлените материали трябва да бъдат идентифицирани и контролирани чрез система за карантиниране, чиято цел е да предотврати неразрешената им употреба в производството.

10.5. Повторна оценка.

10.5.1. Материалите трябва да бъдат подлагани на повторна оценка, когато е необходимо, за да се определи годността им за употреба (например след дълъг период на съхранение или излагане на топлина или влага).

11. Производство и контрол на производствения процес.

11.1. Производствени операции.

11.1.1. Изходните суровини за производство на междинни продукти и активни субстанции трябва да бъдат претегляни или оразмерявани при подходящи условия, които не повлияват на годността им за употреба. Пособията за претегляне и измерване трябва да бъдат с подходяща за целта точност.

11.1.2. Ако материалът е отделен за по-нататъшна употреба при производствените операции, трябва да се получава в подходящ за него контейнер, който е обозначен и съдържа следната информация:

а) име на материала и/или код на артикула;

б) входящ или контролен номер;

в) теглото и размера на материала в новия контейнер;

г) дата на повторната оценка или повторен анализ, ако е уместно.

11.1.3. Критичните дейности, свързани с претегляне, измерване или разделяне, трябва да бъдат определени или подложени на еквивалентен контрол. Преди употреба производственият персонал трябва да потвърди, че материалите са тези, които са специфицирани в партидната документация на предвидения за производство междинен продукт или активна субстанция.

11.1.4. Други критични дейности също трябва да бъдат определени или подложени на съответния контрол.

11.1.5. Реалните добиви на определени етапи от производствения процес трябва да бъдат сравнени със съответните очаквани добиви. Очакваните добиви в съответните им рамки трябва да бъдат установени на базата на предишни лабораторни или производствени данни или данни от експериментално производство. Отклонения в добива, свързани с критични етапи от производството, трябва да бъдат разследвани, за да се определи евентуалният или действителният им ефект върху качеството на засегнатите партиди.

11.1.6. Всякакви отклонения трябва да бъдат документирани и обяснени. Всички критични отклонения трябва да бъдат проучени.

11.1.7. Статутът на производствения процес в основните елементи от оборудването трябва да е отбелязан или върху отделните елементи, или чрез подходящ документ, компютърна контролна система или други средства.

11.1.8. Материалите, които ще се подлагат на преработка или повторна обработка, трябва да бъдат надлежно контролирани, за да се предотврати неразрешена употреба.

11.2. Времеви ограничения.

11.2.1. Ако в основната производствена инструкция са посочени времеви ограничения, те трябва да бъдат спазвани, за да се осигури качеството на междинния продукт или активната субстанция. Отклоненията трябва да бъдат документирани и оценявани. Времевите ограничения могат да бъдат неподходящи, когато е необходимо достигането на точно определена стойност (например достигане на определено рН, хидрогениране, сушене до определена спецификация), тъй като завършването на реакциите или производствените етапи са определени от вземането на проби за контрол по време на производствения процес и изследването им.

11.2.2. Междинните продукти, задържани за по-нататъшно преработване, трябва да се съхраняват при подходящи условия, за да се гарантира тяхната годност за употреба.

11.3. Вземане на проби за контрол на производствения процес.

11.3.1. Трябва да бъдат разработени писмени процедури за мониторинг на напредъка и контрол на процеса в производствените етапи, на които се дължи променливостта в качествените характеристики на междинните продукти и активните субстанции. Междинният контрол на производствения процес и критериите за одобрението му трябва да се определят на базата на информация, получена на етапа на разработка или стари данни.

11.3.2. Критерият за приемане, видът и обхватът на изпитването зависят от типа на междинния продукт или активната субстанция, която се произвежда, реакцията или производствения етап, както и от степента на влияние на съответния процес върху качеството на продукта. Не дотам строг контрол на производствения процес може да е приемлив в по-ранните етапи на производство, а по-стриктен такъв - в по-късните етапи (например изолиране и пречистване).

11.3.3. Критичният (in-process) контрол по време на производствения процес (и мониторинг на критичните процеси), вкл. контролните точки и методите, трябва да бъдат описани в писмена форма и одобрени от звеното, отговорно за качеството.

11.3.4. Междинният контрол може да се извършва от квалифицирани лица от производствения персонал, а процесът да се регулира без предварително одобрение от звеното, отговорно за качеството, ако корекциите се извършват в определени рамки, одобрени от него. Всички анализи и резултати трябва да бъдат подробно документирани като част от партидната документация.

11.3.5. Методите за вземане на проби при контрола по време на производствения процес (in-process) от материали, междинни продукти и активни субстанции трябва да бъдат описани в писмени процедури. Плановете и процедурите за вземане на проби трябва да бъдат базирани на научнообосновани практики за това.

11.3.6. Вземането на проби при междинния контрол трябва да се извършва съгласно утвърдени процедури с цел предотвратяване замърсяването на материала, от който се взема проба, други междинни продукти или активни субстанции.

11.3.7. Разследвания за отклонение от спецификациите, установени при анализи от междинния контрол, обикновено не са необходими, когато те са извършени с цел мониторинг и/или регулиране на процеса.

11.4. Смесване на партиди междинни продукти или активни субстанции.

11.4.1. За целите на този документ смесване се определя като процес на комбиниране на материали в рамките на една и съща спецификация с цел постигане на хомогенен междинен продукт или активна субстанция. Смесване на части от единични партиди по време на производствения процес (например събиране на няколко центрофугирани товара от една кристализационна партида) или комбиниране на части от няколко партиди за по-нататъшна преработка се счита като част от производствения процес, а не смесване.

11.4.2. Партиди, които не отговарят на спецификациите, не могат да бъдат смесвани с други партиди с цел да се постигне съответствие със спецификацията. Всяка партида, която участва в смесването, трябва да е произведена по установен процес, да е изследвана индивидуално и да отговаря на съответните спецификации.

11.4.3. Допустимите операции на смесване включват, но не се ограничават до:

а) смесване на малки партиди, за да се увеличи размерът на партидата;

б) смесване на остатъци (например относително малки количества изолиран материал) от партиди от един и същ междинен продукт или активна субстанция с цел да се получи една партида.

11.4.4. Процесите на смесване трябва да бъдат адекватно контролирани и документирани, а смесената партида да бъде изследвана, за да се гарантира, че отговаря на установените спецификации.

11.4.5. Партидната документация на процеса на смесване трябва да позволява проследимост на всяка партида, включена в сместа.

11.4.6. В случаите, когато физичните свойства на активната субстанция са от критично значение (например активни субстанции, предназначени за приложение в твърди перорални дозови форми или суспензии), операциите по смесването трябва да бъдат валидирани по отношение хомогенността на комбинираната партида. Валидирането трябва да включва изследване на критични характеристики (например разпределение на частиците по големина, обемна плътност и плътност след слягане), които могат да се повлияят от процеса на смесване.

11.4.7. Ако смесването може да повлияе неблагоприятно върху стабилността, трябва да се проведе тест за стабилност на крайната смесена партида.

11.4.8. Срокът на годност или датата за повторен анализ на смесената партида трябва да се определя от датата на производство на най-старите елементи или партида в сместа.

11.5. Контрол на замърсяването.

11.5.1. Остатъчните материали могат да се ползват в следващи партиди от същия междинен продукт или активна субстанция, ако е налице адекватен контрол. Сред примерите са остатъци, полепнали по стените на микрогранулатор (дискова дробилка), остатъчен слой влажни кристали, останали в барабана на центрофуга след изпразване и непълно изтичане на течности, или кристали от съд за преработване при прехвърляне на материала към следващ етап от производствения процес. Такова пренасяне на материали не трябва да води до пренос на разпадни продукти или микробно замърсяване, което да се отрази неблагоприятно върху установения профил на примесите в активната субстанция.

11.5.2. Производствените операции трябва да бъдат провеждани по начин, който предотвратява замърсяване на междинните продукти или активните субстанции с други материали.

11.5.3. При допълнителна обработка на активните субстанции след пречистването им трябва да се вземат мерки за избягване на тяхното замърсяване.

12. Опаковане и етикетиране на активни субстанции и междинни продукти

12.1. Общи положения.

12.1.1. Трябва да бъдат разработени писмени процедури за получаването, идентификацията, поставянето под карантина, вземането на проби, изследването и/или проверката и освобождаването, както и дейностите с опаковъчните материали и етикети.

12.1.2. Материалите за опаковане и етикетиране трябва да отговарят на утвърдени спецификации. Тези от тях, които не отговарят на спецификациите, трябва да бъдат отхвърлени.

12.1.3. Трябва да се поддържа документация за всяка доставка етикети и опаковъчни материали с данни за получаване, изпитване или проверка, както и дали материалът е одобрен или отхвърлен.

12.2. Опаковъчни материали.

12.2.1. Контейнерите трябва да осигуряват адекватна защита на междинните продукти или активните субстанции срещу разваляне или замърсяване, които могат да се случат по време на транспортирането и съхранението им.

12.2.2. Контейнерите трябва да са чисти и ако се изисква от естеството на междинния продукт или активната субстанция, дезинфекцирани, за да се гарантира годността им за конкретната употреба. Контейнерите не трябва да са реактивни, кумулативни или абсорбтивни, за да не променят качеството на междинния продукт или активната субстанция извън нормите на установените граници.

12.2.3. Ако контейнерите се използват повторно, те трябва да се почистват в съответствие с разписани процедури и всички предишни етикети трябва да бъдат премахнати или заличени.

12.3. Отпускане и контрол на етикети.

12.3.1. Достъпът до помещенията за съхраняване на етикети трябва да е ограничен само за упълномощен персонал.

12.3.2. Трябва да се прилагат процедури за уравняване на количествата отпуснати, използвани и върнати етикети, както и за оценка на несъответствия между броя етикетирани контейнери и броя отпуснати етикети. Такива несъответствия трябва да бъдат обект на разследване, което да е одобрено от звеното/звената, отговорни за качеството.

12.3.3. Всички етикети, означени с партиден номер или друга маркировка, свързана с партидата, които са излишни, трябва да бъдат унищожени. Върнатите етикети трябва да се съхраняват по начин, който предотвратява обърквания (смесване с други) и осигурява точна идентификация.

12.3.4. Остарелите и излезли от употреба етикети трябва да бъдат унищожавани.

12.3.5. Устройствата за печатане (щамповане)на етикетите при опаковъчните операции трябва да бъдат контролирани, за да се гарантира, че цялата отпечатана информация отговаря на партидната производствена документация.

12.3.6. Етикетите, отпечатани за дадена партида, трябва да бъдат внимателно проверени за точна идентификация и съответствие със спецификациите в партидната производствена документация. Резултатите от проверката трябва да се документират.

12.3.7. В партидната документация трябва да бъде включен отпечатан етикет, представителен за използваните за съответната партида.

12.4. Опаковане и етикетиране.

12.4.1. Трябва да бъдат разработени писмени процедури за гарантиране използването на подходящи опаковъчни материали и етикети.

12.4.2. Операциите по етикетиране трябва да са организирани така, че да се избегнат възможни грешки и обърквания. Операциите, извършвани с други междинни продукти или активни субстанции, трябва да са физически или пространствено разделени.

12.4.3. Етикетите върху контейнерите с междинни продукти или активни субстанции трябва да съдържат името или идентификационния код, партидния номер на продукта и условията за съхранение, когато тази информация е с критично значение за осигуряване на качеството на междинния продукт или на активната субстанция.

12.4.4. Ако междинният продукт или активната субстанция са предназначени за прехвърляне извън контрола на системата за управление на материалите, на етикета трябва да бъдат обозначени името и адресът на производителя, количество на съдържанието, специалните условия за транспортиране, както и всички други специални изисквания. Ако междинните продукти или активните субстанции имат срок на годност, той трябва да е указан на етикета и в сертификата за анализ. За междинни продукти или активни субстанци, на които е извършвано повторно изпитване, датата на повторното изпитване трябва да е обозначена на етикета и/или на сертификата за анализ.

12.4.5. Помещенията и съоръженията за опаковане и етикетиране трябва да бъдат инспектирани непосредствено преди започване на дейността, за да се гарантира, че всички материали, които не са необходими за предстоящата опаковъчна операция, са премахнати. Тази проверка трябва да е документирана в партидната производствена документация, дневника на съответното оборудване или друга система за документиране.

12.4.6. Опакованите и етикетирани междинни продукти или активни субстанции трябва да бъдат проверени, за да се гарантира, че контейнерите и опаковките в партидата са с правилен етикет. Тази проверка трябва да бъде част от опаковъчните операции. Резултатите от тази проверка трябва да се записват в партидната документация или документите от проведения контрол.

12.4.7. Контейнерите с междинен продукт или активни субстанции, които са транспортирани извън границите на контрол на производителя, трябва да бъдат пломбирани така, че ако пломбата е повредена или липсва, получателят да бъде алармиран, че е възможно съдържанието да е променено.

13. Съхранение и дистрибуция.

13.1. Процедури за съхранение.

13.1.1. Производителят трябва да разполага с помещения за съхранение на всички материали при подходящи условия (например контролирана температура и влажност, ако е необходимо). Записи от данните за тези условия трябва да се водят и документират, когато те са с критично значение за поддържането на характеристиките на материалите.

13.1.2. Ако не е осигурена алтернативна система за предотвратяване на неумишлено или неупълномощено използване на карантинирани, отхвърлени, върнати или изтеглени материали, трябва да се осигурят отделни помещения за тяхното временно съхранение, докато се вземе решение за бъдещето им.

13.2. Процедури за дистрибуция.

13.2.1. Междинните продукти и активните субстанции трябва да бъдат освобождавани за дистрибуция към трети лица само след като са били освободени от звеното, отговорно за качеството. Активни субстанции и междинни продукти могат да бъдат прехвърляни под карантина към друго звено в рамките на контрола на производителя само ако за това има разрешение от звеното, отговорно за качеството, и ако са налице подходящ контрол и документация.

13.2.2. Активните субстанции и междинните продукти трябва да бъдат транспортирани по начин, който да не повлиява неблагоприятно върху тяхното качество.

13.2.3. Специалните условия за транспортиране или съхранение на активните субстанции или междинните продукти трябва да бъдат указани върху етикета.

13.2.4. Производителят трябва да гарантира, че изпълнителят на договора за превоз на активна субстанция или междинен продукт е запознат и спазва съответните условия за транспорт и съхранение.

13.2.5. Производителят трябва да разполага със система за дистрибуция, която позволява своевременно блокиране и изтегляне на всяка партида междинен продукт и/или активна субстанция.

14. Документация от лабораторен контрол.

14.1. Лабораторен контрол. Общ контрол.

14.1.1. Независимото звено/звена, отговорни за качеството, трябва да имат на свое разположение адекватно лабораторно оборудване.

14.1.2. Трябва да бъдат разработени писмени процедури, описващи вземането на проба, извършването на изпитването, одобряването или отхвърлянето на материали, както и записването и съхранението на лабораторни данни. Данните от лабораторния контрол трябва да са в съответствие с т. 9.6. "Документация от лабораторен контрол".

14.1.3. Всички спецификации, планове за вземане на проби и процедури за изпитване трябва да бъдат научнообосновани и подходящи за целта, за да се гарантира, че суровините, междинните продукти, активните субстанции, материалите за опаковане и етикетиране отговарят на установените стандарти за качество и/или чистота. Спецификациите и процедурите за провеждане на изпитвания трябва да съответстват на тези в производствения регламент или други такива документи. Спецификациите, плановете за вземане на проби и процедурите за изпитвания, вкл. и промените в тях, трябва да бъдат изготвяни от съответното организационно звено и проверени и одобрени от звеното, отговорно за качеството.

14.1.4. Производителят трябва да разполага с утвърдени подходящи спецификации за активни субстанции в съответствие с приетите стандарти и отговарящи на производствения процес. Спецификациите трябва да включват контрол на примесите (например органични примеси, неорганични примеси и остатъчни разтворители). Ако активната субстанция има спецификация за микробна чистота, трябва да се установят граници за общо микробно число и недопустими микроорганизми и производството да е съобразено с тях. Ако активната субстанция има спецификация за ендотоксини, трябва да бъдат утвърдени и спазвани съответните граници.

14.1.5. Лабораторният контрол трябва стриктно да се спазва и документира по време на изпълнението му. Всякакви отклонения от описаните по-горе процедури трябва да бъдат документирани и обяснени.

14.1.6. Всеки получен резултат извън спецификацията трябва да бъде проучен и документиран съгласно писмена процедура. Тази процедура трябва да изисква анализ на данните, оценка дали съществува значителен риск, определяне на съответните корективни действия и заключения. Всяко повторно вземане на проби и/или повторен анализ трябва да се извършва съгласно писмена процедура.

14.1.7. Реагентите и стандартните разтвори трябва да бъдат изготвяни и етикетирани в съответствие с писмени процедури. На етикетите на реагенти за лабораторен анализ или стандартни разтвори трябва да се поставят съответните дати за краен срок на употреба като "годен до...".

14.1.8. Производителят на активни субстанции трябва да разполага с първични референтни (еталонни) стандарти. Източникът на всеки първичен референтен стандарт трябва да бъде документиран. Трябва да се поддържат и документират данните за съхранението и използването на всеки първичен референтен стандарт в съответствие с препоръките на доставчика. Първичните референтни стандарти, получени от официално признат източник, обикновено се използват, без да бъдат тествани, ако са съхранявани съгласно препоръките на доставчика.

14.1.9. Ако не е наличен първичен референтен стандарт от официално признат източник, трябва да се установи "вътрешен първичен стандарт". Трябва да се извършат съответните изпитвания и проверки, за да се установи пълната идентичност и чистота на първичния референтен стандарт. Извършените изпитвания трябва да бъдат документирани.

14.1.10. Вторични референтни стандарти трябва да бъдат изготвени, идентифицирани, проверени, одобрени и съхранявани. Годността на всяка партида (група) вторични референтни стандарти трябва да се определи преди първоначалното им използване чрез сравнение с първичен референтен стандарт. Всяка група вторични референтни стандарти трябва периодично да се подлага на повторна квалификация съгласно утвърдена писмена процедура.

14.2. Изпитване на междинни продукти и активни субстанции.

14.2.1. За всяка партида междинен продукт или активна субстанция трябва да бъдат провеждани съответните лабораторни изпитвания, за да се определи съответствието им със спецификациите.

11.21 Профил на примесите, описващ идентифицираните и неидентифицираните примеси, налични в типична партида, произведена от специфичен контролиран производствен процес, трябва обичайно да бъде установяван за всеки АФС. Профилът на примесите трябва да включва идентичността или някакво качествено аналитично указание (например време на задържане), границите на всеки наблюдаван примес и класификация на всеки идентифициран такъв (например неорганичен, органичен, разтворител). Профилът на примесите обикновено зависи от производствения процес и произхода на АФС. За АФС от растителен или животински произход такъв обичайно не се изисква. Биотехнологичните съображения са разгледани в Ръководство Q6B на ICH.

14.2.2. Трябва да бъде изготвен профил на примесите за всяка активна субстанция, който включва идентифицираните и неидентифицираните примеси, налични в типична партида, произведена при точно контролиран производствен процес. Профилът на примесите трябва да включва идентичността или качествен аналитичен показател (например време на задържане), обхвата на всеки наблюдаван примес и класификация на всеки идентифициран такъв (например неорганичен, органичен, разтворител). Профилът на примесите обикновено зависи от производствения процес и произхода на активната субстанция. За активни субстанции от растителен или животински произход обикновено не се изисква профил на примесите. Биотехнологичните примеси са разгледани в Ръководство ICH Q6B.

14.2.3. Профилът на примесите трябва да бъде сравняван на подходящи интервали с установени в практиката профили на примеси или сравняван с предишни данни с цел да се открият промени в активната субстанция, произтичащи от изменения в изходните суровини, операционните параметри на оборудването или производствения процес.

14.2.4. Необходимо е да се провеждат съответните микробиологични тестове на всяка партида междинен продукт или активна субстанция в случаите, когато има определено микробиологично качество.

14.3. Валидиране на аналитичните процедури - виж т. 15.

14.4. Сертификати за анализ.

14.4.1. За всяка партида междинен продукт или активна субстанция трябва да бъдат издавани автентични сертификати за анализ, ако такива бъдат изискани.

14.4.2. Сертификатът за анализ трябва да съдържа името на междинния продукт или активната субстанция, при необходимост и категоризацията, номера на партидата и датата на освобождаване. За междинни продукти или активни субстанции със срок на годност датата на изтичане на срока трябва да бъде указана на етикета и в сертификата за анализ. За междинни продукти или активни субстанци, на които е извършвано повторно изпитване, датата на повторното изпитване трябва да е обозначена на етикета и/или на сертификата за анализ.

14.4.3. В сертификата трябва да е вписан всеки тест, проведен съгласно основните или клиентски изисквания, вкл. границите на приемане и получените числени резултати (ако резултатите от теста са в числа).

14.4.4. Сертификатите трябва да бъдат с дата и подпис на упълномощено лице от звеното, отговорно за качеството, и трябва да указват името, адреса и телефонния номер на производителя. В случаите, в които анализът е направен от преопаковащо или преработващо лице, в сертификата за анализ трябва да са посочени името, адресът и телефонният му номер, както и данни с името на оригиналния производител.

14.4.5. Ако се издават нови сертификати от името на преопаковащи/преработващи лица, агенти или посредници, те трябва да указват името, адреса и телефонния номер на лабораторията, извършила анализа. Сертификатите също така трябва да съдържат данни с името и адреса на оригиналния производител и оригиналния сертификат на партидата. Към тези сертификати трябва да е прикрепено копие от оригиналния сертификат.

14.5. Мониторинг на стабилността на активните субстанции.

14.5.1. Трябва да бъде разработена и документирана програма за мониторинг на стабилността на активните субстанции. Резултатите от тази програма трябва да се използват за потвърждаване на пригодността на условията за съхранение и датите за повторно изпитване или срока на годност.

14.5.2. Процедурите за провеждане на изпитванията за стабилността трябва да са валидирани.

14.5.3. Пробите за изпитванията за стабилност трябва да бъдат съхранявани в контейнери, които симулират търговската опаковка. Например, ако активна субстанция се разпространява на пазара в торби, поставени в бурета от пресован картон, пробите трябва да бъдат опаковани в торби от същия материал и в по-малки бурета, направени от същия или сходен материал като тези, в които се продават активните субстанции.

14.5.4. Обикновено първите три от партидите, произведени за пазара, трябва да бъдат включени в програмата за мониторинг на стабилността, за потвърждаване датата за повторен анализ или срока на годност. Въпреки това, ако данни от предходни изследвания показват, че активната субстанция се очаква да остане стабилна за поне две години, могат да се ползват по-малко от три партиди.

14.5.5. Впоследствие най-малко една партида годишно от произведените активни субстанции (освен ако в конкретната година не е произведена нито една) трябва да бъде включена в програмата за мониторинг на стабилността и изследвана веднъж в годината, за да се потвърди стабилността.

14.5.6. При активни субстанции с кратък срок на годност изследванията трябва да се извършват по-често. Например за биотехнологични/биологични и други активни субстанции със срок на годност една година или по-малко трябва да се вземат проби за стабилност и изследват всеки месец през първите три месеца и на тримесечни интервали след това. Когато съществуват данни, потвърждаващи, че стабилността на активната субстанция не е изложена на риск, могат да се редуцират интервалите на провеждане на специфичните тестове за стабилност (например на 9 месеца).

14.5.7. Там, където е удачно, условията за съхранение, свързани със стабилността, трябва да са в съответствие с указанията за стабилност на ICH.

14.6. Определяне на срока на годност и дата за повторно изследване.

14.6.1. Когато междинен продукт предстои да бъде прехвърлен извън контрола на системата за управление на материалите на производителя и е определен срокът на годност или датата за повторно изпитване, трябва да има представена налична информация за стабилността (например публикувани данни, резултати от изследвания).

14.6.2. Срокът на годност или датата за повторно изследване на АФС трябва да се базира на оценката на данни, получени от изследвания за стабилност. Обичайна практика е да се ползва дата за повторно изследване, а не дата на изтичане на срока на годност.

14.6.3. Предварителните срокове на годност или дати за повторно изследване на активни субстанции могат да се базират на партиди от експериментално производство, ако:

а) в производство на експерименталните партиди са използвани методи и процедури, които симулират крайния процес, който ще се използва в производство на партиди за търговско разпространение; и

б) качеството на активната субстанция е представително за продукта, който ще се произвежда за търговско разпространение.

14.6.4. Трябва да се вземе представителна проба за повторно изследване.

14.7. Музейни мостри.

14.7.1. Опаковането и съхранението на музейни мостри е с цел възможно бъдещо изпитване на качеството на партидите активна субстанция, а не за целите на бъдещо изследване на стабилността.

14.7.2. Подходящо идентифицирани музейни мостри от всяка партида активна субстанция трябва да бъдат съхранявани една година след датата на изтичане на срока на годност на партидата, определен от производителя, или три години след нейното разпространение. За активни субстанции с дата за повторно изследване подобни музейни мостри трябва да бъдат съхранявани три години след окончателната дистрибуция от производителя.

14.7.3. Музейните мостри трябва да бъдат съхранявани в същата опаковка, в която се съхраняват активните субстанции, или в такава, която е еквивалентна или по-защитена от търговската опаковка. Мострите трябва да са в количества, достатъчни за провеждане най-малко на два пълни анализа, а когато няма фармакопейна монография - два пълни анализа по спецификация.

15. Валидиране.

15.1. Политика на валидиране.

15.1.1. Необходимо е да се документира цялостната политика на компанията по отношение на валидирането, целите и подхода към валидирането, вкл. валидирането на производствените процеси, процедурите за почистване, методите за анализ, процедурите за контрол по време на производствения процес, компютризираните системи и персоналът, отговорен за разработване, преглед, одобряване и документиране на всеки етап от валидирането.

15.1.2. Критичните параметри/характеристики трябва да бъдат идентифицирани по време на етапа на разработване или на базата на исторически данни. Трябва да бъдат определени и границите, необходими за възпроизводимите операции. Това трябва да включва:

а) определяне на активната субстанция от гледна точка на критичните продуктови качества (характеристики);

б) идентифициране на параметрите на производствения процес, които могат да окажат влияние върху критичните качествени характеристики на активната субстанция;

в) определяне границите на всеки критичен параметър на производствения процес, който ще се използва при рутинно производство и контрол на процеса.

15.1.3. Валидирането трябва да обхваща операциите, определени като критични за качеството и чистотата на активната субстанция.

15.2. Валидационна документация.

15.2.1. Трябва да се изготви и утвърди писмен протокол за валидиране, който да определя начина на валидиране на съответния процес. Протоколът трябва да бъде прегледан и одобрен от звеното, отговорно за качеството, и други определени звена.

15.2.2. Валидационният протокол трябва да определя критичните производствени стъпки и критериите за приемане, както и вида валидиране, който ще се проведе (ретроспективно, бъдещо, паралелно), и броя повторения на процеса.

15.2.3. Трябва да се изготвя доклад от валидирането с препратки към валидационния протокол, с обобщение на получените резултати, коментари за наблюдаваните отклонения и съответните заключения, вкл. и препоръки за промени с цел коригиране на недостатъците.

15.2.4. Всякакви отклонения от валидационния протокол трябва да бъдат документирани със съответните обяснения.

15.3. Квалификация.

15.3.1. Преди започване на дейностите по валидиране на процеса трябва да се извърши съответната квалификация на критичното оборудване и помощните системи. Квалификацията обикновено се извършва чрез провеждане на следните дейности заедно или поотделно:

а) квалификация на дизайна (КД): документирано потвърждение, че предложеният дизайн на съоръженията, оборудването или системите е подходящ за планираната цел;

б) инсталационна квалификация (ИК): документирано потвърждение, че оборудването или системите са инсталирани или модифицирани в съответствие с одобрения дизайн, препоръките на производителя и/или изискванията на потребителя;

в) операционна квалификация (ОК): документирано потвърждение, че оборудването или системите във вида, в които са инсталирани или модифицирани, функционират в предварително определените (очаквани) граници;

г) квалификация на поведението (КП): документирано потвърждение на това, че оборудването и помощните системи, взети заедно, могат да функционират ефективно и възпроизводимо съгласно одобрените производствени методи и спецификации.

15.4. Подходи за валидиране на процеса.

15.4.1. Валидирането на процеса (ВП) е документирано доказателство, че процесът, прилаган в установените параметри, може да функционира ефективно и възпроизводимо, за да се произведе междинен продукт или активна субстанция в съответствие с определените спецификации и качествени характеристики.

15.4.2. Съществуват три подхода за валидиране. Бъдещото (проспективно) валидиране е предпочитан подход, но има изключения, при които могат да се използват другите подходи. Тези подходи и тяхната приложимост са описани по-долу.

15.4.3. Бъдещото валидиране обикновено се прилага за всички процеси, свързани с активни субстанции, както е описано в т. 15.1.3. Бъдещото валидиране, извършено за процес, свързан с активна субстанция, трябва да е приключено преди търговското разпространение на крайния лекарствен продукт, произведен от тази активна субстанция.

15.4.4. Паралелното валидиране може да бъде проведено, когато няма налични данни от идентични производствени дейности, защото са произведени ограничен брой партиди от тази активна субстанция или партидите активна субстанция се произвеждат рядко или се произвеждат от валидиран процес, който е бил променен. Преди завършването на паралелното валидиране партидите могат да бъдат освободени и използвани в краен лекарствен продукт за търговско предлагане въз основа на резултатите от проведен пълен мониторинг и изпитване на партидите активна субстанция.

15.4.5. Изключение може да бъде направено при ретроспективно валидиране на добре установени процеси, които са били използвани и не са довели до значителни промени в качеството на АФС, благодарение на промени в изходните суровини, оборудването, системите, съоръженията или производствения процес. Този метод на валидиране може да бъде прилаган в следните случаи:

а) критичните качествени характеристики и параметри на процеса са идентифицирани;

б) установени са подходящи критерии за контрол по време на производствения процес (in-process);

в) не са установени значителни проблеми с процеса/продукта, които могат да се дължат на причини, различни от грешка на оператора или оборудването и не са свързани с пригодността на оборудването;

г) установени са профили на примесите за съществуващите активни субстанции.

15.4.6. Партидите, избрани за ретроспективно валидиране, трябва да са представителни за всички партиди, произведени през периода на преглед, вкл. и за тези, които не са отговорили на спецификациите. Избраните партиди трябва да са достатъчно на брой, за да демонстрират постоянството на процеса. За осигуряване на данни за ретроспективното валидиране на процеса могат да се изследват и музейните мостри.

15.5. Програма за валидиране на процес.

15.5.1. Броят повторения на процеса с цел валидиране трябва да зависи от сложността на самия процес или обхвата и значимостта на предвидените промени в него. За бъдещото (проспективно) и паралелното валидиране е необходимо да се ползват като база три последователни успешни производствени партиди, но може да има ситуации, в които да са необходими допълнителни повторения, за да се докаже постоянството на процеса (например сложни процеси или процеси с удължено време за приключване). За ретроспективното валидиране трябва да се проучат данните от десет до тридесет последователни партиди, за да се направи оценка на постоянството (стабилността) на процеса, но могат да се изследват и по-малко партиди, ако е обосновано.

15.5.2. Критичните за процеса параметри трябва да бъдат контролирани и следени по време на валидирането на процеса. Не е необходимо да се включват параметри на процеса, които не са свързани с качество, като някои променливи параметри, контролирани с цел да се намали потреблението на енергия или на оборудване.

15.5.3. Валидирането на процеса трябва да потвърждава, че профилът на примесите за всяка активна субстанция е в утвърдените граници. Профилът на примесите трябва да е по-добър или сравним с данни от предишни изпитвания и където е уместно, с профила, определен по време на разработка на процеса или на партиди, използвани за основни клинични и токсикологични изследвания.

15.6. Периодичен преглед на валидираните системи.

15.6.1. Системите и процесите трябва периодично да бъдат оценявани, за да се гарантира, че те все още функционират по валиден начин. В случай, че не са направени значителни промени в системата или процеса и прегледът на качеството потвърждава, че системата или процесът произвежда с постоянство материал, отговарящ на спецификациите, не е необходимо провеждане на ревалидиране.

15.7. Валидиране на почистването.

15.7.1. Процедурите по почистване трябва да бъдат валидирани. Като цяло валидирането на почистването трябва да бъде насочено към етапите на производство, при които замърсяване или пренасяне на материалите носят най-голям риск за качеството на активните субстанции. Например при началните производствени процеси може да не е необходимо валидирането на процедурите за почистване на оборудването, ако остатъците се отстраняват при последващите етапи на пречистване.

15.7.2. Валидирането на процедурите за почистване трябва да отразява действителната схема на използване на оборудването. Ако с едно и също оборудване се произвеждат различни активни субстанции или междинни продукти и то се почиства чрез един и същ процес, за валидиране на почистването може да бъде избран представителен междинен продукт или активна субстанция. Този избор трябва да се основава на разтворимостта и трудността на почистване, както и на изчисление на границите за остатъци, базирани на сила на действие, токсичност и стабилност.

15.7.3. Протоколът от валидиране на почистването трябва да описва оборудването, което ще се почиства, процедурите, материалите, приемливите нива на почистване, параметрите, които трябва да се наблюдават и контролират, както и методите за анализ. В протокола трябва да е вписан и видът на пробите, които ще се вземат, как трябва да се вземат и етикетират.

15.7.4. Вземането на проби трябва да включва натриване, изплакване или други методи (например директно извличане), за да се открият и разтворимите, и неразтворимите остатъци. Използваните методи за вземане на проби трябва да позволяват количествено измерване на нивата на остатъците по повърхността на оборудването след почистването му. Вземането на проби чрез натривка може да е непрактично, когато контактните повърхности на продукта не са лесно достъпни поради дизайна на оборудването и/или технологични ограничения (например вътрешни повърхности на маркучи, трансферни тръби, резервоари на реактори с малки отвори или за работа с токсични материали и малки сложни уреди, като микрогранулатори и микрофлуидизатори).

15.7.5. Трябва да се използват валидирани методи за анализ, които са достатъчно чувствителни, за да откриват остатъци или замърсители. Границите на откриване за всеки аналитичен метод трябва да са достатъчно чувствителни, за да се намери установеното приемливо ниво на остатъка или замърсителя. Трябва да се установи постижимото ниво на възстановяване на метода. Границите (лимитите) за остатъците трябва да са практични, постижими, удостоверими и базирани на най-вредния остатък. Лимитите могат да бъдат определени на базата на най-малко познатото фармакологично, токсикологично или физиологично действие на активната субстанция или на нейния най-вреден компонент.

15.7.6. Проучванията на почистването/дезинфекцията на оборудването трябва да се отнасят до микробиологичното и ендотоксинното замърсяване за процесите, при които е необходимо да се намали общото микробно число или ендотоксините в активната субстанция, или други процеси, за които подобно замърсяване може да е от значение (например нестерилни активни субстанции, използвани за производството на стерилни продукти).

15.7.7. След валидирането процедурите за почистване трябва да бъдат наблюдавани на определени интервали, за да се гарантира тяхната ефективност, когато се използват при редовното (рутинно) производство. Където е възможно, чистотата на оборудването може да бъде мониторирана посредством аналитични тестове и визуален преглед. Визуалната проверка позволява да се открият големи замърсявания, концентрирани на малки площи, които биха останали незабелязани при вземане на проби и/или анализ.

15.8. Валидиране на аналитични методи.

15.8.1. Методите за анализ трябва да бъдат валидирани, освен ако методът е включен в съответната фармакопея или друг признат референтен стандарт. Въпреки това приложимостта на всички методи за анализ трябва да бъде потвърдена при реалните условия и документирана.

15.8.2. Методите трябва да бъдат валидирани, за да бъдат в съответствие с указанията на ICH за валидиране на аналитични методи. Степента на валидирането трябва да отразява целта на анализа и етапа на производствения процес на активната субстанция.

15.8.3. Преди да се започне валидирането на методите за анализ, трябва да бъде извършено квалифициране на съответното аналитично оборудване.

15.8.4. Трябва да се поддържат документи с пълни сведения за всяка промяна на валидиран аналитичен метод. Тези сведения трябва да включват причината за извършване на промяната и съответните данни, които да удостоверят, че измененият метод дава резултати, които са по-точни и по-благонадеждни от тези при установения метод.

16. Контрол на промените.

16.1. Трябва да се изготви и утвърди система за контрол на промените с цел да се прави оценка на всички промени, които могат да повлияят производството и контрола на междинни продукти и активни субстанции.

16.2. Трябва да се изготвят и утвърдят писмени процедури за идентификация, документиране, съответния преглед и одобрение на промени в изходните суровини, спецификациите, аналитичните методи, съоръженията, системите за поддръжка, оборудването (включително компютърния хардуер), етапите на производство, материалите за опаковане и етикети и компютърния софтуер.

16.3. Всички предложения за промени, свързани с ДПП, трябва да бъдат изготвени, прегледани и одобрени от съответните организационни звена, а след това прегледани и одобрени от звеното, отговорно за качеството.

16.4. Трябва да бъде оценено потенциалното влияние на предложените промени върху качеството на междинния продукт или активната субстанция. Процедура за класифициране може да помогне при определяне нивото на изследване, валидиране и документиране, необходими за обосноваване на промените във валидиран процес. Промените могат да бъдат класифицирани (например като малки или големи) в зависимост от естеството и степента на промените, както и от въздействието им върху процеса. Научнообоснована оценка трябва да определи какви допълнителни изпитвания и валидационни изследвания са уместни, за да се докаже необходимостта от промяна във вече валидиран процес.

16.5. Когато се извършват одобрените промени, трябва да се предприемат мерки, за да се гарантира, че всички засегнати от промените документи са преразгледани.

16.6. След извършване на промяната трябва да се направи оценка на първите партиди, произведени или изследвани съгласно промяната.

16.7. Трябва да се направи оценка на потенциалната възможност критичните промени да повлияят върху установените дати за повторно изпитване или срока на годност. При необходимост пробите от междинния продукт или активната субстанция, произведена при условията на изменения процес, могат да бъдат включени в програма за ускорена стабилност и/или да бъдат добавени към програмата за мониторинг на стабилността.

16.8. Производителите на съответната фармацевтична форма ВМП трябва да бъдат уведомени за промени в установените производствени процедури и процедурите за контрол на процеса, които могат да повлияят на качеството на активната субстанция.

17. Отхвърляне и повторна употреба на материали.

17.1. Отхвърляне.

17.1.1. Междинни продукти и активни субстанции, които не отговарят на утвърдените спецификации, трябва да бъдат идентифицирани като неотговарящи и да бъдат поставени под карантина. Тези междинни продукти или активни субстанции могат да бъдат обработени повторно или преработени, както е посочено по-долу. Окончателното решение за отхвърлените материали трябва да бъде документирано.

17.2. Повторно обработване.

17.2.1. Включването на междинни продукти или активни субстанции, вкл. и такива, които не съответстват на стандарти или спецификации, обратно в производствения процес и допълнителното им обработване чрез повтаряне на етапа на кристализация или други подходящи химични или физични етапи на обработка (дестилация, филтруване, хроматография, смилане), които са част от утвърдения производствен процес, е допустимо. В случай че такова повторно обработване се прилага при много партиди, необходимо е то да бъде включено като част от стандартния производствен процес.

17.2.2. Удължаването на даден производствен етап, след като тестовете от контрола по време на производствения процес (in-process) са показали, че той е незавършен (непълен), се приема за част от нормалния производствен процес. Това не се счита за повторно обработване.

17.2.3. Въвеждането на нереагирали материали обратно в процеса и повтарянето на химическа реакция се приема за повторна обработка, освен ако не представлява част от утвърдения процес. Такава повторна обработка трябва да се предшества от внимателна оценка, за да се потвърди , че качеството на междинния продукт или активна субстанция не се е влошило вследствие на образуване на странични продукти или прекомерно реагирали материали.

17.3. Преработка на партиди.

17.3.1. Преди да се вземе решение за преработка на партидите, които не отговарят на утвърдените стандарти или спецификации, е необходимо да се извърши изследване на причините за несъответствие.

17.3.2. Партиди, които са били преработени, трябва да бъдат подложени на подходяща оценка, изпитвания, тест за стабилност и документиране, за да бъде доказано, че преработеният продукт е с качество, еквивалентно на качеството, осигурено при оригинален производствен процес. Паралелното валидиране е подходящ подход за валидиране на процедурите за преработване. Това позволява изготвянето на протокол от прилагането на процедурата за преработка на партиди, начина на провеждането й и очакваните резултати. Ако трябва да бъде преработена само една партида, може да бъде изготвен доклад и партидата да бъде освободена, ако е отговаряща.

17.3.3. Необходимо е да се осигурят процедури за сравняване на профила на почиствания на всяка преработена партида по отношение на партидите, произведени по утвърдения процес. Когато рутинните аналитични методи са неадекватни, за да характеризира преработената партида, трябва да се използват допълнителни методи.

17.4. Възстановяване на материали и разтворители.

17.4.1. Възстановяване (от матерен разтвор или филтрати) на реагенти, междинни продукти или активни вещества се счита за приемливо, при условие че съществуват одобрени процедури за възстановяване и получените възстановени материали отговарят на съответните спецификации.

17.4.2. Възстановените разтворители могат да бъдат използвани повторно в същия или друг процес или да бъдат смесени с други одобрени материали, ако процедурите за възстановяване са контролирани и управлявани така, че съответствието на възстановените разтворители със съответните стандарти е гарантирано.

17.4.3. Пресни и възстановени разтворители и реагенти могат да се комбинират, ако съответните тестове са показали тяхната пригодност за всички производствени процеси, в които те могат да се използват.

17.4.4. Използването на възстановени разтворители, матерен разтвор и други материали трябва да бъде документирано по подходящ начин.

17.5. Върнати продукти.

17.5.1. Върнати междинни продукти и активни субстанции трябва да бъдат идентифицирани като такива и да се поставят под карантина.

17.5.2. Ако условията, при които върнатите междинни продукти или активни субстанции са били съхранявани или транспортирани преди или по време на тяхното връщане, или състоянието на контейнерите им предизвиква съмнения за тяхното качество, върнатите междинни продукти или активни субстанции трябва да се обработят повторно, да се преработят или да се унищожат.

17.5.3. Трябва да бъдат водени записи за всички върнати междинни продукти или активни субстанции. Документацията за всяко връщане трябва да включва:

а) име и адрес на получателя на стоката;

б) междинен продукт или активна субстанция, партиден номер, върнато количество;

в) причина за връщането;

г) използване или унищожаване на върнатия междинен продукт или активна субстанция.

18. Рекламации и изтегляне от търговската мрежа.

18.1. Всички рекламации, свързани с качеството, независимо дали са получени устно или писмено, трябва да бъдат документирани и проучени в съответствие с писмена процедура.

18.2. Записите за рекламациите трябва да включват:

а) име и адрес на получателя на стоката;

б) име (където е подходящо - длъжност) и телефонен номер на лицето, подавало рекламацията;

в) естество на рекламацията (включително име и партиден номер на активната субстанция);

г) дата на получаване на рекламацията;

д) предприети първоначални действия (включително дата и данни за лицето, предприемащо действията);

е) предприети последващи действия;

ж) отговор, изпратен на източника на рекламацията (включително дата на изпращане на отговора);

з) окончателно решение по отношение на партидата междинен продукт или активна субстанция.

18.3. Необходимо е да се поддържа архив на рекламациите, за да се даде възможност за оценка на тенденциите, честотата и сериозността им с оглед предприемане на допълнителни и ако се налага, незабавни коригиращи действия.

18.4. Трябва да бъде разработена писмена процедура за условията на изтегляне от мрежата на междинни продукти или активни субстанции.

18.5. Процедурата за изтегляне трябва да определя: лицата, участващи в оценката на информацията, и лицата, които трябва да бъдат информирани за изтеглянето; начина за извършване на изтеглянето и по-нататъшните действия по отношение на изтеглените материали.

18.6. В случай на сериозна или животозастрашаваща ситуация трябва да се информират и да се потърси съдействие от местните, националните и/или международните регулаторни органи.

19. Възлагателно производство (включително лаборатории).

19.1. Всички производители по договор (включително лаборатории) трябва да отговарят на изискванията на ДПП, описани в този раздел. Специално внимание трябва да се обърне на предпазването от кръстосано замърсяване и поддържането на проследяемост.

19.2. Производителите по договор (включително лабораториите) трябва да бъдат оценени от възложителя, за да се гарантира съответствието на извършваните в обектите по договор операции с изискванията на ДПП.

19.3. Трябва да има сключен писмен договор между възложителя и изпълнителя, който да определя в детайли отговорностите, свързани с ДПП, на всяка една от страните.

19.4. Договорът трябва да позволява на възложителя да инспектира помещенията за производство, контрол и съхранение на изпълнителя за установяване съответствието с изискванията на ДПП.

19.5. В случай че е позволено сключването на договор с подизпълнител, изпълнителят не може да прехвърля на трета страна извършването на дейности, които са му поверени съгласно договора, без предварителна оценка и одобрение от страна на възложителя.

19.6. Производствените и лабораторните записи трябва да бъдат съхранявани в обектите, където се извършва съответната дейност, и да бъдат лесно достъпни.

19.7. Не трябва да се извършват промени в процесите, оборудването, методите за изпитване, спецификациите или други условия по договора, освен ако възложителят е бил уведомен за това и е одобрил промените.

20. Представители, посредници, търговци, дистрибутори, лица, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране.

20.1. Приложимост.

20.1.1. Този раздел важи за всяка страна, различна от първоначалния производител, която може да търгува, притежава, преопакова, преетикетира, манипулира, дистрибутира или съхранява междинен продукт или активна субстанция.

20.1.2. Всички представители, търговци, дистрибутори, лица, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да отговарят на изискванията на ДПП, описани в този раздел.

20.2. Проследяемост на разпространяваните активни субстанции и междинни продукти.

20.2.1. Представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да поддържат система за пълно проследяване на разпространяваните активни субстанции и междинни продукти. Документите, които трябва да бъдат съхранявани и да бъдат на разположение, включват:

а) име/наименование и адрес на първоначалния производител;

б) документ, удостоверяващ покупката;

в) товарителници (транспортни документи);

г) документ, удостоверяващ получаването;

д) име или означение на активната субстанция или междинния продукт;

е) партиден номер;

ж) записи от транспортирането и дистрибуцията;

з) всички оригинални аналитични сертификати, вкл. тези на първоначалния производител;

и) дата за повторен анализ или дата на изтичане срока на годност.

20.3. Управление на качеството.

20.3.1. Представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да разработят, документират и използват ефективна система за управление на качеството, както е описано в този раздел.

20.4. Преопаковане, преетикетиране и съхранение на активни субстанции и междинни продукти

20.4.1. Преопаковане, преетикетиране и съхранение на активни вещества и междинни продукти трябва да бъде извършвано при спазване изискванията на ДПП (както е описано в този раздел), за да не се допуска смесване и/или загуба на идентичност на активната субстанция или междинния продукт.

20.4.2. Преопаковането трябва да бъде извършвано при подходящи условия на средата, за да не се допусне замърсяване или кръстосано замърсяване.

20.5. Стабилност.

20.5.1. В случай че при преопаковането на междинен продукт или активна субстанция е използван различен тип контейнер в сравнение с този на оригиналния производител, трябва да бъде извършена оценка на стабилността на съответния продукт, за да се гарантира посоченият срок на годност или датата за повторен анализ.

20.6. Обмяна на информация.

20.6.1. Представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да осигуряват обмяна на информация между производителя и крайния купувач относно качеството на активната субстанция или междинния продукт, както и за всяка промяна в регулаторната рамка.

20.6.2. Представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, които доставят активна субстанция или междинен продукт на купувач, трябва да му предоставят пълни данни за оригиналния производител, както и съответните партидни номера на доставяния продукт.

20.6.3. При поискване от страна на регулаторните органи представителите трябва да предоставят пълна информация за оригиналния производител на активната субстанция или междинен продукт. Оригиналният производител може да комуникира с регулаторните власти директно или посредством своите упълномощени представители в зависимост от правните взаимоотношения (в този контекст "упълномощен" се отнася за упълномощен от производителя).

20.6.4. Трябва да бъдат изпълнени специфичните изисквания към сертификатите за анализ, посочени в този раздел.

20.7. Управление на дейности, свързани със сигнали, рекламации и изтегляне от търговската мрежа.

20.7.1. Представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да поддържат архив на всички постъпили сигнали, рекламации и предприети изтегляния от търговската мрежа (както е описано в този раздел).

20.7.2. Ако ситуацията изисква, представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да търсят съдействие при обработка на сигналите и рекламациите от оригиналния производител на активната субстанция или междинния продукт, и/или от други клиенти, които може да са получили този междинен продукт или активна субстанция, и/или от регулаторните органи за вземане на решение за по-нататъшни действия. Разследването на причините за рекламации и изтегляне на партиди трябва да се извършва и документира от съответната страна.

20.7.3. Ако оплакването е отправено към оригиналния производител на активната субстанция или междинния продукт, документацията по случая, водена от представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да включва всеки отговор, получен от оригиналния производител на активната субстанция или междинния продукт.

20.8. Управление на върнати продукти.

20.8.1. С върнатите продукти трябва да се процедира по начина, описан в този раздел. Представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да поддържат документация за върнатите активни субстанции и междинни продукти.

21. Специфични инструкции за производители на активни субстанции, получени чрез клетъчно култивиране/ферментация.

21.1. Общи положения.

21.1.1. В изложеното по-долу се посочват специални изисквания при производство на активни субстанции и междинни продукти, произведени чрез клетъчно култивиране или чрез ферментация, при използване на природни или рекомбинантни организми, както и за такива, които не са достатъчно пълно разгледани в предходните точки на този раздел. Като цяло принципите на ДПП, описани в този раздел, са валидни и за цитираните по-горе активни субстанции и междинни продукти. Принципите на ферментацията са същите за класическия процес за производство на малки молекули и за процеси, използващи рекомбинантни и нерекомбинантни организми за производство на протеини и/или полипептиди, но степента на контрол за биотехнологични процеси, използвани за производство на протеини и полипептиди, е по-висока от тази за класическите ферментационни процеси.

21.1.2. Терминът "биотехнологичен процес" се отнася за използването на клетки или организми, получени или модифицирани от рекомбинантна ДНК, хибридни клетки или други технологии за производство на активни субстанции. Активните субстанции, произведени при биотехнологичен процес, обикновено се състоят от високомолекулни вещества, като протеини и полипептиди. Някои нискомолекулни активни субстанции, като антибиотици, аминокиселини, витамини и въглехидрати, може също да бъдат произвеждани по рекомбинантна ДНК технология. Нивото на контрол за този тип активни субстанции е подобно на това за класическата ферментация.

21.1.3. Терминът "класическа ферментация" се отнася за онези процеси за производство на активни субстанции, при които се използват микроорганизми, съществуващи в природата, и/или модифицирани по конвенционални методи - облъчване или химически индуцирана мутагенеза. Активните субстанции, произведени чрез класическа ферментация, обикновено са нискомолекулни вещества. Такива са антибиотиците, аминокиселините, витамините и въглехидратите.

21.1.4. Производството на активни субстанции или междинни продукти от клетъчни култури или ферментация включва биологични процеси, като култивиране на клетки или екстракция и пречистване на материали от живи организми. Възможно е да има и допълнителни производствени етапи, като физикохимично модифициране, които са част от производствения процес. Използваната изходна суровина може да дава възможност за поява на микробиологично замърсяване. В зависимост от източника, метода за изготвяне и бъдещата употреба на активната субстанция или междинния продукт може да е необходимо извършване на контрол и мониторинг на наличните микроорганизми, вирусната контаминация и/или на ендотоксините по време на производството.

21.1.5. Трябва да бъде осигурен контрол на всеки етап от производството, за да бъде гарантирано качеството на междинния продукт и/или активната субстанция, вкл. и на предшестващите производствени етапи (например създаване на клетъчна банка). Този раздел обхваща клетъчното култивиране/ферментация от момента, в който пробата с клетъчната култура се влага в производството.

21.1.6. За да бъде сведен до минимум рискът от замърсяване, е необходимо използването на подходящо оборудване и провеждането на съответния контрол на средата. Критериите за качество на производствената среда и честотата на мониториране трябва да зависят от производствения процес и технологичните условия (отворена, затворена или изолирана система).

21.1.7. Като цяло контролът на процеса трябва да включва:

а) поддържане на работна клетъчна банка (където е необходимо);

б) точна инокулация и нарастване на културата;

в) контрол на критичните операционни параметри по време на ферментацията/култивирането на клетки;

г) мониторинг на процеса за растеж, жизнеспособност и продуктивност на клетките;

д) добива и процедурите по пречистване, които отстраняват клетки, клетъчни остатъци и компоненти на средата по време на предпазването на междинния продукт или активната субстанция от замърсяване (особено от микробно замърсяване) и от загуба на качество;

е) мониторинг на определени етапи от производството на наличните микроорганизми и където е необходимо, нивото на ендотоксини;

ж) мерки за вирусна безопасност, както е описано в ICH ръководството Q5A Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin.

21.1.8. Отстраняването на части на средите, клетъчни протеини, примеси, свързани с процеса или с продукта, както и на замърсители трябва да бъде доказано.

21.2. Поддържане на клетъчна банка и съхранение на данните.

21.2.1. Достъпът до клетъчните банки трябва да бъде ограничен само за упълномощен персонал.

21.2.2. Клетъчните банки трябва да бъдат съхранявани при условия, необходими за поддържането на жизнеспособност и предотвратяване на замърсяване.

21.2.3. Използването на флаконите с проби от клетъчната банка трябва да бъде документирано, а протоколите съхранявани.

21.2.4. Клетъчните банки трябва да бъдат периодично проверявани за пригодността им за употреба.

21.3. Клетъчна култура/ферментация.

21.3.1. Когато е необходимо асептично прибавяне на клетъчни субстрати, среди, буфери и газове, по възможност трябва да бъдат използвани затворени или изолирани системи. Ако инокулацията от първоначалния съд или последващият пренос и добавяне на материали (среди, буфери) се извършват в отворен съд, трябва да се извършва контрол и да са на разположение подходящи процедури с цел свеждане до минимум на риска от замърсяване.

21.3.2. Ако качеството на активната субстанция може да бъде повлияно от микробно замърсяване, манипулациите с използване на отворени съдове трябва да бъдат извършвани в специални помещения, безопасни за работа с биологични материали, или в среда, контролирана по подходящ начин.

21.3.3. Персоналът трябва да бъде подходящо облечен и да взема съответни предпазни мерки при работа с културите.

21.3.4. Критичните работни параметри (например температура, рН, степен на разклащане, прибавяне на газове, налягане) трябва да бъдат контролирани, за да се осигури съответствие с утвърдения процес. Контролира се клетъчен растеж, жизнеспособност (за повечето процеси с клетъчни култури) и, където е уместно, продуктивността. Критичните параметри може да се изменят при различните процеси, а за класическата ферментация може да не се налага да се контролират някои параметри (например жизнеспособност на клетките).

21.3.5. Оборудването за получаване на клетъчни култури трябва да бъде почиствано и дезинфекцирано след употреба. Оборудването за ферментация трябва да бъде почиствано и дезинфекцирано или стерилизирано.

21.3.6. Където е подходящо, с цел да се защити качеството на активната субстанция хранителната среда трябва да бъде стерилизирана преди употреба.

21.3.7. На място трябва да бъдат на разположение подходящи процедури, за да бъде регистрирано наличието на примеси и да определят мерките, които трябва да бъдат взети. Трябва да бъдат включени процедури за определяне на въздействието на замърсяването върху продукта, както и процедури за деконтаминация на оборудването и привеждането му в състояние, подходящо за употреба при следващи партиди. Чужди организми, установени по време на ферментационния процес, трябва да бъдат идентифицирани и да се оцени ефектът от тяхното присъствие върху качеството на продукта. Резултатите от такива оценки трябва да се вземат под внимание при определяне на предназначението на произведения материал.

21.3.8. Случаите на замърсяване трябва да бъдат документирани.

21.3.9. С цел да се сведе до минимум рискът от кръстосано замърсяване при използването на едно и също оборудване (за много продукти) може да се провеждат допълнителни тестове след почистването между различните произведени продукти.

21.4. Събиране на добива, изолиране и пречистване.

21.4.1. Етапите на събиране независимо дали за отстраняване на клетки или клетъчни компоненти, или след клетъчно разрушаване трябва да бъдат извършвани с оборудване и в помещения, устроени по начин, свеждащ до минимум риска от замърсяване.

21.4.2. Процедурите по събиране и пречистване, които са свързани с отстраняване или инактивиране на произвеждащ организъм, отпадни клетъчни продукти и хранителна среда (като същевременно свеждат до минимум разграждането, замърсяването и загубата на качество), трябва да са подходящи, за да осигуряват получаване на междинен продукт или активна субстанция с постоянно качество.

21.4.3. Всяко оборудване трябва да бъде внимателно почиствано и при необходимост дезинфекцирано след употреба. Многократна последователна употреба на оборудването за производство, без да бъде почиствано между отделните партиди, може да се допусне само в случай, че качеството на междинния продукт или активната субстанция не е застрашено.

21.4.4. В случай че се използва отворена система, пречистването трябва да бъде извършвано при условия на средата, подходящи за запазване на качеството на продукта.

21.4.5. Допълнителен контрол, като използване на специални хроматографски смоли или допълнителни изпитвания, е подходящ в случаите, когато оборудването е предвидено за производство на много видове продукти.

21.5. Етапи на отстраняване/инактивиране на вируси.

21.5.1. Етапите на отстраняване и инактивиране на вируси са критични за някои процеси и трябва да бъдат провеждани само в рамките на валидирани процеси.

21.5.2. Трябва да бъдат взети подходящи предпазни мерки, за да се предотврати евентуално замърсяване с вируси както по време на предшестващите, така и по време на последващите отстраняването/инактивирането на вирусите етапи. По тази причина извършването на открити към околната среда процеси трябва да бъде в зони, отделени от други производствени дейности и оборудвани с отделна климатична система.

21.5.3. Обикновено едно и също оборудване не се използва за различни етапи на пречистване. Ако все пак бъде използвано, оборудването трябва да бъде почистено и дезинфекцирано по подходящ начин преди повторна употреба. Трябва да бъдат взети подходящи предпазни мерки, за да се предотврати пренасяне на вируси (чрез оборудването или средата) от предишен етап.

Раздел XIV

Управление на риска за качеството

Този раздел кореспондира с ICH Q9 ръководството за управление на риска за качеството. Той осигурява управление, базирано на системен подход към управление на риска за качеството, улеснявайки съответствието с Добрата производствена практика и други изисквания за качество. Включва принципи и възможности, свързани с процесите, методите и пособията, които могат да бъдат използвани при прилагане на формален подход за управление на риска.

1. Въведение.

1.1. Принципите на управление на риска се прилагат ефективно в много области на бизнеса, държавното управление, включващо финанси, застрахователно дело, професионална безопасност, обществено здраве, фармакологична бдителност, както и от агенциите, регулиращи тези области. Въпреки че има някои примери за използване на управление на риска за качеството във фармацевтичната индустрия, те са ограничени и не обхващат цялостната система. Значимостта на системите по качество във фармацевтичния сектор е факт и управлението на риска за качеството е неотменна част от ефективната система по качество.

1.2. Рискът се дефинира като комбинация от възможни появи на вреди, както и степента на тези прояви. Изграждането на общи понятия за управление на риска за всички дружества е трудно, тъй като всеки отделен производител степенува и оценява по различен начин възможността за появата на потенциалните вреди. Въпреки сложната структура на фармацевтичния сектор, който включва множество дружества, пациенти, практикуващи лекари, както и правителството и индустрията, защитата на пациентите чрез управление на риска за качеството е от първостепенно значение.

1.3. Производството и употребата на лекарствен продукт (включително компонентите му) задължително има за последствие някаква степен на риск. Рискът за качеството е само един компонент от цялостния риск. Качеството на продукта трябва да се поддържа през целия период на употреба на продукта, така че параметрите, важни за качеството, да останат постоянни и сходни с тези, дефинирани при клиничното изпитване. Ефективният подход на управлението на риска за качеството по време на проучването и производството за идентифициране и контрол на възможни проблеми в качеството може да осигури високо качество на лекарствения продукт за пациента. Използването на управлението на риска за качеството може да улесни вземането на решение при реално възникване на проблем. Ефективното управление на риска за качеството спомага за по-информирани и по-добри решения, може да даде на регулаторните органи по-голяма сигурност за възможността на компанията да се справи с потенциален риск и да подобри обхвата и нивото на прекия регулаторен надзор.

1.4. Целта на този раздел е да предложи систематизиран подход към управлението на риска за качеството. Служи за основа или източник, който е независим, поддържа други ICH документи по качеството и допълва съществуващите практики по качеството, изисквания, стандарти и ръководства във фармацевтичната индустрия и опазване на околната среда. Той осигурява специфично ръководство за принципите и някои методи за управление на риска за качеството, които могат да осигурят по-ефективни и логични решения, свързани с риска, както от страна на регулаторните органи, така и на индустрията по отношение на качеството на субстанциите и ВМП в периода на употреба на продукта. Той не е предвиден да създава нови регулаторни очаквания извън съществуващите изисквания.

1.5. Невинаги е подходящо и необходимо да се използва формален процес за управление на риска (използвайки признати методи, вътрешни процедури, вкл.СОП). Използване на неформални процеси за управление на риска (емпирични начини и/или вътрешни процедури) се счита за приемливо. Подходящо прилагане на управлението на риска за качеството може да улесни, но не премахва задължението на индустрията да е в съответствие с регулаторните изисквания и не замества необходимата комуникация между индустрията и регулаторните органи.

2. Обхват.

Това ръководство предлага принципи и примери за методи за управлението на риска за качеството, които могат да се приложат към различни аспекти на фармацевтичното качество. Тези аспекти включват развитие, производство, дистрибуция, както и инспекция и преглед на процесите през периода на използване на субстанциите, ВМП, биологичните и биотехнологичните продукти (вкл. използване на изходни суровини, разтворители, ексципиенти, опаковъчни материали и етикети).

3. Принципи на управлението на качеството за риска.

Основните принципи на управлението на риска за качеството са:

а) оценката на риска за качеството трябва да се базира на научни познания и основно във връзка със защитата на пациента;и

б) нивото на усилия, ред и документиране на управлението на риска за качеството трябва да е съответстващо на нивото на риск.

4. Общи процеси на управление на риска за качеството.

Управлението на риска за качеството е системен процес за оценка, контрол, комуникация и преглед на риска за качеството на ВМП по време на използването му.

Модел за управление на риска за качеството е представен на диаграмата (фигура 1). Могат да бъдат използвани и други модели. Акцентът на всеки компонент от рамката може да се различава във всеки отделен случай, но един надежден процес включва разглеждане на всички елементи със степен на подробност, съответстваща с конкретния риск.

Фигура 1: Общ преглед на типичен процес за управление на риска за качеството.

Моментите за вземане на решения не са показани на диаграмата по-горе, защото решенията могат да се вземат по всяко време в рамките на процеса. Възможно е тези решения да бъдат върнати към предишната стъпка и да бъде потърсена допълнителна информация за коригиране на моделите на риска или дори за прекратяване на процеса по управление на риска въз основа на информация в подкрепа на такова решение.

Забележка. "Неприемлив" в диаграмата не се отнася до законови или правни изисквания и до необходимостта от ревизиране на процеса по оценка на риска.

4.1. Отговорности. Дейностите по управление на риска за качеството обикновено, но невинаги, се предприемат от вътрешнодисциплинарен екип. Когато се формират екипите, те трябва да включват експерти от подходящи области (отдел по качество, отдел за търговско развитие, инженерни специалисти, регулаторно звено, производствени звена, специалисти по продажбите, юристи, статистици и клиницисти), както и специалисти с познания в управлението на риска за качеството.

Лицето, което взема решения, трябва да:

а) поема отговорност за координиране на управлението на риска за качеството в различните функции, отдели и тяхната организация; и

б) осигурява, че процесът по управлението на риска за качеството е дефиниран, разгърнат, ревизиран и че са налични необходимите ресурси.

4.2. Започване на процес за управлението на риска за качеството.

Управлението на риска за качеството трябва да включва системни процеси, създадени да координират, улесняват и подобряват научно- обосновани решения по отношение на риска. Възможните стъпки за започване и планиране на процеса за управлението на риска за качеството могат да включват:

а) формулиране на проблема и/или въпроса за риска, вкл. и възможните предпоставки за риск;

б) събиране на информация и данни за възможна вреда, увреждане или влиянието върху човешкото здраве;

в) избор на ръководител и необходими средства;

г) определяне на срокове, възможност и подходящо ниво на решения за процеса на оценка на риска.

4.3. Оценка на риска.

4.3.1. Оценката на риска се състои от идентифициране на опасностите и проучване на риска, свързан с тях. Оценката на риска започва с добре формулирано описание на проблема или въпрос за риска. За да бъде по-добре разбран въпросът за риска, той трябва да е правилно формулиран, както и информацията, необходима за правилно адресиране на въпроса, като се избере подходящ метод за управлението му (виж примерите в т. 5). Три помощни въпроса могат да улеснят определянето на риска:

а) какво може да се случи;

б) каква е вероятността да се случи, и

в) какви ще са последствията, ако се случи

4.3.2. Определянето на риска е системна употреба на информация за идентифициране на опасностите, свързана с въпроса за риска или описание на проблема. Информацията може да включва исторически данни, теоретичен анализ, мнения и предложения от фармацевтичната индустрия. Идентификацията на риска кореспондира с въпроса "Какво е сгрешено ", включвайки определяне на възможните последствия. Това осигурява основа за по-нататъшни стъпки в процеса на управлението на риска за качеството.

4.3.3. Анализ на риска е пресмятане на риска, свързан с идентифицираните опасности. Това е качествен или количествен процес на пресмятане вероятността от поява и степента на вредите. При някои методи за управление на риска възможността за определяне на вредния фактор също се приема за фактор при преценяване на риска.

4.3.4. При изчисляване на риска се сравнява определеният и оценен риск спрямо предварително дадени критерии за риск. Вземат се предвид силата на фактите при отговорите и на трите фундаментални въпроса, посочени по-горе.

При извършване на ефективна оценка на риска яснотата на данните е от значение, тъй като определя качеството на резултата. Разкриването на предположения и основателни източници ще повиши доверието в този резултат и/или ще помогне за определяне на неговото ограничаване. Несигурността се дължи на комбинация от непълни данни за процеса и неговата очаквана и неочаквана променливост. Типични източници за несигурност включват пропуски във фармацевтичните познания и в разбирането на процесите, източници на вреда (възможни грешки в процеса, източници на променливост) и вероятността за откриване на проблема.

Резултатът от оценката на риска е или количествено изчисление на риска, или качествено описание на степента на риск. Когато рискът е изразен количествено, се използва цифрово изражение на вероятността. Алтернативно рискът може да се изрази с използване на количествени определители, като "висок", "среден" или "нисък", което трябва да се определи колкото се може по-детайлно.

Понякога резултатът от оценка на риска се използва за по-нататъшно определяне на степента на риска. При количественото определяне на риска оценката включва вероятността за специфична последователност и набор от риск генериращи обстоятелства. Количествената оценка на риска е приложима за подробно заключение. Някои методи за определяне на риска използват сравнителна мярка за риска, която включва много степени и вероятности в една обща оценка на сравнителния риск. Междинните стъпки в процеса могат да включват количествено измерване на риска.

4.4. Контрол на риска.

4.4.1. Контролът на риска включва вземане на решения, взети за намаляване и/или приемане на риска. Целта на контрола на риска е да намали риска до допустимо ниво. Степента на положените усилия за контрола трябва да е пропорционална на значимостта на риска. Лицата, вземащи решения, трябва да използват различни методи, вкл. анализ "полза - разход", за постигане оптимално ниво за контрол на риска.

Контролът на риска може да се фокусира върху следните въпроси:

а) рискът над допустимото ниво ли е;

б) какво може да се направи за намаляване или елиминиране на риска;

в) какъв е подходящият баланс между полза, риск и ресурс, и

г) дали новите определени рискове са резултат от контрола на вече определените рискове

4.4.2. Намаляване на риска се фокусира върху смекчаването или избягването на риска, когато той надхвърля дефинираното допустимо ниво. Намаляването на риска може да включва действия, предприети за смекчаване на тежестта и вероятността на вредата. Процеси, които подобряват откриването на опасностите и риск за качеството, могат да се използват като част от стратегията за контрол на риска. Въвеждането на мерки за намаляване на риска може да представи нови типове риск в системата или увеличаване на значимостта на вече съществуващи типове риск. Подходящо е да се ревизира оценката на риска за определяне и изчисляване на всяка възможна промяна в риска след въвеждане на процеса за намаляването му.

4.4.3. Приемане на риска е решението за приемане на риска. Може да е формално решение за прием на остатъчен риск или може да е пасивно решение, в което остатъчният риск не е дефиниран. За някои типове вреди и най-висококачествените практики по управление на риска могат да не елиминират риска изцяло. При тези обстоятелства може да се съгласува приемането на подходящата стратегия за управление на риска за качеството, за да се сведе рискът до допустимо ниво. Това допустимо ниво зависи от много параметри и трябва да се решава на база "всеки случай за себе си".

4.5. Комуникация при риска.

4.5.1. Комуникацията е обмен на информация за риска и управление на риска между вземащите решение и останалите. Страните могат да комуникират на всеки етап от процеса. Резултатът от процеса на управление на риска за качеството трябва да е съпроводен с комуникация и документиран. Комуникациите могат да включват следните заинтересовани страни: регулаторни органи, индустрия, компании, потребители и др. Включената информация може да е свързана с вида, съществуването, вероятността, тежестта, допустимостта, контрола, третирането, разпознаваемостта или други аспекти на риска. Комуникацията се извършва за всеки приет риск. Комуникацията между фармацевтичната индустрия и регулаторните власти по отношение вземането на решения при управление на риска за качеството може да се извършва чрез съществуващите канали, дефинирани в наредбите и ръководствата.

4.6. Преглед на риска.

4.6.1. Управлението на риска трябва да е неделима част от процеса по управление на качеството. Трябва да се въведе механизъм за преглед и мониторинг на събитията.

Резултатът от процеса по управление на риска трябва да подлежи на преглед, като се вземе предвид опитът и нововъведенията. След като процесът за управление на риска за качеството започне, трябва да продължи да се използва за събития, които могат да окажат въздействие върху първоначалното решение за управление на риска за качеството, независимо дали тези събития са планирани (например резултати от преглед на продукта, инспекции, одити, контрол на промените), или не са планирани (например при разследване на причините за несъответствието, изтегляне на продукт и др.). Честотата на всеки преглед трябва да е определена спрямо нивото на риск. Прегледът на риска може да включва преоценка на решенията за допустимост на риска.

5. Методология на управлението на риска.

5.1. Управлението на риска за качеството поддържа научни и практически подходи за вземането на решения. Включва документирани, прозрачни, възпроизводими методи за завършване на стъпките в процеса на управление на риска за качеството, базирани на съвременно познание за оценка на вероятността, тежестта и разпознаваемостта на риска.

5.2. Рискът за качеството се оценява и ръководи по неформални начини (емпирично, с вътрешни процедури), базирани например на компилация от наблюдения, тенденции и друга информация. Този подход продължава да осигурява полезна информация, която се използва при обработка на жалби и сигнали, дефекти в качеството, отклонение и разпределение на средствата.

5.3. Индустрията и регулаторните власти могат да оценят и ръководят риска с използване на разпознати методи за управление на риска, вкл. и СОП. Тук са представени някои от тези методи (повече детайли в т. 7):

а) методи за улесняване управлението на основния риск (диаграми, чек листи);

б) анализ на появата на грешки и тяхното влияние;

в) анализ на вида и последствията от отказите;

г) анализи на дървото на грешките;

д) анализ на опасностите и контрол на критичните точки (НАССР);

е) анализ на опасността и работоспособността;

ж) предварителен анализ на вредните фактори;

з) степенуване и филтруване на риска;

и) поддържащи статистически методи.

Тези методи може да се адаптират за употреба в специфични области, спадащи към качеството на лекарствените субстанции и ВМП. Методите за управлението на риска за качеството и поддържащите статистически методи могат да се използват в комбинация (оценка на вероятния риск). Комбинираната употреба осигурява гъвкавост, която може да улесни прилагането на принципите на управлението на риска за качеството.

6. Интегриране на управлението на риска за качеството във фармацевтичната индустрия и регулаторните операции.

6.1. Управлението на риска за качеството е процес, който поддържа научнообосновани и практически решения, когато са интегрирани в системите по качество. Както е подчертано във въведението, подходящото използване на управление на риска за качеството не освобождава индустрията от задължението да отговаря на регулаторните изисквания. Ефективното управление на риска за качеството улеснява вземането на по-добри и информирани решения, подсигурява на регулаторните органи по-голяма увереност за работа с потенциалния риск и може да повлияе на нивото и обхвата на директния регулаторен надзор. Управление на риска за качеството оптимизира използването на средствата от всички заинтересовани страни.

6.2. Обучението на персонала във фармацевтичната индустрия и в регулаторните власти в управление на риска за качеството осигурява по-добро разбиране на процесите за вземане на решение и дава сигурност в изхода при управлението на риска.

6.3. Управлението на риска за качеството трябва да се интегрира в съществуващите дейности и да се документира. В т. 8 са представени примерни ситуации, в които управлението на риска за качеството предоставя информация, която може да бъде използвана в редица фармацевтични дейности. Тези примери са илюстративни и не бива да се считат за списък, изчерпващ всички възможности. Тези примери не формулират нови постановки извън действащите нормативни актове.

6.4. Примери за промишлени и регулаторни дейности:

6.4.1. Управление на качеството.

6.4.1.1. Примери за промишлени дейности и функции:

а) развитие;

б) мощности, оборудване и пособия;

в) управление на материалите;

г) производство;

д) лабораторен контрол и изпитвания за стабилност;

е) опаковане и етикетиране.

6.4.1.2. Примери за регулаторни операции: инспекции и дейности по оценка.

6.5. Докато регулаторните решения се вземат на регионална основа, разбирането и прилагането на принципите на управление на риска за качеството улеснява взаимната увереност и спомага за вземане на обосновани решения от регулаторните власти на базата на същата информация. Това сътрудничество може да се окаже важно в развитието на политиката и ръководството, които интегрират и поддържат практиките за управление на риска за качеството.

7. Методи и пособия за управление на риска.

Целта е да се осигури общ преглед и референтни документи за някои основни методи, които могат да се използват за управление на риска за качеството от страна на индустрията и регулаторните органи. Важно е да се отбележи, че нито един метод или набор от методи не е напълно приложим към всяка една възникнала ситуация, при която се прилага процедурата за управление на риска за качеството.

7.1. Методи за улесняване на управлението на основния риск.

7.1.1. Някои от по-простите методи, използвани за структуриране на управлението на риска чрез организиране на данните и улесняване при вземането на решения, са:

а) диаграми;

б) списък с точки за проверка (чек листи);

в) схема на последователността на процеса;

г) причинно-следствени диаграми.

7.2. Анализ на появата на аварии и тяхното влияние.

7.2.1. Този анализ осигурява оценка на потенциалната авария на процеси и нейния възможен ефект върху изхода и/или представянето на продукта. Установяването на аварийните режими може да бъде използвано за намаляване на рисковете за елиминиране, ограничаване, намаляване или контролиране на потенциалните аварии. Анализът се основава на разбирането на продукта и процесите, като методично разбива анализа на сложни процеси на по-малки, подлежащи на управление, стъпки. Това е мощен инструмент за обобщаване на важните причини и факторите, предизвикващи тези аварии, и възможния ефект от тях.

7.2.2. Потенциални области на прилагане.

7.2.2.1. Анализът на появата на аварии и тяхното влияние може да се използва за създаване на приоритети в риска и за наблюдение на ефективността на дейностите по контрола на риска.

7.2.2.2. Анализът на появата на аварии и тяхното влияние може да се приложи за оборудване и мощности и да се използва за анализ на производствена операция и нейния ефект върху продукт или процес. Анализът идентифицира елементите/операциите в рамките на системата, които я правят уязвима. Резултатът от анализа може да се използва като основа за проектиране или по-нататъшен анализ или управление на ресурсите.

7.3. Анализ на аварийни режими, ефектите от тях и степента на сериозност.

7.3.1. Анализът може да бъде разширен, така че да включи проучване на степента на тежест на последствията, вероятностите за възникване, както и възможността за тяхното установяване, като по този начин се превръща в анализ на аварийни режими, ефектите от тях и степента на сериозност. За извършването на подобен анализ трябва да има установени спецификации на продукта или процеса. С този анализ може да се идентифицират места, където е възможно извършването на допълнителни превантивни действия с оглед свеждане на риска до минимум.

7.3.2. Потенциална област на прилагане.

7.3.2.1. Прилагането на анализа на аварийни режими, ефектите от тях и степента на сериозност във фармацевтичната промишленост трябва да се прилага при аварии и рискове, свързани с производствените процеси. Данните от анализа представляват относителен "резултат" за риска за всеки авариен режим, който се използва за класифициране на режимите на основата на относителен риск.

7.4. Анализ чрез метода на дървото на грешките.

7.4.1. Този метод представлява подход, който предполага грешка на функционалността на даден продукт или процес. Той може да оценява грешки на системата (или подсистема) една по една, но може да комбинира множество причини за грешки чрез идентифициране на причинно-следствените връзки. Резултатите се представят образно под форма на дърво на грешките. На всяко ниво от дървото, комбинациите се описват с и, или и т.н. Анализът се основава на експертното разбиране на даден процес за идентифициране на причинните фактори.

7.4.2. Потенциални области на прилагане.

7.4.2.1. Анализът чрез метода на дървото на грешките може да се използва за установяване на пътищата до основната причина на грешката. Използва се за разследване на рекламации или отклонения, за да се разбере тяхната основна причина и да се гарантира, че предвидените подобрения ще разрешат проблема и няма да доведат до други проблеми (т.е. разрешаване на един проблем с цената на предизвикване на друг). Анализът чрез дървото на грешките представлява ефективен инструмент за оценка на това, как множество фактори оказват въздействие върху даден проблем. Резултатът от анализите включва визуално представяне на грешки. Той е полезен както за оценката на риска, така и за разработване на програми за контрол.

7.5. Анализ на опасностите и контрол на критичните точки (НАССР).

7.5.1. HACCP е систематизиран, активен и превантивен метод за осигуряване на качество, сигурност, безопасност на продукта. Това е структуриран подход, включващ прилагане на технически, научни принципи за анализ, оценка, превенция, контрол на риска или негативните последствия от опасностите, дължащи се на проектиране, разработване, производство и употреба на продукта.

7.5.2. HACCP се състои от следните седем стъпки:

а) извършване на анализ на опасността и определяне на превантивни мерки за всяка стъпка от процеса;

б) определяне на критични точки за контрол;

в) определяне на критични граници;

г) установяване на система за наблюдение на критичните точки за контрол;

д) определяне на коригиращи действия, когато при наблюдението е установено, че има промяна при критичните точки за контрол;

е) създаване на система за проверка на ефективната работа на HACCP системата;

ж) създаване на система за документиране.

7.5.3. Потенциални области на прилагане.

7.5.3.1. HACCP може да се използва за идентифициране и управление на рисковете, свързани с физични, химични и биологични опасности (вкл. микробиологично замърсяване). HACCP е най-полезен, когато познаването на процесите и продуктите е достатъчно подробно, така че да осигури възможност за идентифициране на критичните точки. Резултатът от този анализ представлява информация за управление на риска, която улеснява наблюдението на критичните точки не само в производствения процес, но и в други фази на жизнения цикъл на продукта.

7.6. Анализ на опасността и работоспособността.

7.6.1. Анализът се основава на теория, която предполага, че рисковите събития се причиняват от отклонения от проекта или работните цели. Представлява методичен подход за идентифициране на опасностите чрез т.нар. "насочващи думи". "Насочващите думи" (например "не"; "повече"; "друго освен"; "част от" и др.) се прилагат за съответните параметри (например замърсяване, температура) за подпомагане на идентифицирането на потенциалните отклонения от обичайната употреба или целите, заложени в проекта. Често се използва екип от хора с експертна квалификация и опит, оценяващи проекта на процеса или продукта и неговото прилагане.

7.6.2. Потенциални области на прилагане.

7.6.2.1. Прилага се при производствени процеси, вкл. при възлагателно производство, както и снабдители, оборудване, съоръжения за лекарствени субстанции. Използван е първоначално и във фармацевтичната индустрия за оценка на безопасността на процеса. Както и при HACCP, резултатите от анализа на опасността и работоспособността представляват списък с критични операции за управление на риска. Това улеснява редовното наблюдение на критичните точки в производствения процес.

7.7. Предварителен анализ на опасностите.

7.7.1. Това е метод, основан на прилагане на предишен опит или познания за опасността или за неуспех за идентификация на бъдещи опасности, опасни ситуации и събития, които могат да предизвикат вреда, както и да се пресметне вероятността от поява при дадена дейност, мощности, продукти или система. Методът се състои от:

а) идентификация на възможностите да възникне рисковото събитие;

б) качествена оценка на степента на възможното увреждане или щети на здравето, които могат да възникнат;

в) сравнително подреждане на опасностите чрез използване на комбинация от тежестта и вероятността на възникване;

г) идентифициране на възможните коригиращи мерки.

7.7.2. Потенциални области на прилагане.

7.7.2.1. Използва се при анализ на съществуващи системи или определяне на опасности с предимство, когато обстоятелствата не позволяват употребата на по-детайлен технически метод. Може да се използва за продукт, процес, проект на съоръжения, както и за оценка на типове опасности общо за типа продукт, за класа на продукт и за конкретния продукт. Прилага се в ранния етап на развитие на проект, когато има малко информация за детайлите на проекта или оперативните процедури, така той е предшественик на по-нататъшни изследвания. Опасността, установена по този метод, по-нататък се оценява с други методи на управлението на риска.

7.8. Класиране и филтриране на риска.

7.8.1. Класиране и филтриране на риска е метод за сравнение и класиране на риска. Класирането на риска за сложни системи изисква оценка на много разнообразни количествени и качествени фактори. Включва разбиване на основния "въпрос на риска" на много компоненти за определяне на фактора за риска. Тези фактори се комбинират в един-единствен резултат за относителен риск, който може след това да бъде използван за класифициране на рисковете. За приспособяване на класификацията на риска към целите на управлението или политиката на риска могат да се използват "филтри" като граници за резултата от риска.

7.8.2. Потенциални области на прилагане.

7.8.2.1. Класиране и филтриране на риска се използва за определяне предимството на производствени обекти за инспекция от страна на регулаторните власти или индустрията. Полезен е и при ситуации, в които е трудно да се дефинират и сравняват рисковите фактори, използвайки единичен метод. Полезен е и при комплексната количествена и качествена оценка на риска в рамките на една организационна структура.

7.9. Помощни статистически методи.

Помощните и статистическите методи поддържат и улесняват управлението на риска за качеството. Подобряват ефективната обработка на данни, определяне на значимостта на данните, улесняват вземането на решения. Списък на някои от принципните статистически методи, които обикновено се използват във фармацевтичната индустрия:

а) контролни диаграми:

- диаграми за контрол на допустимостта (ISO 7966);

- контролни диаграми със средно аритметично и предупредително определени граници (ISO 7873);

- кумулативни диаграми (ISO 7871);

- контролни диаграми с разклонения (ISO 8258);

- индикатор "премерена пълзяща средна";

б) дизайн на експериментите;

в) хистограми;

г) диаграми на Парето;

д) анализ на възможностите на процеса.

8. Потенциални области на прилагане на управлението на риска за качеството.

Целта е да се идентифицира потенциалната употреба на принципите и методите на управлението на риска за качеството от страна на индустрията и регулаторните власти. Селекцията на специални методи за управление на риска зависи от специфични факти и обстоятелства.

Тези примери се привеждат, за да илюстрират целите и да предложат потенциалните области на прилагане на управлението на риска за качеството, като не създават нови постановки извън актуалните регулаторни изисквания.

8.1. Управлението на риска за качеството като част от интегрирана система по управление на качеството.

8.1.1. Документация.

Преглед на актуалните интерпретации и прилагане на регулаторните очаквания.

Определяне на необходимостта от изготвяне на стандартни работни процедури, указания, ръководства и т.н.

8.1.2. Обучение и образование.

8.1.2.1. Определяне на необходимостта от начални и поддържащи курсове за обучение, за повишаване нивото на образование, опит и работни навици, както и на периодична оценка на предишни обучения (ефективност).

8.1.2.2. Идентификация на обучението, опита, подготовката, квалификацията и физическите възможности на персонала за изпълняване на операциите сигурно и без оказване на странични ефекти върху качеството на продукта.

8.1.3. Отклонения в качеството

8.1.3.1. Осигуряване на база за идентифициране, оценка и комуникация при потенциална възможност за повлияване в качеството при подозирано отклонение в качеството, рекламации, отклонения, разследвания, неотговарящи на спецификацията резултати и др.

8.1.3.2. Улесняване на комуникациите при риск и за определяне на подходящи действия, насочени към значителни недостатъци в качеството на продукта, съвместно с регулаторните органи (например изтегляне).

8.1.4. Одит/инспекция.

8.1.4.1. Определяне честотата и обхвата на инспекциите (външни и вътрешни), като се вземат предвид следните фактори:

а) съществуващи законови изисквания;

б) общ статус за съответствие и история на дейността на компанията или лабораторията;

в) яснота на действията на компанията в управлението на риска за качеството;

г) сложност на проверявания обект;

д) сложност на производствения процес;

е) сложност на продукта и терапевтично значение;

ж) брой и значимост на недостатъците в качеството (изтегляне);

з) резултати от предишни инспекции;

и) значителни промени в сгради, оборудване, процеси, ключов персонал;

к) опит в производството на продукта (честота, обем, брой произведени партиди);

л) резултати от анализ на официалната контролна лаборатория.

8.1.5. Периодичен преглед.

8.1.5.1. Селектиране, оценка и интерпретация на резултатите с отклонения в данните при прегледа на качеството на продукта.

8.1.5.2. Интерпретация на данните от наблюдението (поддържане на оценката за приложимостта на ревалидирането или промените при вземане на мостри).

8.1.6. Управление на промените/контрол на промените.

8.1.6.1. Управление на промените, базирани на познания и информация, събрана при усъвършенстване на ВМП и по време на производството.

8.1.6.2. Оценка на влиянието на промените за годността на крайния продукт.

8.1.6.3. Оценка на влиянието върху качеството на продукта, следствие на промени в мощностите, оборудването, материалите, процесите или техническите трансфери.

8.1.6.4. Определяне на подходящи действия, предхождащи въвеждане на промяна (допълнителни изпитвания, реквалификация, ревалидация или комуникация с регулаторните органи).

8.1.7. Извършване на подобрения.

8.1.7.1. Улесняване на постоянното подобрение на процесите по време на жизнения цикъл на продукта.

9. Управлението на риска за качеството като част от регулаторните операции.

9.1. Инспекции и дейности по оценка.

9.1.1. Подпомагане на разпределението на средствата, вкл. планиране и честота на инспекции, както и интензивността на оценката при инспекции.

9.1.2. Оценка на значимостта на откритите по време на инспекцията данни за несъответствия, недостатъци в качеството, потенциално блокиране и изтегляне на лекарствени продукти.

9.1.3. Определяне на приложимостта и вида на действията, предприети от регулаторните власти след инспекцията.

9.1.4. Оценка на информацията, осигурена от фармацевтичната индустрия, вкл. информация за фармацевтични разработки.

9.1.5. Оценка на влиянието на предложените промени.

9.1.6. Идентифициране на риска, който трябва да е обект на обмен на информация между инспекторите и оценителите за улесняване на контрола (освобождаване по показатели, аналитична технология на процеса).

10. Управлението на риска за качеството като част от развитието.

10.1. Създаване на качествен продукт с постоянни показатели при изпълнението на производствените процеси.

10.2. Увеличаване на познанията върху представянето на продукта по отношение широк спектър от свойства (например разпределение на частиците, съдържание на влага, течливост), възможности и параметри на процеса.

10.3. Оценка на критичните свойства на изходни материали, разтворители, активни вещества, помощни вещества, опаковъчни материали.

10.4. Установяване на подходящи спецификации, идентификация на критични параметри на процеса, контрол на производството (използване на информация от проучвания при разработване на ВМП, характеризиращи качеството, както и възможността за контрола им по време на производствения процес).

10.5. За намаляване променливостта на качествените свойства:

а) намаляване недостатъците на продукта/материала;

б) намаляване на недостатъците при производството.

10.6. Да се определи необходимостта от допълнителни изследвания (биоеквивалентност, стабилност), свързани с технологичен трансфер.

10.7. Да се въведе концепцията за "проектните пространства".

11. Управлението на риска за качеството за сгради, оборудване и съоръжения.

11.1. Проектиране на сгради/оборудване.

11.1.1. Да се определят подходящи зони, когато се проектират сгради и оборудване, например:

а) движение на материали и персонал;

б) свеждане до минимум на замърсяванията;

в) мерки за контрол на гризачи и инсекти;

г) предотвратяване на смесване на материали;

д) използване на открит или затворен тип оборудване;

е) чисти помещения, съпоставени с изолирани технологии;

ж) специално предназначени за целта или отделени помещения/оборудване.

11.1.2. Да се определи подходящ (при контакт с продукта) материал за оборудването и контейнерите (например избор на неръждаема стомана, уплътнители, смазка).

11.1.3. Да се определят подходящи средства (пара, газ, източник на енергия, компресиран въздух, източник на нагряване, вентилация и климатизация на въздуха, вода).

11.1.4. Да се осигури профилактична поддръжка за съответното оборудване (например списък на необходимите резервни части).

11.1.5. Аспекти на хигиената в обектите.

11.1.5.1. Да се защити продуктът от външни влияния, вкл. химични, микробиологични, физични опасности (определяне на подходящо предпазно облекло, хигиена).

11.1.5.2. Да се защити околната среда (персонал, вероятност от кръстосано замърсяване) от опасности, свързани с произвеждания продукт.

11.1.6. Квалификация на съоръженията/оборудването/производствените средства.

11.1.6.1. Да се определи обхватът и степента на квалификация на съоръженията, оборудване, сгради и/или лабораторни инструменти (вкл. подходящи методи за калибриране).

11.1.7. Почистване на оборудване и контрол на околната среда.

11.1.7.1. Да се диференцират усилията и решенията, основаващи се на предвидената употреба (например множество употреби или единична употреба, производство на партиди или непрекъснато производство).

11.1.7.2. Да се определят приемливи (установени) граници за валидиране на почистването.

11.1.8. Калибриране/превантивна поддръжка.

11.1.8.1. Да се изготвят подходящи графици за калибриране и поддръжка.

11.1.9. Компютърни системи и оборудване, управлявано с компютър.

11.1.9.1. Да се определят конфигурацията и видът на компютърния хардуер и софтуер (например модулен, структуриран, допустими отклонения).

11.1.9.2. Да се определи степента на валидиране, например:

а) идентификация на критичните параметри;

б) избор на изисквания и проект;

в) преглед на кода;

г) обхват на изпитванията и методите за анализ;

д) сигурност на електронните записи и подписи.

12. Управлението на риска за качеството като част от управлението на материалите.

12.1. Оценка на доставчици и производители по възлагателен договор.

12.1.1. Да се осигури оценяване на доставчиците и производителите по възлагателен договор (одити, договори).

12.2. Изходни материали.

12.2.1. Да се оценят разликите и възможните рискове за качеството, свързани с променливостта на изходните материали (начин на синтез, срок на годност).

12.3. Употреба на материалите.

12.3.1. Да се определи дали е подходящо да се използват материали под карантина (например за допълнителна вътрешна обработка).

12.3.2. Да се определи целесъобразността на повторна обработка, преработка, използването на върнати материали.

12.4. Условия на съхранение, логистика и дистрибуция.

12.4.1. Да се установи адекватността на организацията на дейностите за осигуряване на поддържането на подходящи условия за съхранение и транспорт (например температура, влажност, конструкция на контейнерите).

12.4.2. Да се установи ефектът на несъответствията в условията на съхранение и транспорт (например управление на студената верига) върху качеството на продукта.

12.4.3. Да се поддържа инфраструктурата (например капацитет за осигуряване на подходящи условия на транспортиране, междинно съхранение, работа с опасни материали и контролирани вещества, освобождаване от митници).

12.4.4. Да се осигури информация за гарантиране на наличността на фармацевтичните продукти (например класиране на рисковете за снабдителната верига).

13. Управлението на риска за качеството като част от производството.

13.1. Валидиране.

13.1.1. Да се идентифицират обхватът и степента на дейностите за проверка, квалификация и валидиране (например аналитични методи, процеси, оборудване и методи на почистване).

13.1.2. Да се определи степента на дейностите вследствие на валидирането (например вземане на проби, наблюдение и повторно валидиране).

13.1.3. Да се направи разграничение между критични и некритични етапи на процеса за улесняване на проекта на валидирането.

13.2. Вземане на проби за извършване на контрол по време на производствения процес (in-process).

13.2.1. Да се оцени честотата и обхватът на контролните изпитвания в рамките на процеса.

13.2.2. Да се оцени и обоснове използването на технология за анализ на процесите заедно с освобождаването по показатели и освобождаването в реално време.

13.3. Планиране на производството.

13.3.1. Да се установи подходящо планиране на производството (например отделни, кампанийни и едновременни серии производствени процеси).

14. Управлението на риска за качеството като част от лабораторния контрол и изследване на стабилността.

14.1. Резултати, неотговарящи на спецификациите.

14.1.1. Да се идентифицират потенциалните основни причини и коригиращи действия по време на проучването на резултатите извън спецификациите.

14.2. Период за извършване на повторен анализ/срок на годност.

14.2.1. Да се оценят адекватността на съхранението и изпитването на междинните продукти, помощните вещества и изходните суровини.

15. Управлението на риска за качеството като част от опаковане и етикетиране.

15.1. Проект на опаковката.

15.1.1. Да се създаде проект на външната опаковка за защита на продукт с първична опаковка (например да се гарантира автентичност на продукта, четливост на етикета).

15.2. Избор на система на затваряне на контейнера.

15.2.1. Да се определят критичните параметри на системата за затваряне на контейнери.

15.3. Контрол на етикетите.

15.3.1. Да се създадат процедури за контрол на етикетите въз основа на възможността за смесване, включващо различни етикети на продуктите, вкл. различни варианти на един и същ етикет."