Държавен вестник, брой 38 от 22.V

Отменена с § 4 от преходните и заключителните разпоредби на Наредба № 15 от 17 април 2009 г. за условията за издаване на разрешение за производство/внос и принципите и изискванията за добра производствена практика на всички видове лекарствени продукти, на лекарствени продукти за клинично изпитване и на активни вещества - ДВ, бр. 38 от 22 май 2009 г.

Чл. 1. (1) С тази наредба се утвърждава Добрата производствена практика на лекарства (ДППЛ) съгласно приложението.

(2) Добрата производствена практика осигурява спазването на принципите и изискванията за производството на лекарства както към момента на разрешаване на производството на лекарства, така и периодично след разрешаването им.

(3) Установяването на съответствието с ДППЛ се извършва чрез проверка на място от Изпълнителната агенция по лекарствата (ИАЛ).

Чл. 2. (1) Производителят осигурява всички производствени операции да се извършват в съответствие с ДППЛ и с издаденото разрешение за производство по реда на Закона за лекарствата и аптеките в хуманната медицина.

(2) За лекарства, които се внасят от друга страна, вносителят осигурява гаранции, че те са произведени от производители, които имат съответното разрешение и които отговарят поне на изискванията за ДППЛ на Световната здравна организация.

(3) Когато в процеса на получаване на разрешение за употреба за вносните лекарства се установи, че не са налице достатъчно доказателства за съответствие на условията на производство с изискванията за ДППЛ, изпълнителният директор на Изпълнителната агенция по лекарствата назначава комисия за инспекция на място.

(4) Разноските по осъществяване на инспекцията са за сметка на заявителя, подал заявление за разрешение за употреба по реда на глава трета от ЗЛАХМ.

Чл. 3. (1) Производителят осигурява всички производствени операции, свързани с разрешението за употреба на лекарството, посочени в заявлението, да се извършват в съответствие с утвърдените условия от компетентните органи.

(2) Производителят редовно преразглежда и преоценява своя начин на производство и контрол в съответствие с принципите на ДППЛ.

Чл. 4. За обезпечаване управление на качеството производителят разработва и изпълнява ефективна организационна система за осигуряване на качеството, която да ангажира активното участие на ръководния и изпълнителския персонал на всеки етап от производството.

Чл. 5. (1) За постигане целите за осигуряване на качеството във всяко производствено звено производителят трябва да разполага с достатъчно компетентни кадри с подходяща квалификация в зависимост от вида и спецификата на произвежданите лекарствени видове и форми.

(2) Производителят определя задълженията и отговорностите на ръководителя на производството и контролния персонал, включително и лицата, отговорни за прилагане и изпълнение на ДППЛ, в писмени длъжностни характеристики.

(3) Производителят утвърждава организационна схема за взаимоотношенията между лицата по ал. 2.

(4) Отговорностите на лицата по ал. 2 трябва да бъдат правилно разпределени сред персонала и да дават достатъчно правомощия.

(5) Производителят организира първоначално и текущо обучение на персонала, включително и по отношение теорията и практиката за осигуряване на качеството.

(6) Производителят разработва хигиенни програми, съобразени с извършваните дейности по производството, като извършва периодичен контрол върху изпълнението им. В програмите се включват и процедури, отнасящи се до здравословното състояние, хигиената, облеклото и поведението на персонала.

Чл. 6. (1) Помещенията и производствените съоръжения се проектират, разполагат, строят, приспособяват и поддържат така, че да са подходящи за операциите, за които са предназначени. Конструкцията и експлоатацията им следва да са такива, че да се сведе до минимум опасността от грешки и да позволяват ефективно почистване и поддържане, за да се избегне замърсяване, кръстосано замърсяване и всякакво нежелано въздействие върху качеството на лекарството.

(2) Помещенията и съоръженията, предназначени за извършване на критични за качеството производствени операции, се подлагат на изпитване за годност.

Чл. 7. (1) Производителят организира система за документиране на основата на общи и специфични процедури и инструкции, спецификации, производствени регламенти, методики и протоколи, която следва да покрива различните производствени операции, които се извършват. Документите се попълват чисто и точно, без грешки.

(2) Попълнените общи и специфични документи за производство на всяка партида трябва да осигуряват възможност да се проследи цялата история на производството на всяка партида. Партидната документация се съхранява не по-малко от една година след изтичане срока на годност на партидата, освен ако не е определен по-голям срок.

Чл. 8. (1) Производителят разработва инструкциите и методиките в съответствие с ДППЛ за различните производствени операции с оглед осигуряване на необходимите и достатъчни възможности за извършване на контрол в процеса на производството.

(2) При производството се вземат подходящи технически и/или организационни мерки, за да се избегне кръстосаното замърсяване и смесване.

(3) Всяко ново производство или съществена промяна в производствения процес се валидират. Валидността на критичните етапи на производствените процеси се доказва периодично.

(4) Всички промени, които производителят възнамерява да предприеме в производството на лекарствения продукт, трябва да бъдат предварително одобрени по реда на ЗЛАХМ.

Чл. 9. (1) Производителят създава и поддържа отдел за качествен контрол, извън контролния персонал по чл. 5, ал. 2, който е независим от другите отдели. Този отдел се ръководи от лице, отговарящо на изискванията на чл. 14 ЗЛАХМ.

(2) Отделът за качествен контрол разполага с една или повече лаборатории за контрол на качеството, осигурени с необходимия персонал и оборудване за извършване на изпитванията на изходни и опаковъчни материали, междинни и крайни продукти. Възлагането на изпитвания на външна контролна лаборатория може да бъде предприето в съответствие с чл. 10 на наредбата и при спазване на глава втора от ЗЛАХМ.

(3) По време на контрола на крайните продукти преди тяхното разрешаване за продажба освен аналитичните резултати отделът за качествен контрол взима под внимание основната информация по отношение на производствените условия, резултатите от контрола в процеса на производството и съответствието на продуктите с техните спецификации (вкл. и тяхната окончателна опаковка).

(4) От всяка партида се пазят музейни проби най-малко една година след изтичане срока на годност на партидата. Проби от използваните изходни материали (с изключение на разтворители, газове и вода) се пазят не по-малко от две години след освобождаването на партидата. Този период може да бъде и по-кратък, ако тяхната стабилност в съответствие със спецификацията е по-кратка.

(5) За лекарства, произведени за специални цели или в малки количества, или когато тяхното съхранение създава специфични проблеми, може да се определят други начини на вземане и пазене на пробите, съгласувани с органите за контрол върху лекарствата.

(6) При поискване производителят предоставя пробите по ал. 4 и 5 на органите за контрол върху лекарствата.

(7) Условията на съхранение на музейните проби трябва да са в съответствие с предписаните от производителя, включително и за активни и помощни вещества.

Чл. 10. (1) Лица, притежаващи разрешение за производство, издадено по реда на глава втора от ЗЛАХМ, могат да осъществяват производствени операции и аналитични изпитвания на основата на писмен договор.

(2) В договора ясно се определят отговорностите на всяка от страните и особено спазването на ДППЛ от изпълнителя и начинът, по който упълномощеното лице за освобождаване на всяка партида ще осъществи своите задължения.

(3) Копие от договора за производство и анализ се представя в ИАЛ.

(4) Изпълнителят не може да прехвърля чрез договор дейности, които са му възложени от възложителя без писмено разрешение на последния.

(5) Изпълнителят спазва принципите и изискванията на ДППЛ и осигурява достъп на органите за контрол върху лекарствата за проверка.

Чл. 11. (1) Производителят създава организация за документиране и получаване на сигнали във връзка с качеството на лекарствата.

(2) Производителят създава ефективна система за блокирането и изтеглянето им от здравната и аптечна мрежа, в която са разпределени. Всеки сигнал, свързан с несъответствия с изискванията за качество, се документира и проучва.

(3) Производителят информира органите за контрол върху лекарствата за последствията върху снабдяването, които може да предизвика връщането на лекарства, показали несъответствие с изискванията за качество.

(4) При блокиране и изтегляне производителят е задължен да информира компетентния орган в страната, в която е изнесъл лекарството, в сроковете по Наредба № 5 на МЗ за условията и реда за блокиране и изтегляне на лекарства от производители, складове за търговия на едро с лекарства, аптеки, дрогерии и лечебни (здравни) заведения (ДВ, бр. 54 от 2000 г.).

Чл. 12. Производителят провежда периодично самоинспектиране като част от системата за осигуряване на качеството, за да контролира прилагането и спазването на ДППЛ, и предлага необходимите коригиращи мерки. Протоколите от самоинспектирането и последвалите коригиращи действия са на разположение на органите за контрол върху лекарствата.

1.4. Осигуряването на качеството (QA) е широкообхватна концепция, която се отнася до всички въпроси, имащи поотделно или заедно влияние върху качеството на лекарството. Осигуряването на качеството обхваща всички организационни мерки, имащи за цел да осигурят това, че лекарственият продукт ще притежава определеното качество, съответстващо на употребата, за която е предназначено. Осигуряването на качеството включва както Добрата производствена практика, така и всички други фактори, намиращи се извън обсега на това ръководство.

1.5. Системата за осигуряване на качеството при производството на лекарствени продукти трябва да гарантира, че:

а) лекарството е разработено и внедрено по начин, който е съобразен с изискванията за Добра производствена практика и добра лабораторна практика;

б) производствените и контролните операции са точно определени в писмена форма, съответстващи на изискванията за Добра производствена практика;

в) отговорностите на ръководния персонал са точно определени;

г) са предприети всички мерки за производството, доставката и употребата на точно определените и отговарящи на изискванията, утвърдени при регистрацията, изходни вещества и опаковъчни материали;

д) всички необходими контролни изпитвания на междинните продукти по време на производството са били извършени;

е) производствените процеси са валидирани и одобрени;

ж) крайният продукт е правилно придвижен и проверен в съответствие с утвърдените писмени процедури и спецификации;

з) лекарството не се продава или предлага за продажба преди квалифицираното лице да е удостоверило, че всяка партида:

- е била произведена и контролирана в съответствие с изискванията към продукта, утвърдени при регистрацията;

- отговаря на одобрената спецификация на продукта;

- други утвърдени нормативни изисквания, свързани с производството, контрола и освобождаването на продукта за лекарствоснабдителната мрежа на страната;

и) квалифицираното лице е удостоверило и това, че ако се е налагало да се извършат допълнителни изпитвания или контроли, изискани по време на производството, контрола или освобождаването на продукта за пазара, то те са били извършени;

й) съществуват утвърдени писмени процедури и са налице подходящи условия за запазване качеството на лекарствените продукти в срока им на годност при тяхното съхранение, разпределение и по-нататъшно обработване;

к) съществува утвърдена процедура и практика за извършване на самоинспекции (вътрешни инспекции) и/или проверки, чрез които да се оценява периодично ефективността и приложимостта на системата за осигуряване на качеството.

1.6. Добрата производствена практика за лекарствени продукти е тази част от системата за осигуряване на качеството, която гарантира, че лекарството е произведено и контролирано в съответствие с утвърдените при регистрацията стандарти за качество и/или спецификации, подходящи за неговата употреба.

1.7. Добрата производствена практика за лекарствени продукти има отношение както към производството, така и към качествения контрол. Основните изисквания на Добрата производствена практика за лекарствени продукти (ДПП) са:

а) всички производствени процеси да са точно дефинирани и периодично да се оценяват в светлината на натрупания опит; процесите трябва да са в състояние да осигурят производството на лекарствени продукти да е постоянно във времето със съответстващото им качество и отговарящо на утвърдените спецификации;

б) всички критични етапи на производствения процес, както и евентуалните промени (в самия процес), ако са значителни, следва да се валидират;

в) необходимите условия за Добра производствена практика, които следва да са осигурени, включват и:

- персонал с подходяща квалификация и съответен опит в производството и контрола на лекарствени продукти;

- подходящи помещения и площи, както и връзките между тях;

- подходящо оборудване и поддръжка;

- точно определени изходни вещества и опаковъчни материали, както и контейнери и етикети;

- подходящи складови площи и транспорт;

- утвърдени процедури и писмени инструкции.

г) инструкциите и процедурите да са написани ясно и недвусмислено под форма на указания и нареждания; те трябва да са приложими специфично към конкретните условия, които те изискват;

д) операторите да са обучени да извършват правилно операциите в съответствие с писмените инструкции;

е) документирането на производствените процеси или съпътстващите дейности се извършва ръчно и/или с помощта на записващи устройства по време на самия процес или осъществяваната дейност; документите трябва да показват, че всички етапи от производствения процес, изисквани от определените процедури и инструкции, са изпълнени; всички данни трябва да съответстват на действително отчетените; документите трябва да дават информация, от която да е видно, че количеството и качеството на лекарството са такива, каквито се изискват; всяко отклонение от утвърдените норми следва да е напълно записано, проследено и да са налице обяснения на длъжностните лица за отклонението;

ж) документацията от производството, включително и разпределението, трябва да дава възможност за проследяване на пълната история на партидата, включително всички етапи, през които е преминало производството на партидата; партидната документация следва да се съхранява в изчерпателна и достъпна форма най-малко една година след срока на годност на партидата;

з) при продажбата на едро на лекарствените продукти трябва да се сведат до минимум рисковете за тяхното качество; фирмата трябва да съхранява пълна документация за продадените количества на всички клиенти за всяка партида;

и) да има система за отзоваване на партиди лекарствени продукти, показали несъответствие с изискванията към качеството, от пазара или предотвратяване на тяхната дистрибуция;

й) постъпилите оплаквания се проучват, случаите на партиди лекарствени продукти, показали несъответствие с изискванията за качество, се изследват и се предприемат подходящи мерки спрямо продукта, показал несъответствието, за предотвратяване на повторното им появяване.

1.8. Качественият контрол е тази част от Добрата производствена практика, която се отнася до вземането на проби, спецификациите и изпитванията на изходните, междинните и готовите лекарствени продукти. Качественият контрол също така има пряко отношение към организацията, документацията и процедурите по освобождаването на лекарствените продукти, което трябва да гарантира, че всички необходими и достатъчни изпитвания са действително извършени в съответствие с утвърдените спецификации. Тези процедури следва да удостоверят това, че суровините и материалите не са освободени за употреба, без да е доказано съответствието им с утвърдените спецификации, а готовите продукти не са освободени за продажба, ако не е установено, че отговарят на съответните изисквания за качество, утвърдени при регистрацията им.

1.9. Основните изисквания към качествения контрол са:

а) наличието на подходящи условия, обучен персонал и утвърдени процедури за вземане на проби, контрол и изпитвания по утвърдени спецификации на изходните суровини, опаковъчните материали, междинните, насипните продукти, както и готовите продукти; от изключително значение е контролът на околната среда, в която се осъществява производството, във всички случаи, които са необходими за целите на Добрата производствена практика;

б) пробите от изходните суровини, опаковъчните материали, междинните и насипните продукти, както и от готовите продукти се вземат от персонал и по процедури, утвърдени от качествения контрол;

в) методиките, по които се провеждат изпитванията за установяване на съответствие с изискванията за качество и спецификациите, трябва да са валидирани;

г) всички изпитвания се документират ръчно и/или с помощта на записващи устройства (прибори); протоколите от изпитванията трябва да доказват, че всички необходими процедури за вземане на проби, контрол и изпитване са действително извършени изцяло и правилно; всички данни се записват в момента на изпитването и се отразяват цялостно; всички отклонения се документират и проучват;

д) доказване, че готовото лекарство, съдържащо активните съставки в определените пропорции, отговаря на утвърдения качествен и количествен състав по време на регистрацията на продукта; крайният продукт трябва да отговаря на всички изисквания за чистота, вид на опаковката и етикета, утвърдени по време на регистрацията;

е) оценяване по същество на резултатите от контролните проверки и резултатите от изпитванията на изходните материали, междинните и насипните продукти за съответствие с утвърдените спецификации; оценката на крайния продукт обхваща и производствената документация, която е водена по време на производството на партидата; специално внимание следва да се отдели на отклонението от утвърдените процедури, ако има такова;

ж) освобождаване на партида от продукта за продажба или снабдяване само при условие, че квалифицираното лице удостовери, че тя съответства на изискванията за качество и утвърдените при регистрацията на продукта спецификации;

з) съхраняване на достатъчно количество музейни проби (мостри) за сравнение както от изходните суровини и материали, така и от готовата партида лекарствен продукт, позволяващи провеждането на по-нататъшни и/или допълнителни изпитвания, ако се наложат такива; музейните проби се съхраняват в своята крайна опаковка, освен ако тя не е много голяма; в такъв случай е допустимо да се съхраняват мострите и в други опаковки, ако те осигуряват същите условия на съхранение и не повлияват отрицателно качеството на веществото или материала.

II. Персонал

2.1. Създаването и поддръжката на достатъчно добра система за осигуряване на качеството и правилното производство на лекарствени продукти зависят от целия персонал. Затова фирмата трябва да разполага с достатъчен на брой персонал с необходимата квалификация за извършване на дейностите по производството на лекарства. Личните отговорности трябва да бъдат точно определени в писмена форма и да бъдат ясно разбрани от всеки изпълнител. Целият персонал на фирмата трябва да е запознат с изискванията за Добра производствена практика, както с общите (включително и хигиенните), така и конкретните, които се отнасят до тяхната работа. Фирмата трябва да поддържа система за начално и последващо обучение на персонала в изискванията за Добра производствена практика.

2.2. Фирмата производител на лекарствени продукти трябва да разполага с достатъчен на брой персонал, притежаващ необходимата квалификация и практически опит. Отговорностите, с които е натоварено едно длъжностно лице, не трябва да са толкова широки, че да представляват риск за качеството на лекарствата, произвеждани от фирмата.

2.3. Фирмата производител трябва да има разработена организационна схема, представяща субординацията между различните отдели. В тази организационна схема трябва да е отразена независимостта и равнопоставеността между отделите за качествен контрол и производство. Длъжностните лица, заемащи отговорни места, трябва да имат специфични задължения, посочени в писмени длъжностни характеристики. Допустимо е техните задължения да бъдат делегирани на заместници с необходимата степен на квалификация и опит. Не трябва да има празнини или припокриване на отговорности от персонала по отношение прилагането на Добрата производствена практика. Същевременно отделът за качествен контрол не трябва да бъде административно подчинен на отдела за осигуряване на качеството.

2.4. Ръководният персонал включва:

а) ръководител отдел "Производство";

б) ръководител отдел "Качествен контрол";

в) ръководител отдел "Осигуряване на качеството";

г) ръководител отдел "Пласмент".

2.5. Ако нито едно от тези длъжностни лица, посочени в букви от "б" до "г", не носи отговорността да освобождава партидите за продажба или снабдяване, за тази цел се назначава квалифицирано лице, което е натоварено с това задължение. Лицата, заемащи ръководните длъжности, се назначават на пълен работен ден по основен трудов договор. Ръководителите на отделите за производство, качествен контрол и осигуряване на качеството трябва да са независими един от друг при вземането на решения. При големи организации може да възникне необходимост да се делегират някои от функциите, изброени в т. 2.7, 2.8, 2.10 и 2.11.

2.6. Задълженията на квалифицираното лице включват:

а) да удостоверява, че партидите лекартвени продукти са произведени и проконтролирани в съответствие с условията на разрешението за тяхната регистрация;

б) да удостовери, че всички партиди активни помощни вещества, използвани при производството на която и да е партида лекарство, които са внесени от доставчик извън страната, са претърпели всички тестове и изпитвания, предвидени в спецификациите, и са в пълно съответствие с приписаното им качество;

в) да удостовери в съответствие с изискванията на ЗЛАХМ посредством разрешение за продажба, че всички производствени и контролни изпитвания са извършени в съответствие с изискванията и при освобождаването за пазара партидата е отговорила на всички утвърдени при регистрацията спецификации.

2.7. Ръководителят на отдел "Производство" има най-малко следните задължения:

а) да осигури производството и съхранението на лекарствените продукти да се извършва в съответствие с утвърдената при регистрацията документация, така че крайният продукт да отговаря на изискваното качество;

б) да одобрява инструкциите, отнасящи се до производствените операции, и да осигури тяхното точно прилагане;

в) да осигури оценката и подписването от упълномощено лице на производствената документация, изготвена при производството на партидата, преди да бъде изпратена в отдела за качествен контрол;

г) да проверява периодично поддържането на условията на производство, включително помещенията, оборудването и персонала, за тяхното съответствие с изискванията за Добра производствена практика;

д) да осигури извършването на валидиране на оборудването и технологиите, които се използват при производството на лекарствени продукти, когато това е необходимо;

е) да осигури провеждането на начално (встъпително) и последващо обучение на производствения персонал в изискванията за Добра производствена практика и да привежда това обучение в съответствие с възникналите необходимости.

2.8. Ръководителят на отдел "Качествен контрол" има най-малко следните задължения:

а) да одобрява или отхвърля, в зависимост от своята преценка, изходни и опаковъчни материали, междинни и насипни продукти, използвани при производството на лекарствени продукти;

б) да оценява партидната документация на лекарствените продукти, произведени от фирмата;

в) да осигури извършването и удостовери, че всички необходими изпитвания са извършени;

г) да одобрява спецификациите, инструкциите за взимане на проби, методиките за изпитване или други процедури на качествения контрол, имащи отношение към качеството на лекарството;

д) да одобрява и контролира договорите за анализ;

е) да проверява поддържането на условията за работа в отдела за качествен контрол, включително и помещения и оборудване;

ж) да осигури и удостовери извършването на валидиране на всички уреди и апарати, както и процедурите, използвани в отдела за качествен контрол, винаги, когато това е необходимо;

з) да осигури провеждането на начално (встъпително) и последващо обучение на контролиращия персонал в изискванията за Добра производствена практика, както и привеждането на това обучение в съответствие с възникналите проблеми.

2.9. Като допълнение към посочените по-горе задължения следва да се имат предвид и тези, посочени в раздел VII на приложението.

2.10. Ръководителят на отдел "Осигуряване на качеството" има най-малко следните задължения:

а) да осигури правилно функциониране на системата за осигуряване на качеството във фирмата производител на лекарствени продукти;

б) да предотвратява припокриване в задълженията и функциите на отговорните длъжностни лица, както и непокрити сфери по отношение осигуряване на качеството на лекарствата;

в) да осигури правилното функциониране на системата за самоинспекция във фирмата;

г) да осигурява актуална и съответстваща на новостите в изискванията за Добра производствена практика програма за обучение на персонала на фирмата;

д) други специфични отговорности, свързани с осигуряване на качеството за произвежданите продукти.

2.11. Ръководителят на отдел "Пласмент" има най-малко следните отговорности:

а) да осигури правилно съхранение и продажба на произведените лекарствени продукти от фирмата;

б) да осигури цялостно и ефективно проследяване срока на годност на стоковите запаси, като се спазва правилото "първи влязъл - първи излязъл" по отношение произведените партиди лекарства;

в) да осигури правилно съхранение на психотропни и упойващи лекарствени продукти, както и техния отчет;

г) да осигури продажбата на лекарствените продукти да се извършва в съответствие с разпоредбите на ЗЛАХМ;

д) да установи легитимността на всеки контрагент, закупил лекарствен продукт от фирмата производител - наличие на актуално разрешение за извършваната дейност и др.;

е) да осигури съхранението на лекарствените продукти по партиди и асортименти при спазване на подходящо разстояние между тях;

ж) да вземе участие при оценка на условията на съхранение на складовете за търговия на едро, които са закупили продукти от фирмата производител.

2.12. Ръководителите на отделите "Производство" и "Качествен контрол" имат някои общи или съвместно изпълнявани отговорности, свързани с качеството на лекарството, които са в съответствие с българското законодателство, а именно:

а) одобряване на писмените процедури и други документи на фирмата производител, включително и усъвършенстване (актуализация) на съществуващите;

б) наблюдение и контрол на производствената (работната) среда;

в) одобряване на заявките за печатни материали, включително и по отношение на нови продукти;

г) контрол на хигиената на персонала и помещенията за производство и контрол на лекарствените продукти;

д) обучение на персонала на фирмата производител в изискванията за Добра производствена практика, както и повишаване на квалификацията;

е) одобряване и контрол на доставчиците на активни и помощни вещества, на опаковъчни и други материали;

ж) одобряване и контролиране на възлагателното производство;

з) определяне и контрол на условията за съхранение на вещества, материали и продукти;

и) съхраняване на партидната документация;

й) контролиране на съответствието с изискванията за Добра производствена практика;

к) провеждане на самоинспекции, проверка и проучване, както и взимане на средни проби и тяхното изследване в съответствие с утвърдените спецификации за контрол на факторите, които може да окажат влияние върху качеството на готовите продукти.

2.13. Производителят трябва да осигури обучението за целия персонал, ангажиран в производствените зони или контролните лаборатории (включително техническия персонал, персонала по поддръжката или хигиенизирането). Трябва да бъде осигурено обучението също така и на останалите видове персонал, чиито дейности имат пряко отношение или могат да окажат влияние върху качеството на продуктите.

2.14. Новопостъпилият персонал във фирмата трябва да получи начално (встъпително) обучение по теория и практика за Добра производствена практика. Същевременно фирмата трябва да има разработена програма и за допълнително и подходящо обучение, свързано със специфични задължения на персонала, както и продължаващо по време на трудовия стаж обучение, практическата ефективност на което се проверява периодично. Програмите следва да бъдат одобрени както от ръководителя отдел "Производство", така и от ръководителя отдел "Качествен контрол", съответно. Протоколите с резултатите от всички изпити на персонала трябва да бъдат съхранявани.

2.15. Персоналът, ангажиран в производството на лекарствени продукти, имащи особено приложение или действие, например за парентерално приложение, ваксини, високотоксични и канцерогенни вещества и др., а също така и този, работещ в чисти зони (площи), охарактеризирани с класове "А" и "В", трябва да получи и специално обучение, адекватно на риска както за персонала, така и за продукта.

2.16. Посетителите и персоналът, който не е преминал адекватно обучение в изискванията за Добра производствена практика, не трябва да бъдат допускани до зоните за производство или качествен контрол. Ако това не може да се избегне, влизащите трябва предварително да получат указания за хигиенните изисквания и съответното предпазно облекло. Те трябва да бъдат наблюдавани и придружавани по време на престоя им в тези зони.

2.17. По време на обучението на персонала в изискванията за Добра производствена практика е необходимо широко да се дискутира концепцията за осигуряване на качеството и всички мерки, които могат да благоприятстват нейното разбиране и прилагане.

2.18. Трябва да бъдат създадени подробни хигиенни програми, адаптирани към нуждите на фирмата. Тези хигиенни програми трябва да включват въпроси на здравното състояние, личната хигиена и предпазното облекло на персонала. Процедурите в хигиенните програми трябва да бъдат добре разяснени и следвани строго от всеки един член на персонала, който работи в производствените или лабораторните помещения. Изпълнението на хигиенните програми трябва да бъде подкрепяно от ръководството и те да бъдат обсъждани подробно при обучението на персонала.

2.19. Целият персонал на фирмата подлежи на първоначални и периодични медицински прегледи. Задължение на производителя е всички служители на фирмата да бъдат уведомени посредством инструкции, че качеството на лекарствените продукти е в пряка зависимост от здравословното състояние на персонала. След първоначалния медицински преглед такива трябва да се извършват, когато е необходимо във връзка със самата работа и здравето на работещия.

2.20. Ръководството на фирмата трябва да предприеме всички необходими мерки, които да осигурят това, че нито един член на персонала, страдащ от инфекциозна болест или имащ по тялото си открити рани, да не бъде допуснат до работните места в производството и контрола на лекарствени продукти.

2.21. Всеки член от персонала, който влиза в зоните за производство и контрол, трябва да носи защитно облекло, подходящо за дейностите в съответното помещение.

2.22. Храненето, пиенето, дъвченето на дъвки или пушенето, както и съхранението на храна, напитки, цигари или лични лекарства в зоните за производство и контрол, а също така и в складовите зони трябва да бъдат абсолютно забранени от ръководството на фирмата. Ръководството на фирмата трябва да вземе необходимите мерки, които да възпрепятстват извършването на всяко действие в зоните за производство и контрол, което може да повлияе негативно качеството на лекарствените продукти.

2.23. Трябва да бъде избягван прекият контакт между ръцете на оператора и неопакования лекарствен продукт. Същото се отнася и за такъв контакт между ръцете на оператора и оборудването, което е в пряк досег с лекарството.

2.24. Персоналът трябва да бъде инструктиран да използва правилно мивките и другите съоръжения, предназначени за поддържане на личната хигиена.

2.25. Всички специфични изисквания, отнасящи се до производство на определени групи продукти, например лекарства за парентерално приложение, са разгледани в следващите раздели на приложението.

III. Помещения и оборудване

3.1. Помещенията и оборудването трябва да бъдат разположени, проектирани, конструирани, приспособени и поддържани така, че да бъдат подходящи за операциите, за които са предназначени. Тяхното разположение и подреждане трябва да има за цел свеждането до минимум на риска от грешки и да позволява ефективно почистване и поддържане. С тези мерки трябва да се избегне кръстосаното замърсяване на продуктите. Помещенията и оборудването трябва да създават условия за пълно и ефикасно почистване както на остатъци от предишни продукти, така и на евентуални замърсители от околната среда, като същевременно бъдат предотвратени всички отрицателни ефекти върху качеството на лекарствата, които могат да се получат вследствие използване на неподходящи за целта помещения и оборудване.

3.2. Помещенията трябва да бъдат разположени в околна среда, която заедно с мерките за предпазване на производството създава най-малки рискове от предизвикване на замърсяване на материалите или продуктите.

3.3. Помещенията трябва да бъдат внимателно поддържани по подходящ начин, така че ремонтните и поддържащите операции да не представляват опасност за качеството на лекарствения продукт. Те трябва да бъдат почиствани, а когато е необходимо и дезинфекцирани в съответствие с подробни писмени процедури.

3.4. Осветеността, влажността, температурата и вентилацията трябва да бъдат подходящи за съответното производство. Те не трябва да повлияват пряко или непряко в отрицателна насока на качеството на лекарството. Микроклиматът не трябва да повлиява в отрицателна насока работата на оборудването, както и тази на персонала.

3.5. Помещенията трябва да бъдат проектирани и оборудвани по начин, който да предотвратява влизането на насекоми и животни.

3.6. Ръководството на фирмата трябва да предприеме всички мерки, за да не се допуска влизане в зоните за производство и контрол на неупълномощен персонал. През тези помещения не трябва да влиза и да преминава персонал, който не работи в тях.

3.7. Фирмата трябва да осигури отделни самостоятелни помещения за производство на лекарствени продукти, създаващи възможност за алергизиране, например лекарства от пеницилиновия ред, цитотоксични препарати и др., както и лекарства на биологична основа, например ваксини. Производството в тези отделни помещения трябва да осигури липсата на кръстосано замърсяване на продуктите. Производството на други продукти, като някои антибиотици, хормони, цитотоксични препарати, силноактивни вещества, както и на нелекарствени продукти, не трябва да се извършва в едно и също помещение. По изключение може да се допусне производство на посочените по-горе лекарства да се осъществява в едни и същи помещения, но в различно време, наличие на валидирани процедури по почистване и допълнителни организационни мерки за предотвратяване нежеланото кръстосано замърсяване. Не се допуска производството на технически отрови, като пестициди и хербициди, в същите помещения, които се използват за производство на лекарствени продукти.

3.8. Помещенията трябва да бъдат разположени по начин, който следва логичната последователност на технологичния процес, както и на изискваната степен на чистота. При производства, изискващи околна среда с контролирани показатели на микроклимата (влажност, клас чистота и др.), помещенията трябва да се разполагат в ред, който да следва завишаване на изискванията, например от помещение с клас 100 000 трябва да се влиза в помещение от клас 10 000 и след това в клас 100.

3.9. Помещенията трябва да разполагат с достатъчно работно пространство. В тях оборудването трябва да бъде разположено в логически порядък, който да осигури правилното движение на веществата и лекарствените продукти, с цел да се избегне тяхното объркване или нежелано смесване. Работните помещения трябва да разполагат с достатъчна площ за съхранение както на изходните материали, така и на междинните и крайните продукти. Тази площ трябва да осигурява правилното съхранение и предотвратяване на кръстосаното замърсяване на материалите. Не трябва да се допуска съхранението в едно и също помещение на един и същ продукт, намиращ се на различен стадий на производство (например необвити и обвити таблетки от едно и също лекарство). Когато това е неизбежно, следва да се предприемат необходимите организационни мерки или тяхното физическо разделяне, които трябва да са одобрени по съответния начин от ръководител "Производство".

3.10. Вътрешните повърхности на помещенията за производство (подове, стени и тавани) трябва да бъдат гладки и да нямат пукнатини, които да задържат замърсители или да отделят частици, създаващи опасност за изходните активни и помощни вещества, както и опаковъчни материали, намиращи се там. Повърхностите трябва да позволяват лесно и ефективно почистване, включително и дезинфекция при необходимост.

3.11. Тръбопроводите, връзките между тях, вентилационните отвори, осветителните тела и другите помощни съоръжения трябва да бъдат проектирани и изпълнени по начин, който да предотврати създаването на места, трудни за почистване. При определени производства изпълнението на тези обслужващи съоръжения следва да бъде по начин, осигуряващ поддръжката им да се извършва извън производствените помещения.

3.12. Отводнителните канали трябва да бъдат с подходящи размери и капацитет, както и да бъдат снабдени с предпазни сифони, предотвратяващи достъпа на канални газове и инсекти в производствените помещения. В производствените помещения не трябва да съществуват отворени канали. Фирмата трябва да има утвърдена писмена програма за периодичното почистване и дезинфекция на каналите.

3.13. Производствените помещения трябва да бъдат снабдени с ефективна вентилация. Климатичната инсталация следва да подава въздух с контролирани параметри в производствените помещения (температура, влажност, степен на филтриране и др.). Необходимо е, в зависимост от категорията на лекарствените продукти, произвеждани в тези зони, подаваният въздух да бъде филтруван по начин, осигуряващ определения клас чистота на работното помещение за тези лекарства.

3.14. За определено помещение следва да бъде определен класът чистота на същото в зависимост от лекарствения продукт, който изисква най-висок клас чистота. Не трябва да се произвеждат лекарствени продукти, изискващи висок клас на чистота, в помещения, които не отговарят на необходимия.

3.15. Оразмеряването (претеглянето) на активните и помощните вещества, необходими за изготвяне на рецептурата на лекарствения продукт, трябва да се извършва в отделно помещение, което е конструирано, изпълнено и оборудвано за целта.

3.16. Фирмата трябва да предприеме всички възможни мерки, включително и организационни, за да бъде избегнато кръстосаното замърсяване на лекарствените продукти, което може да бъде получено при операции, генериращи прах, например при взимане на проби, претегляне, смесване, сушене и др. Необходимо е да се осигури ефективното почистване в тези случаи.

3.17. Помещенията за опаковане на лекарствени продукти трябва да бъдат проектирани и изпълнени по начин, който предотвратява смесването или кръстосаното замърсяване. Трябва да бъдат предприети специфични мерки, които да предотвратят смесването на продукти, намиращи се на различни етапи от производствения процес, например необвити и обвити таблетки, стерилизирани и нестерилизирани ампули от едно и също лекарство.

3.18. Производствените помещения трябва да бъдат добре осветени, особено когато в тях се извършва визуален контрол.

3.19. Контролът на продукцията по време на производството следва да бъде извършван в съответствие с утвърдените писмени инструкции. Той може да се осъществява в производствените зони, на определени за целта места, само ако това не представлява риск за качеството на лекарствените продукти.

3.20. Складовете трябва да разполагат с достатъчно площ и подходящи условия, за да се съхраняват различните материали и вещества по начин, който да не окаже вредно влияние на техните качества. Складовете трябва да разполагат с условия за съхранение както на изходни и опаковъчни, така и на междинни, насипни и крайни продукти. Те трябва да разполагат със зони за освободените и карантинирани продукти, а също така и за такива, които са върнати или изтеглени от пазара.

3.21. Складовете трябва да бъдат проектирани и изпълнени или преустроени по начин, който осигурява подходящи условия на съхранение. Складовете трябва да бъдат почиствани и дезинфекцирани по утвърдена процедура. Тези дейности следва да бъдат отразявани в определен за целта дневник. Условията на съхранение в склада не трябва да увреждат качеството на съхраняваното вещество или продукт, т.е. когато се изисква специален микроклимат, той трябва да бъде осигурен и контролиран. В склада трябва да бъдат разположени термометри и влагомери и ежедневното колебание на микроклимата да бъде отразявано в съответния дневник.

3.22. Платформите, от които се експедират или получават материали и продукти, трябва да са защитени от атмосферното влияние. Площите (помещенията) за получаване трябва да са проектирани и оборудвани така, че да позволяват почистването на контейнерите (транспортните опаковки) с постъпващи материали.

3.23. Когато фирмата разполага с отделни складови помещения за съхранение на вещества и продукти, намиращи се в карантина, тези помещения трябва да бъдат ясно означени (напр. със сигнални табели) и достъпът до тях да е ограничен само за упълномощен персонал. Всеки друг начин на съхранение на вещества и продукти под карантина, вместо физическото разделение, трябва да осигурява еквивалентна сигурност.

3.24. Достъпът до складовите площи трябва да бъде ограничен само до определен персонал, посочен в специална заповед.

3.25. Складовете трябва да имат обособено помещение за взимане на проби от изходните вещества и материали. Това помещение трябва да осигурява условия, които не оказват вредно влияние на веществата и материалите, от които се вземат пробите (например когато се вземат проби от стерилни вещества, то помещението трябва да осигурява адекватни условия, за да бъде запазена стерилността на останалото вещество в контейнера). Когато взимането на проби е извършено в общото помещение, трябва да бъдат взети всички предпазни мерки (физически и организационни), за да се предотврати замърсяване на веществото или опорочаване на пробата, както и кръстосаното замърсяване.

3.26. Специални площи трябва да бъдат осигурени за съхранението на отхвърлени, изтеглени или върнати вещества, материали или продукти. Тези площи следва да бъдат физически отделени от останалата част на склада.

3.27. Силноактивните материали, както и токсичните продукти трябва да се съхраняват в специално определени помещения и зони, където са предприети всички мерки за тяхното обезопасяване.

3.28. Специално внимание трябва да се обърне и за безопасно и сигурно съхранение на напечатаните опаковъчни материали, които са неразделна част от изискванията за качество на крайния продукт. Трябва да бъдат предприети специални организационни мерки, за да се осигури тяхното точно отпускане.

3.29. Лабораториите на качествения контрол трябва да бъдат разположени отделно от помещенията за производство. При лабораториите за контрол на биологични, микробиологични или радиоизотопни лекарствени продукти трябва да бъдат предприети и допълнителни мерки за сигурното разделяне от производствените зони (стерилизационни тунели и др.).

3.30. Помещенията на контролните лаборатории трябва да бъдат проектирани и построени така, че да осигуряват всички необходими условия за осъществяване на операциите в тях. Трябва да бъде осигурена достатъчна площ, за да се избегне евентуалното смесване и кръстосано замърсяване. Помещенията трябва да разполагат с адекватно и подходящо място за съхранение на проби и документацията от проведения контрол на продукцията.

3.31. Ръководството на фирмата трябва да осигури отделни помещения, в които да бъдат поставени особено чувствителните уреди и апарати, за които е противопоказно да работят при силни вибрации, електрически полета, висока влажност и др.

3.32. Помещенията, в които се работи с високоактивни вещества, включително цитотоксични и радиоактивни лекарствени продукти, трябва да отговарят на специални изисквания и да бъдат осигурени допълнително с цел запазване здравето на персонала, а също така и опазване на околната среда.

3.33. Ръководството на фирмата трябва да осигури подходящи помещения за почивка и освежаване на персонала. Тези помещения трябва да са физически отделени от останалите помещения.

3.34. Помещенията за смяна на облеклото, измиване и поддържане на тоалета трябва да бъдат леснодостъпни за персонала. Те трябва да бъдат достатъчно на брой за работещите, които ги използват. Тоалетните не трябва да бъдат пряко свързани с производствените или складовите помещения.

3.35. Работилниците за поддръжка на оборудването трябва да бъдат разположени колкото е възможно по-далече от зоните за производство и качествен контрол. Когато се налага съхранението на инструменти или части от оборудването в производствените помещения, то е необходимо това да бъде осъществявано в шкафове, които се използват само за тази цел.

3.36. Вивариумите трябва да са добре изолирани от останалите зони. Те трябва да имат отделен вход както за персонала, така и за постъпване на животните. Те трябва да разполагат с отделна климатична инсталация (вентилация), както и с отделна канализация.

3.37. Производственото оборудване трябва да е конструирано, инсталирано, разположено в помещенията и поддържано по начин, който да осигури то да бъде използвано в съответствие със своето предназначение.

3.38. Поддържащите и ремонтните операции не трябва да създават опасност за качеството на лекарствата.

3.39. Конструкцията на производственото оборудване трябва да позволява лесното и цялостно почистване. Почистването трябва да се извършва в съответствие с утвърдени подробни писмени процедури. Когато не се използва, следва да се съхранява в сухо и почистено състояние и да носи етикет, показващ неговия статут (почистено, непочистено, в ремонт или др.), както и информация за предходния асортимент, произведен на това оборудване.

3.40. Пособията за измиване и почистване на оборудването, както и на помещенията трябва да бъдат подбрани, съхранявани и използвани по начин, който да не позволи самите те да бъдат причина (източник) за замърсяване.

3.41. Оборудването трябва да бъде инсталирано по начин, който предотвратява опасността от грешки или замърсяване. Целесъобразно е провеждането на предварителни изпитвания на годността на оборудването ("квалификацията" на оборудването), а именно:

а) годност на конструкцията ("квалификация" на дизайна) на оборудването - определяне въз основа на придружаващата документация дали то е подходящо за целта, за която ще се използва;

б) годност на инсталирането ("квалификация" на инсталирането) на оборудването - чрез сравнителни изпитвания се установява, че монтирането, свързването и разположението на оборудването е в съответствие с конструкцията на оборудването и отговаря на първоначалния план; за удостоверяване на съответствието е необходимо е да се изготви и констативен протокол, удостоверяващ действията по този вид "квалификация" (годност);

в) годност на функционирането ("квалификация" на функционирането) на оборудването - чрез провеждане на определени тестове (изпитвания) и тяхното документиране се потвърждава или отхвърля годността на оборудването и неговото поведение в зависимост от зададените производствени параметри;

г) годност на поведението ("квалификация" на поведението) на оборудването - чрез провеждане на серия тестове (изпитвания) се установява и потвърждава поведението на инсталираното оборудване в реален производствен процес, т.е. че то е годно за конкретния производствен процес; оценката на тази годност е свързана пряко с валидирането на производствените процеси.

3.42. Производственото оборудване не трябва да представлява риск за качеството на продукта. Материалът, от който е изработено оборудването в частите, които са в пряк досег с лекарствата, не трябва да бъде реактивоспособен, т.е. да не променя химически или физически лекарствения продукт. Оборудването не трябва да отделя частици, които да замърсят по някакъв начин лекарството. Същевременно оборудването не трябва да адсорбира частици от продукта, които биха оказали същото вредно влияние върху последващ продукт.

3.43. Везните, манометрите и другото оборудване, което се използва за контрол или други действия, свързани пряко или непряко с производството, трябва да са с подходяща чувствителност и да могат да се използват в зададения диапазон на измерване. Те трябва да са разположени адекватно в производствените зони, за да се изпълняват в съответствие с писаните процедури определените измервания.

3.44. Измерващото, записващото и контролното оборудване трябва да се калибрира и проверява през определени интервали от време с помощта на подходящи методи За тези изпитвания трябва да се съставят и съхраняват съответните протоколи.

3.45. Фиксираните към оборудването тръбопроводи и магистрали, използвани за подаване на течности и разтворители, следва да имат ясни обозначения, които да показват съдържанието, а когато е необходимо и посоката на потока.

3.46. Тръбопроводите за дестилирана, дейонизирана или друг вид вода трябва да бъдат дезинфектирани в съответствие с утвърдени писмени процедури. В тези процедури трябва да се описва подробно начинът на работа, границите за микробно замърсяване и мерките, които следва да се предприемат.

3.47. В зоните за производство и качествен контрол не трябва да се съхранява повредено оборудване. То следва своевременно да бъде изнасяно в определено за това помещение или ремонтна работилница. Когато това е невъзможно поради габарити или трудности, свързани с демонтажа, това оборудване трябва да бъде означено като дефектирало, да бъде опаковано по начин, който да предотврати замърсяване, източник на което може да се яви това оборудване.

IV. Документация

4.1. Добрата документация представлява неотменима част от Системата за осигуряване на качеството. Недвусмисленото и разбираемо написаната документация предотвратява допускането на грешки, които могат да възникнат при устно предаване на информацията. Точната и прецизна документация дава възможност да бъде проследена историята на всяка партида готов лекарствен продукт и същевременно очертава отговорностите на всички длъжностни лица - от ръководителите производство и качествен контрол до най-низшия изпълнителен персонал. Спецификациите, производствените регламенти, инструкциите за работа, утвърдените процедури, партидната документация, протоколите (констативни и аналитични) не трябва да съдържат грешки. Те трябва да бъдат съставени по начин, който да позволява тяхното ясно и правилно разбиране от страна на прекия изпълнител. Четливостта на документите е от първостепенна важност. Всеки документ следва да бъде утвърждаван от съответния ръководител. Той трябва да носи датата на утвърждаване и датата, до която е валиден, както и подписите на отговорните лица.

4.2. Спецификация е подробно описание на изискванията, на които трябва да отговарят продуктите или материалите, получени или използвани по време на производството. "Спецификацията" служи за основа на оценката на качеството на продуктите или материалите.

4.3. Регламент за производство (производствена рецепта, производствени и опаковъчни процедури) представлява документ или набор от документи, определящ активните и помощните вещества, както и опаковъчните материали с техните количества и качество, който съдържа подробно описание на производствените процеси, включително и предпазните мерки по време на производството, чието предназначение е да се постигне в най-голяма степен повторяемост при производството на определено количество от лекарствения продукт. "Регламентът за производство" трябва да дава всички детайли относно режима на работа и поведението на персонала, за да се произведе определено количество от едно лекарство с постоянно качество, което отговаря на утвърдената спецификация по време на регистрационния процес.

4.4. Стандартни оперативни процедури представляват утвърдени инструкции в писмена форма за изпълнението на операции от по-общ характер (почистване, поддържане и работа със съоръжения, вземане на проби, изпитвания, контрол на околната среда и др.).

4.5. Партидна документация включва всички документи, свързани с производството на партида от лекарствен продукт, включително и разпределението на същата. "Партидната документация" позволява да се направи пълно проследяване на историята на производството на партидата - от изходните вещества (активни и помощни) и опаковъчните материали до нейното разпределение в здравната мрежа, както и ясна и детайлна информация относно всички обстоятелства по производствения процес на партидата по поведението на персонала, взел участие в производството.

4.6. Документите трябва целесъобразно да се съставят, внимателно да се попълват, преразглеждат и разпределят. Те трябва да бъдат своевременно актуализирани в съответствие с промените в регистрацията и технологичната документация. Документите трябва да отразяват съответните части от регламента за производство.

4.7. Всеки документ трябва да бъде одобрен, подписан и датиран от съответното упълномощено длъжностно лице, имащо право да одобрява.

4.8. Съдържанието на всеки документ трябва да е недвусмислено. Той трябва да носи ясно и точно наименование, същност и предназначение. Документите трябва да бъдат съставени по ясен и недвусмислен начин, който да позволява прегледност и лесна проверка. Размножаването на документацията, свързана с производството, трябва да бъде разрешено от ръководител "Производство". Копията от съответните документи трябва да са ясни и четливи и не трябва да се различават от основния документ.

4.9. Всички документи трябва периодично да се преразглеждат и обновяват в съответствие с промените в регламента за производство и разрешението за употреба. Трябва да е разработен и да функционира определен порядък, който да не допуска неправомерното използване на отменени или неутвърдени (нови) документи.

4.10. Всеки документ трябва да е печатан. Данните в него трябва да бъдат нанесени ясно на официалния език в страната. Всички параметри, произтичащи от регламента за производство, следва да бъдат напечатани, а реалните показания по време на производствените процеси да се нанасят с ясен и четлив почерк. За тяхното нанасяне трябва да се предвиди достатъчно място, както и за подписа на оператора и контрольора, удостоверяващ данните за критичните етапи в процеса.

4.11. Всяка промяна върху вече нанесени данни трябва да носи подпис и дата на отговорното лице (оператор, технолог, контрольор), нанесло промяната. Промяната следва да се нанася по начин, който да позволява прочитането на първоначалната информация (данните). Когато е необходимо, се дава пояснение за причините, наложили нанасянето на поправката.

4.12. Партидната документация трябва да се изготвя или попълва по време на извършването на всяка дейност и по начин, който позволява да се проследят всички съществени дейности, свързани с производството на конкретната партида лекарствен продукт.

4.13. Партидната документация следва да се съхранява най-малко една година след изтичане срока на годност на партидата от определения краен продукт. Различните дневници, имащи отношение към контрол на микроклимата и околната среда, следва да се съхраняват най-малко една година след фактическото приключване на дневника.

4.14. Данните от производствения процес и съпътстващите действия могат да се записват и съхраняват електронно, фотографски или по друг подходящ начин. Трябва обаче да има разработени подробни процедури за работа на използваната система за записване на данните и правилността на записите. Когато документацията се обработва електронно, само упълномощено лице трябва да има възможност да нанася или изменя данните в компютъра. Достъпът до компютъра трябва да бъде ограничен посредством пароли или друг начин, а резултатът от нанасянето на критични данни да се проверява независимо. Електронно съхраняваната партидна документация трябва да бъде предпазена чрез разпечатване, прехвърляне върху магнитна лента, микрофилми или по друг начин. Особено важно е данните да бъдат винаги на разположение през периода на съхранението им.

4.15. Фирмата трябва да разполага с утвърдени и датирани спецификации за изходните активни и помощни вещества и опаковъчни материали, както и за готовото лекарство (крайния продукт). При необходимост спецификации трябва да бъдат утвърдени и за междинните или насипни продукти.

4.16. Спецификациите трябва да бъдат одобрени в процеса на разрешаване употребата на лекарствения продукт. Екземпляри от тях следва да бъдат съхранявани в отдела "качествен контрол".

4.17. Спецификациите за изходни активни и помощни вещества, първични или напечатани, опаковъчните материали трябва да съдържат:

а) описание на материала:

- наименование и вътрешен код за справка;

- отпратка към фармакопейна монография за охарактеризиране на активното или помощното вещество, ако има такава; ако няма, то следва да се посочат съответните методи;

- одобрения доставчик на веществото или материала, както и име и адрес на производителя, ако той е различен от доставчика;

- образец на печатните материали;

б) указания за вземане на проби и изпитване или отпратка към методиката за изпитване;

в) качествени и количествени изисквания със съответните граници за приемане;

г) условия за съхранение и предпазни мерки;

д) максимален период на съхранение, след който следва да се извърши повторно изпитване по утвърдените методики.

4.18. Фирмата трябва да има спецификации за междинни и насипни продукти в случай, че те се доставят във фирмата, или представляват краен продукт, предоставян на друга фирма. Спецификации за междинните продукти следва да се утвърдят, когато това се налага за целите на контрола на крайния продукт. Спецификациите за междинните продукти трябва да са сходни на спецификациите за крайния продукт.

4.19. Спецификациите за крайния продукт трябва да съдържат:

а) наименование на лекарството и вътрешен код, ако това е приложимо;

б) състав или отпратка към документ, в който е посочен съставът;

в) описание на лекарствената форма и опаковката;

г) указания за взимане и изпитване на проби или отпратка към методиката за изпитване;

д) качествени и количествени изисквания със съответните граници за приемане;

е) условия на съхранение и предпазни мерки при обработването, когато това е необходимо;

ж) срок на годност.

4.20. Фирмата трябва да разполага с утвърден "регламент за производство" за всяко лекарство, което се заявява от нея за производство. Регламентът за производство следва да се отнася за точно определен размер на партидата (големина на партидата), както и точно определена дозировка на лекарствения продукт. По същество "регламентът за производство" обединява производствената рецепта и производствените инструкции.

4.21. Регламентът за производство трябва да съдържа:

а) наименование на лекарствения продукт и вътрешен код, свързан със спецификацията му;

б) описание на лекарствената форма, размера на партидата и пълно описание на състава в единица (таблетка, ампула, банка и др.);

в) списък на всички изходни активни и помощни вещества, опаковъчни материали, техните количества и качество, които са необходими за изготвянето на партида със стандартна големина; трябва да бъдат посочени фармакопейните статии или монографии, отнасящи се до качествените характеристики на веществата; трябва да бъдат посочени и веществата, които се отстраняват по време на производството;

г) очакван добив от крайния продукт с допустими граници, а когато е необходимо и съответните добиви от междинни продукти.

4.22. Производствените инструкции трябва да съдържат:

а) описание на местоположението на производствените процеси и оборудването, което се използва;

б) начина на работа, по който трябва да се извърши подготовката на основното оборудване, например сглобяване, почистване, калибриране, стерилизиране и др.;

в) подробни инструкции, описващи последователно всички производствени процеси, например проверка на материалите, предварително обработване, последователност на прибавяне, време на смесване, температура и др.;

г) инструкции за всеки вид контролно изпитване по време на процеса на производство, както и неговите граници;

д) изискванията за съхранение на насипните продукти, когато е необходимо, включващи вида на опаковката, нейното етикетиране, параметри на околната среда, в която следва да се съхраняват;

е) предпазни мерки, които следва да се съблюдават както по отношение на продукта (предпазване от слънчева светлина, влажност или температура) така и по отношение на персонала.

4.23. Фирмата трябва да разполага с утвърдени инструкции за опаковане за всяко лекарство, за всяка големина и вид, които се произвеждат от нея. Инструкциите за опаковане трябва да съдържат:

а) наименование на продукта;

б) описание на лекарствената форма, съдържание на активната съставка(и);

в) големина на опаковката, посочена чрез броя, масата или обема на лекарството в крайната опаковка;

г) пълен списък на всички опаковъчни материали, необходими за партида със стандартна големина; в този списък трябва да бъдат посочени количеството, качеството, размера, вида на опаковъчните материали, както и вътрешните кодове, препращащи към спецификациите на всеки опаковъчен материал;

д) образец или копие от одобрените опаковъчни материали, на който да са показани местата за поставяне на партидния номер и срока на годност на продукта;

е) пълно и точно описание на опаковъчните операции, включващо и всички значими допълнителни операции и необходимото оборудване;

ж) подробно описание на всички контролни изпитвания по време на опаковъчния процес с указания за взимане на проби и допустимите граници;

з) специални предпазни мерки, които следва да се предприемат, включващи внимателен преглед на площите и оборудването, за да се получи увереност за чистотата на опаковъчната линия преди започване на операциите.

4.24. Партидната документация (партидно досие) трябва да се изготвя за всяка произвеждана партида. Тя трябва да съответства на действащия утвърден регламент за производство (производствената рецепта и производствените инструкции). При подготовката на партидната производствена документация трябва да се избегнат грешки при изготвяне на копията. Документацията трябва да носи номера на партидата, която се произвежда.

4.25. Преди началото на производствения процес трябва да се документират проверките, които са извършени, за да се установи, че оборудването и работното място са чисти и освободени от предишни продукти, документи или материали, които не са необходими за предстоящото производство, и че оборудването е чисто и подходящо за използване.

4.26. По време на производствения процес трябва да се документират всички дейности, които се извършват. След приключването им документите трябва да се подпишат от лицата, отговорни за производствените операции, и да се поставят датите на извършването им.

4.27. Партидната документация трябва да съдържа:

а) наименование на продукта;

б) час и дата на започване на процеса, включително и междинните етапи на процеса, както и тези на завършване на същия;

в) имената на отговорните лица за всеки етап от производствения процес;

г) инициалите на операторите на различните етапи от производството, както и тези на лицата, контролиращи операторите;

д) партидния номер и/или номера на аналитичния протокол, както и действително измерените количества на всеки изходен материал (тук се включват и партидните номера и количествата на прибавените възвърнати или преработвани материали);

е) всички параметри на производствения процес, залегнали в регламента за производство, както и действително отчетените показания на уредите по време на производството;

ж) всички производствени операции, които се прилагат, и специализираното оборудване, което се използва;

з) протоколите от контрола в процеса на производството, получените резултати и инициалите на длъжностните лица, извършили изпитванията;

и) добива на продукта на различните етапи на производството;

й) забележки за евентуални отклонения от утвърдения регламент за производство, както и причините, довели до това отклонение.

4.28. Партидната опаковъчна документация трябва да се изготвя за всяка партида или част от партида, която се произвежда. Тя трябва да се основава на съответните части от опаковъчните инструкции в регламента за производство. При подготовката на тази документация трябва да се избегнат грешки при изготвяне на копията. Партидната опаковъчна документация трябва да носи номера на партидата и количеството на насипния продукт, който се опакова, както и партидния номер и планираното количество от крайния продукт, който ще се получи.

4.29. Преди началото на опаковъчните операции трябва да се документират проверките, които са извършени, за да се установи, че оборудването и работното място са чисти и освободени от предишни продукти, документи или материали, които не са необходими за предстоящите опаковъчни операции, и че оборудването е чисто и подходящо за използване.

4.30. По време на опаковъчния процес трябва да се документират всички дейности, които се извършват. След приключването им документите трябва да се подпишат от лицата, отговорни за опаковъчните операции, и да се поставят датите на завършването им.

4.31. Партидната опаковъчна документация трябва да съдържа следната информация:

а) наименование на лекарствения продукт, дозировка и размер на опаковката;

б) датата и времето на опаковъчните операции;

в) данни за размера на партидата;

г) името на отговорното лице за извършване на опаковъчните операции, както и инициалите на операторите, пряко отговорни за отделните етапи на опаковъчния процес;

д) протоколи от проверките на идентичност и съответствие с опаковъчните инструкции, включващи и резултатите от контрола в процеса на опаковането;

е) данни за опаковъчния процес, включително и по отношение на използваното оборудване и опаковъчните линии;

ж) мостри от напечатаните опаковъчни материали, включително и образци, върху които е показано нанасянето на партидния номер, срока на годност и други допълнителни означения;

з) подробни забележки за евентуални отклонения от утвърдените инструкции за опаковане; одобрението с подпис на отговорното лице за причините, довели до евентуално отклонение;

и) данни за теоретичния и практичния добив на опаковъчния процес, както и съпоставка (съгласуване на добива) между необходимите и използваните опаковъчни материали;

й) данни за заделените бройки от готовия продукт за различните видове изпитвания, включително и за музейни проби;

к) протокол от бракуването на печатни материали, които са останали след приключване на партидата.

4.32. За всяка пратка от изходен материал трябва да има стандартни оперативни процедури и "протокол за получаване".

4.33. Протоколът за получаване трябва да съдържа:

а) наименование на веществото (материала); наименованието трябва да съвпада с придружителните документи, съпътстващи стоката по време на нейния транспорт;

б) код на материала, ако е въведена подобна практика, или фирмено наименование на материала, ако то е различно от (а);

в) дата на получаване;

г) име на фирмата доставчик и име на фирмата производител;

v) партиден номер на материала, определен от неговия производител, или номер за справка;

д) цялото количество на материала, включително брой и вид на контейнерите (опаковките), в които е получен материалът;

е) забележки, свързани със състоянието на опаковките, начина на доставка или други обстоятелства, даващи основание да бъдат считани за определящи по отношение качеството на лекарствения продукт, в състава на което ще бъде употребен този материал.

4.34. Фирмата трябва да разполага с писмени стандартни оперативни процедури, отнасящи се до етикетиране, карантиниране, съхранение и другите операции, касаещи изходните активни и помощни вещества и опаковъчни материали. При изготвянето на тези процедури трябва да се вземат предвид и действащите български държавни стандарти, например стандарта за входящ контрол. Процедурите не може да противоречат на заложените принципи в тези стандарти.

4.35. Фирмата трябва да разполага с писмена стандартна оперативна процедура за пробовземане. В тази процедура трябва да се посочват методите и лицата, имащи право да взимат проби. Трябва да бъде посочен подробен план за взимане на средната проба. Задължително трябва да се изброи оборудването, необходимо за правилното взимане на средна проба. Процедурата трябва да дава и методиката за изчисление на количеството на средната проба. Трябва да бъдат упоменати всички предпазни мерки, които следва да се вземат от работещите, за да се предпази здравето на персонала, околната среда и качеството на веществото и/или опаковъчния материал. Трябва да бъдат дадени указания за начина на разделяне на пробата, както и нейното съхранение, включително и вида на опаковката за пробата.

4.36. Фирмата трябва да разполага с писмени стандартни оперативни процедури за изпитването на веществата и материалите, както и на всички междинни продукти, намиращи се на различен етап от производствения процес. Трябва да бъде посочено оборудването, което се използва при тези изпитвания, както и методите. Всяко изпитване следва да бъде документирано със съответния протокол, даващ пълна информация за извършените действия и резултати от тестовете (виж раздел VII от приложението).

4.37. Трябва да има утвърдени писмени стандартни оперативни процедури за освобождаване, отказване и изтегляне на вещества, материали и продукти. Такива инструкции следва да се утвърдят и по отношение на освобождаване за продажба на крайния продукт от квалифицираното лице.

4.38. Трябва да се съставят и да бъдат на разположение протоколи за разпределението на всяка партида лекарство, за да може да се осигури връщането на партидата при необходимост (виж раздел IX от приложението).

4.39. Фирмата трябва да има писмени инструкции и да се документират предприетите действия и произтичащите заключения във връзка със:

а) валидиране на процесите и методиките;

б) монтиране и калибриране на оборудването;

в) поддръжка и почистване на оборудване и помещения;

г) обучение, хигиена, облекло и други въпроси, отнасящи се до персонала;

д) контрол на производствената среда;

е) оплаквания и рекламации;

ж) борба с инсекти и гризачи;

з) връщане на партиди лекарства.

4.40. Трябва да са на разположение разбираеми писмени инструкции за работа с основното производствено оборудване и с апаратурата за провеждане на изпитванията.

4.41. За основното или с определящо значение оборудване, което се използва при производството на лекарствени продукти, следва да се водят дневници за отразяване на ремонтните работи. В тях следва да се отразяват всички дейности, свързани с калибрирането, поддръжката, почистване и ремонт. Длъжностните лица, които са извършили операциите, следва да се посочват.

4.42. Трябва да се водят дневници, в които в хронологичен ред да се отбелязва основното или с определящо значение оборудване и помещенията и площите, в които е произведен продуктът.

V. Производство

5.1. Всички производствени операции трябва да бъдат точно дефинирани и да се провеждат в съответствие с точно определени и ясни процедури. Те трябва да съответстват на принципите на добрата производствена практика. Всички дейности, свързани с производството на лекарствени продукти, трябва да бъдат проведени по начин, който да води до получаването на лекарствата с качество, отговарящо на утвърденото в разрешенията за производство и употреба.

5.2. Отделът "качествен контрол" на фирмата производител трябва да осигури извършването на всички контролни изпитвания, утвърдени при разрешението за употреба на лекарствения продукт, с които да се докаже, че активните вещества и опаковъчните материали, както и междинните и крайните продукти отговарят на съответните изисквания за качество и не представляват риск за пациента. Дейността на отдела "качествен контрол" не може да бъде ограничена само до извършването на определени лабораторни изпитвания, а трябва да бъде въвлечена и при вземането на всички решения, имащи пряко или косвено значение за качеството на крайния продукт.

5.3. Съществено значение за ефективното функциониране и правилното изпълнение на задачите от страна на отдела за "Качествен контрол" има неговата независимост при вземане на решенията. Необходимо е ръководството на фирмата да осигури равнопоставеност между отделите "качествен контрол" и "производство".

5.4. Производствените операции трябва да се контролират от персонал с необходимата компетентност.

5.5. Всички производствени операции трябва да бъдат изпълнявани от персонал, притежаващ нужната за дейността квалификация.

5.6. Всички операции за обработване на материалите и продуктите (получаване и карантиниране, взимане на проби, съхраняване, етикетиране, освобождаване, обработване, опаковане и разпределение) трябва да се извършват в съответствие с писмени процедури, а когато е необходимо, и да се документират.

5.7. Всички постъпващи материали трябва да бъдат проверени, за да се получи увереност, че пратката съответства на заявката. Опаковките трябва да се почистят и да се етикетират с необходимите данни. Всяко действие, свързано с определената партида материали и продукти, трябва да бъде документирано.

5.8. Повреди на опаковки и други проблеми, които могат да се отразят отрицателно върху качеството на материалите, трябва да бъдат проучени, протоколирани и съобщени в отдела "качествен контрол".

5.9. Постъпващите материали и крайни продукти трябва да се карантинират физически или административно веднага след получаването или производството им дотогава, докато не бъдат освободени за използване или разпределение.

5.10. Междинни и насипни продукти, които са доставени от външен производител, трябва да бъдат третирани и обработвани при получаването им като изходни материали.

5.11. Всички вещества, материали и продукти трябва да се съхраняват при подходящи условия, определени от производителя им. Трябва да бъдат спазени изискванията за разделното съхранение по партиди и видове, както и за правилното движение на стоковите запаси. В сила трябва да бъде правилото "първи влязъл - първи излязъл".

5.12. Необходимо е да се извършва проверка на добивите и съгласуване на количествата, за да се установи, че те не се отклоняват от допустимите граници.

5.13. Трябва да се избягват отклонения от утвърдените инструкции, а когато се налага това, всички допуснати отклонения следва да бъдат предварително одобрени от ръководителя на отдел "производство" и ръководителя на отдел "качествен контрол", когато това е в тяхната компетентност. Всяко отклонение трябва да бъде достатъчно добре документирано и при необходимост проследено.

5.14. Не трябва да се извършват операции с различни продукти в едно и също помещение, ако това създава опасност за смесване и кръстосано замърсяване.

5.15. На всеки етап от производствения процес активните и помощните вещества, както и продуктите - междинни и насипни, трябва да бъдат предпазвани от микробно и друго замърсяване.

5.16. При работа със сухи материали и междинни продукти трябва да бъдат предприети всички необходими мерки, за да се избегне отделянето на прах.

5.17. Работата със силно токсични материали, цитостатици и сенсибилизиращи продукти и материали изисква предприемането на допълнителни мерки с цел предотвратяване на праховото замърсяване.

5.18. През време на производството върху всички опаковки с насипни продукти основните части на оборудването, а когато е необходимо и в производствените помещения трябва да бъдат поставени етикети, които да показват продукта или материала, който се произвежда, съдържанието на активната съставка (ако е необходимо) и партидния номер. Когато е необходимо, може да бъде означен и производствения етап.

5.19. Етикетите върху опаковките, оборудването и помещенията трябва да бъдат четливи, недвусмислени и с приетото във фирмата оформление. Полезно е в допълнение на текста върху етикетите те да бъдат оцветени в цвят, който показва състоянието (напр. карантина, отхвърлено, чисто и др.).

5.20. Преди започване на производство трябва да се провери дали всички тръбопроводи или други части от оборудването, които се използват за пренасяне на продуктите от едно до друго работно място, са правилно свързани. Това е от особено значение за тръбопроводи, които пренасят насипен продукт (сироп преди разливане, аерозоли и др.), между две помещения с различен клас чистота. Задължително е означаване и на посоката, в която се осъществява транспортът.

5.21. Отклоненията от инструкциите за работа трябва да се избягват винаги, когато това е възможно. Ако се наложат отклонения, те трябва да бъдат писмено одобрени от компетентно лице, а когато е необходимо да бъде уведомен отделът "качествен контрол".

5.22. Достъпът до производствените помещения трябва да бъде ограничен само за упълномощения персонал. Не трябва да се допуска неупълномощен персонал да влиза в производствените помещения.

5.23. Контролът, който се извършва по време на производството на определена партида от лекарството, не трябва да създава предпоставки за увреждане на нейното качество.

5.24. По правило не трябва да се допуска производство на нелекарствени продукти в помещения и с оборудване, предназначени за лекарствени продукти.

5.25. Не трябва да се допуска замърсяване на продукти и изходни вещества и материали. Опасността от случайно замърсяване произтича от неконтролирано отделяне на прах, газове, пари, капки и микроорганизми по време на производствените процеси както от оборудването, така и от облеклото на операторите. Значимостта на този риск варира в зависимост от вида на замърсителя и продукта, който се замърсява. Сред най-опасните замърсители са силно сенсибилизиращите материали, биологични препарати, съдържащи живи микроорганизми, някои хормони, цитостатици и други силноактивни материали. Продуктите, за които замърсяването е най-опасно, са тези, които се прилагат парентерално, както и тези, които се прилагат в големи дози и/или продължително време.

5.26. Техническите и организационните мерки, които следва да бъдат предприети от фирмата за избягване кръстосаното замърсяване, трябва да включват най-малко:

а) производство в отделни помещения, снабдени със самостоятелни климатични инсталации (изисква се за продукти, съдържащи пеницилини, цитостатици, ваксини от живи микроорганизми, биологични препарати, съдържащи живи бактериални тела) или кампанийно (в различно време) при наличие на валидирани почистващи процедури, които да гарантират, че почистването е цялостно;

б) осигуряване на подходящи въздушни шлюзове и аспирация на въздуха, гарантираща поддържане на утвърдената разлика в налягането в отделните помещения;

в) свеждане до минимум на опасността от замърсяване поради връщане на непречистен или недостатъчно пречистен въздух;

г) носене на предпазно облекло в помещенията, в които се произвеждат лекарствени продукти, изискващи специални мерки за предпазване от кръстосано замърсяване;

д) прилагане на процедури за почистване и дезинфекция с доказана ефективност; трябва да се има предвид, че недостатъчното почистване е често срещан източник на кръстосано замърсяване;

е) използването на "затворена система" при производството на лекарствени продукти;

ж) изпитване за остатъци от предишни продукти по оборудването и контейнерите и поставяне на индикиращи етикети, показващи състоянието им.

5.27. Всички мерки, които се предприемат от фирмата производител по ограничаване и предотвратяване на кръстосаното замърсяване, трябва периодично да бъдат оценявани за степента на тяхната ефективност. За правилното и своевременно оценяване следва да има набор от разработени стандартни оперативни процедури.

5.28. Валидирането е съвкупност от документирани операции, чрез които се доказва, че един процес, методика, съоръжение, материал или вещество, включително и система, използвани по утвърден начин, водят до изисквания резултат, към който фирмата производител се стреми. Практиката е наложила следните видове валидиране:

а) проспективно - когато всички действия са предприети преди получаване на разрешението за употреба на лекарствения продукт; необходимо е фирмата да използва този вид валидиране, като за целта има утвърдена изследователска и развойна програма за всеки лекарствен продукт, който ще бъде произвеждан; всички параметри на производствения процес, както и използваното оборудване при производството на предлагания за разрешение за употреба лекарствен продукт трябва да бъдат доказани;

б) ретроспективно - когато всички действия се предприемат в обстановка на реално производство и се оценява придобитият опит в миналото с производството на конкретното лекарство.

5.29. Фирмата производител следва да осигури ефективна система за валидиране както на производствените процеси и оборудването, така и на методите за контрол на производството (по време на самото производство, както и на крайния продукт). Всички резултати от проведените процедури по валидиране следва да бъдат отразени в съответен протокол за валидиране. Изпитванията за доказване валидността на процесите, дейностите, методиките, съоръженията, материалите или системите трябва да служат за поддържане на добрата производствена практика и да се провеждат в съответствие с утвърдени стандартни оперативни процедури. Резултатите и заключенията от валидирането трябва да бъдат документирани, както беше посочено по-горе.

5.30. Всеки протокол следва да съдържа най-малко следните раздели, даващи информация за действията по валидирането:

а) квалификация на оборудването, което ще се използва в различните етапи на реалния производствен процес; при квалифицирането на оборудването следва да се вземат предвид етапите, посочени в т. 3.41; за достатъчната квалификация на оборудването следва да бъдат приложени и съответните протоколи или допълнителни данни, подкрепящи предстоящата му употреба;

б) утвърждаване на план за провеждане на валидирането, в който следва да се специфицира всяка дейност и отговорните за това лица;

в) данни от проведените изпитвания на най-малко три пълни производствени цикъла на съответното лекарство, като всеки трябва да бъде в размер на реална партида; трябва да бъде отразено и проведеното обширно наблюдение на качеството на произвеждания лекарствен продукт, включително и контролът на междинните продукти;

г) специален раздел следва да бъде осигурен за данни за несъответствие между очакванията и реалното поведение на валидирания процес, оборудване или система;

д) заключение за проведеното валидиране, като се отдели специално внимание на бъдещите действия, ако резултатът от валидирането е негативен, т.е. че предложеното оборудване, система или процес не е подходящ за конкретното лекарство.

5.31. Фирмата трябва да осигури това, че всеки производствен регламент или методика се оценяват след провеждане на съответното валидиране. Фирмата трябва да гарантира, че рутинното производство ще осигури лекарство с константно качество, което е доказано преди това. Когато се внедрява нова производствена рецепта или нов начин на производство, трябва да бъде доказана тяхната годност за рутинно производство. За даден процес, при който се използват посочените материали и оборудване, трябва да се докаже, че той осигурява постоянно, отговарящо на изискванията качество.

5.32. Всички промени в технологията за производство, оборудването, което се използва при производството, активните и помощните вещества и материали, методиките за контрол на междинен или краен продукт, които могат да повлияят върху качеството на продукта и/или върху възпроизводимостта на процеса, трябва да бъдат валидирани.

5.33. Процесите и начинът на работа трябва периодично да бъдат подлагани на критично повторно валидиране, за да е осигурено, че те са запазили своята способност за постигане на предвидените резултати.

5.34. Покупката и доставката на активни и помощни вещества и материали (изходни материали), използвани за производството на лекарства, следва да бъдат осъществявани от персонал, който е квалифициран и притежава всички необходими данни за фирмите производители или снабдители.

5.35. Активните и помощните вещества и материали (изходни материали) следва да се закупуват и доставят само от одобрени доставчици или производители, посочени върху съответната спецификация. При доставката на изходните материали не трябва да се нарушава утвърдената спецификация за изходния материал. Препоръчва се спецификацията, определена от производителя на изходния материал, да бъде обсъдена с доставчика. С производителя и доставчика трябва да бъдат обсъдени всички страни на производството и контрола на дадения изходен материал, включващи изискванията за обработване, опаковане и етикетиране, както и начина за евентуални рекламации и отказване на материала.

5.36. Опаковките във всяка пратка трябва да бъдат проверени за цялостност и затваряне, както и за съответствие между придружаващите документи и означенията върху етикета на доставчика.

5.37. Ако пратката материали се състои от различни партиди, всяка партида трябва да се разглежда като отделен обект при вземането на проби, изпитването им и освобождаването на партидата.

5.38. Изходните материали в складовите помещения трябва да бъдат етикетирани по подходящ начин (виж раздел V, т. 5.18). Етикетите трябва да носят най-малко следната информация:

а) наименование на изходния материал, а когато е необходимо и вътрешен код за сравнение;

б) партиден номер на изходния материал, определен от производителя му;

в) размер на партидата;

г) срок на годност или датата, след която е необходимо да се извърши повторен анализ;

д) статус на изходния материал - означава се със специално оцветяване (жълт цвят за материал в процес на изпитване, зелен - за освободен за употреба, червен - за отхвърлен).

5.39. Трябва да има стандартна оперативна процедура или система от мерки, които да осигуряват идентичността на съдържимото за всяка опаковка изходен материал.

5.40. Фирмата трябва да осигури съответното помещение, в което транспортните опаковки на постъпващата партида да бъдат почистени от евентуални замърсители.

5.41. Всички вземания на проби трябва да бъдат осъществени в съответствие с утвърдена процедура.

5.42. Всеки контейнер, от който е взета проба за изпитване, трябва да носи етикет, показващ датата на взимане на пробата, както и подпис на длъжностното лице, осъществило вземането на пробата.

5.43. При използване на напълно компютризирана система за следене на складовите наличности и освобождаване на материалите за употреба върху етикета не е необходимо да има цялата посочена по-горе информация.

5.44. Всяка партида от изходен материал трябва да бъде освободена за употреба от отдел "качествен контрол". Недопустима е употребата на изходни материали, които не са одобрени от отдел "качествен контрол".

5.45. Трябва да се използват само изходни материали, които са освободени от отдел "качествен контрол" и са в срока си на годност.

5.46. Изходните материали трябва да се раздават само от определени за това лица. Това трябва да става въз основа на писмени стандартни оперативни процедури, за да се осигури отпускането на точно необходимия материал, точно измерен в чисти и съответно етикетирани опаковки.

5.47. Всеки раздаден материал и неговата маса или обем трябва да бъдат проверени независимо, а проверката да бъде документирана.

5.48. Раздадените за всяка партида материали трябва да се държат заедно с ясно обозначение за предназначението им:

- наименование на изходния материал, а когато е необходимо и вътрешен код за сравнение;

- партиден номер, даден от производителя или формиран при получаването, ако няма такъв;

- състояние на съдържимото в опаковката (в карантина, в процес на изпитване, освободено, отхвърлено и др.);

- срок на годност или датата, след която е необходимо повторно изпитване.

5.49. Преди да се започне каквато и да е производствена операция, трябва да бъдат взети мерки, които да осигурят, че производствената площ и оборудването са чисти и освободени от изходни материали, продукти, остатъци от продукти или документи, които не са необходими за предстоящите операции.

5.50. Междинните и насипните продукти трябва да се съхраняват при подходящи условия.

5.51. Критичните процеси трябва да бъдат валидирани.

5.52. Трябва да бъдат извършени и документирани всички необходими за процеса на производството контролни изпитвания. Документирането на фактите трябва да се извършва непосредствено при съответната констатация.

5.53. Всяко значимо отклонение от очаквания добив трябва да бъде записано и проучено.

5.54. На закупуването, обработването и контрола на първичните опаковъчни и печатни материали трябва да се оказва същото внимание, както и на изходните материали.

5.55. Особено внимание трябва да се отделя на печатните материали. Те трябва да се съхраняват с необходимата сигурност, която да изключва достъпа на неупълномощени лица. Материали със скъсани етикети и погрешни надписи трябва да се съхраняват и пренасят в отделни затворени контейнери, за да се предотврати смесването им с годните материали.

5.56. Фирмата трябва да утвърди специални писмени стандартни оперативни процедури за боравене с печатни материали. Трябва да е налице списък на упълномощените лица, които имат право да боравят с опаковъчни материали.

5.57. На всяка пратка или партида печатни или първични опаковъчни материали трябва да бъде поставен специфичен номер (код) за справка или идентифицираща бележка.

5.58. Забранена е употребата на печатни материали, които не са преминали всички проверки на входящия контрол и не са одобрени за употреба от ръководителя на отдел "качествен контрол".

5.59. Всички етикети или други опаковъчни материали, които не са актуални или негодни за употреба поради промяна в разрешението за употреба на лекарствения продукт или носещи партиден номер за партида, чието производство е вече преустановено, трябва да бъдат унищожени и да са налице съответните протоколи за това.

5.60. Всички опаковъчни операции за конкретния продукт трябва да бъдат валидирани. Необходимо е да се вземат всички възможни мерки за предотвратяване на кръстосано замърсяване, смесване или подмяна (заместване). Опаковането на различни партиди от едно и също лекарство, както и на различни лекарствени продукти в едно и също помещение следва да бъде осъществявано кампанийно или да се предприемат организационни мерки за тяхното физическо разделяне.

5.61. Преди да започнат опаковъчните операции, трябва да се осигури работните места, опаковъчните линии, печатните машини и другото оборудване да са чисти и освободени от други продукти, материали или документи, използвани преди това, ако те не са необходими за предстоящите опаковъчни операции. Чистотата на опаковъчната линия трябва да се провери чрез отбелязване върху пълен списък на всички извършени проверки. В производствения лист, отразяващ операцията, следва да има недвусмислено заключение за това, че помещението е почистено в съответствие с утвърдени стандартни оперативни процедури, като отговорното лице удостовери това с подписа си.

5.62. На всяка опаковъчна линия или място за опаковане трябва да бъде показано наименованието и партидния номер на лекарството, което се опакова.

5.63. При доставянето в помещението за опаковане на насипни продукти и опаковъчни материали те трябва да бъдат проверявани за идентичност, количество и съответствие с процедурите за опаковане.

5.64. Опаковките, в които ще се извършва напълването на лекарството, трябва да бъдат предварително почистени. Трябва да се вземат мерки за избягване и отстраняване на всички стъклени отломъци, метални частици и др.

5.65. По правило пълненето и затварянето трябва да бъдат последвани колкото е възможно по-бързо от етикетирането. Ако това не е възможно в някои случаи, трябва да се вземат подходящи мерки, за да се избегне смесване или погрешно етикетиране.

5.66. Правилното надписване на опаковките (напр. партиден номер, срок на годност и др.), което се извършва в процеса на опаковането или след това, трябва да се проверява и документира. Ръчното поставяне на означения върху опаковките трябва да се проверява на определени интервали.

5.67. Специални грижи трябва да се полагат, когато се използват единични етикети и когато някои от означенията се поставят извън опаковъчната линия. Обикновено се предпочитат етикетите на ролка, при използването на които се избягва опасността от смесване.

5.68. Преди и по време на работа трябва да се проверява правилното функциониране на електронните броячи, четци на кодове и други подобни устройства.

5.69. Печатната и щампованата информация върху етикетите трябва да бъде отчетлива и устойчива на изтриване и избледняване.

5.70. Контролът върху линията по време на опаковането трябва да включва най-малко следното:

а) външен вид;

б) цялост на опаковките;

в) дали се опакова точно този продукт и се използват точно тези опаковъчни материали, които трябва;

г) правилното функциониране на управляващото устройство на линията.

5.71. Пробите, които се взимат от опаковъчната линия, не трябва да се връщат обратно върху нея.

5.72. Продукти, попаднали при необичайни обстоятелства, могат да бъдат включени в опаковъчния процес само след специален контрол, изпитване и одобряване от упълномощения за това персонал.

5.73. Всяко значително и необичайно противоречие при съгласуване на количествата на неопакования продукт и опаковъчните материали с броя на произведените опаковки трябва да бъде щателно проучено и задоволително обяснено преди освобождаване на продукта.

5.74. След приключване на опаковъчните операции неизползваните опаковъчни материали, върху които е нанесен партиден номер, трябва да бъдат унищожени, за което да се изготви протокол. Трябва да има писмена процедура за връщане обратно в склада на опаковъчни материали, върху които не е нанесен партиден номер.

5.75. Всяка партида краен продукт трябва да бъде съхранявана в условия на карантина преди нейното окончателно освобождаване за продажба при условията, установени от производителя.

5.76. Оценката на крайните продукти и документацията, която е необходима за освобождаване на продукта за продажба, са описани в раздел VII "Качествен контрол".

5.77. След освобождаване крайните продукти трябва да се съхраняват като складова наличност при условия, определени от производителя.

5.78. Всички отхвърлени продукти и материали трябва да бъдат ясно обозначени като такива и да бъдат съхранявани разделно от другите в заградени площи. Те трябва да бъдат върнати на доставчика, да бъдат унищожени или, когато това е възможно, да бъдат преработени. Всяко такова действие трябва да бъде одобрено и документирано от упълномощения за това персонал.

5.79. Преработването на отхвърлените продукти може да се допуска само като изключение. То може да се разреши само ако не се засяга качеството на крайния продукт, ако отговаря на изискванията на спецификацията и ако се извършва в съответствие с определена и одобрена процедура след оценка на евентуалните рискове. Цялата документация от преработката трябва да се съхранява.

5.80. Възвръщането на цяла или част от произведена преди това партида, която отговаря на изискванията за качество, в партида от същия продукт на определен етап от производството трябва предварително да бъде одобрено. Това възвръщане трябва да се извърши в съответствие с определена и одобрена процедура след оценка на евентуалните рискове, включително и срока на годност. Възвръщането трябва да бъде документирано.

5.81. Необходимостта от допълнителни изпитвания на крайния продукт, който е преработен или в който е включен възвърнат продукт, трябва да е съгласувана с отдел "качествен контрол".

5.82. Всички действия по възвръщането на продукта следва да отчитат новостите в технологията и методите за окачествяване.

5.83. Върнатите от пазара продукти, след като са подложени на контрол от производителя, трябва да бъдат унищожени, освен ако несъмнено е установено, че тяхното качество е задоволително. В този случай те могат да се обсъждат за препродажба, преетикетиране или възвръщане в следваща партида само след като бъдат критично оценени от отдел "качествен контрол" в съответствие с писмена процедура. При тази оценка трябва да се вземе предвид природата на продукта, необходимостта от специални условия на съхранение, условията, историята и времето, изтекло след експедирането му. Когато възникнат някои съмнения за качеството на продукта, той не може да се счита като подходящ за повторно експедиране и използване. Възможно е обаче основно химическо преработване за възвръщане на активната съставка. Всички предприети действия трябва да бъдат подходящо документирани.

VI. Качествен контрол

6.1. Качественият контрол се занимава с вземането на проби, спецификациите и изпитванията, както и с организацията, документацията и процедурите за освобождаване на продуктите. Качественият контрол трябва да осигури извършването на съответните необходими изпитвания и освобождаване на материалите за употреба и на продуктите за продажба и доставка само след като бъде преценено, че отговарят на изискванията за качество. Качественият контрол не се ограничава само с лабораторни изпитвания. Специалистите трябва да се включват при вземането на всички решения, свързани с качеството на продукта. Независимостта на отдел "качествен контрол" от отдел "производство" се счита като необходимо условие за правилната дейност на качествения контрол.

6.2. Всяка фирма, притежаваща разрешение за производство, издадено по реда на ЗЛАХМ, трябва да разполага с отдел "качествен контрол". Ръководителят на отдела "качествен контрол" трябва да има подходяща квалификация и опит в контрола на лекарствата. Отдел "качествен контрол" следва да разполага с една или повече лаборатории. Трябва да са налице всички необходими възможности, за да се осигури ефективно и сигурно изпълнение на задълженията за контрол върху качеството на произвежданите лекарства.

6.3. Лабораториите на фирмата трябва да разполагат с адекватно оборудване и необходимите ресурси за осъществяване на дейността си. Те трябва да са в състояние да осъществяват цялостен контрол както на изходящите материали и суровини, междинните продукти, така и на лекарствата, произвеждани от фирмата. Допуска се част от лабораторните анализи, за които няма условия в наличните лаборатории, да се извършват по договор от външна лаборатория, но тогава трябва да се вземат предвид изискванията за "производство и анализ по възлагателен договор".

6.4. Основните задължения на ръководителя на отдел "качествен контрол" са посочени в раздел II на приложението. Отдел "качествен контрол" има и други задължения, които се състоят в разработване, валидиране и прилагане на методики за контрол върху качеството, съхранение на стандартните образци и музейните проби от материалите и продуктите, осигуряване на правилното етикетиране на опаковките с материали и продукти, осигуряване на наблюдение и контрол върху стабилността на продуктите, участие в проучването на оплакванията, свързани с качеството на продуктите, и др.

6.5. Всички дейности на отдел "качествен контрол" трябва да се извършват и да бъдат документирани в съответствие с писмени процедури и инструкции, които са утвърдени от ръководителя на отдела.

6.6. Оценката на крайния продукт трябва да обхваща всички фактори, които формират неговото качество, включващи условията на производство, резултатите от изпитванията в процеса на производство, преглед на производствената (включително и опаковъчната) документация, установяване на съответствие със спецификацията на крайния продукт и преглед на крайната опаковка в завършен вид.

6.7. Персоналът на отдел "качествен контрол" трябва да има достъп до производствените помещения винаги, когато е необходимо да се вземат проби, да се извършва проверка, изпитване и други дейности, свързани с осъществяване на контрола на произвежданите лекарства.

6.8. Помещенията и оборудването на контролните лаборатории трябва да отговарят на общите и специфични изисквания за помещения на отдела "качествен контрол", посочени в раздел IV.

6.9. Персоналът трябва да има подходяща квалификация и опит за изпълнение на всички задачи, свързани с контрола върху качеството на произвежданите лекарства.

6.10. Помещенията и оборудването на лабораториите трябва да са подходящи и достатъчни за задачите, изпълнението на които се налага от естеството и обема на производствените операции.

6.11. Използването на външни лаборатории за осъществяване на качествения контрол в съответствие с принципите, описани в раздел VIII, се допуска само при определени случаи. Това трябва да бъде отразено в протоколите за контрол върху качеството.

6.12. Лабораторията за качествен контрол трябва да разполага с пълната документация, която се отнася до осъществявания контрол на лекарството. Необходимо е да са налице всички методики, както и инструкции, отнасящи се до извършваните операции. Лабораторната документация следва да се води в съответствие с основните положения, описани в раздел V. По време на работа е необходимо да са в наличност следните по-важни документи:

а) спецификации;

б) инструкции за вземане на проби;

в) методики за извършване на различните изпитвания;

г) работни протоколи и/или лабораторни дневници, отразяващи извършената дейност по изпитваната проба;

д) аналитични сертификати и/или протоколи;

е) данни за наблюдението и контрола на околната среда, когато се изискват;

ж) протоколи за валидиране на методиките за анализ, когато това е необходимо;

з) инструкции и документиращи данни от калибриране на апаратурата и поддържане на оборудването.

6.13. Всички аналитични методи, които се използват за изпитване на изходящи материали, междинни и крайни продукти, трябва да бъдат валидирани.

6.14. Всички документи за качествен контрол, които се отнасят до партидната документация, трябва да се пазят една година след изтичане срока на годност на партидата и най-малко пет години.

6.15. Препоръчва се някои данни (като резултати от аналитичните изпитвания, добиви, контрол на околната среда) да се записват по начин, който позволява да се направи оценка на тенденциите.

6.16. В допълнение на информацията, която се съдържа в партидната документация, трябва да се пазят и да са лесно достъпни оригиналните данни, които се съдържат в работните протоколи или в лабораторните дневници.

6.17. Пробите, които следва да се вземат от определени длъжностни лица към отдел "качествен контрол", се класифицират като:

а) представителни - когато те дават представа за цялата партида от: изходния или опаковъчния материал, готовия лекарствен продукт;

б) проби, взети по време на производствения процес - те не дават представа за цялата партида, но са предпоставка за правилното извършване на целия производствен процес;

в) музейни (сравнителни) проби - фирмата задължително трябва да съхранява определено количество от всяка партида при утвърдените условия на съхранение; това количество трябва да позволява най-малко две пълни изпитвания по утвърдената методика.

6.18. Музейните проби трябва да са представителни за партидата от материала или продукта, от които са взети. Могат да се вземат и други проби за контрол на подчертано важни части от производствения процес (например началото, средата и края на процеса).

6.19. Музейните проби от всяка партида краен продукт трябва да се пазят една година след изтичане срока на годност и то в техните крайни опаковки и при препоръчаните условия за съхранение. При големи опаковки е допустимо да се съхраняват музейни контролни проби в по-малки, когато те осигуряват аналогични условия на съхранение с утвърдените. Музейните проби от активните и помощните вещества, както и от първичните опаковъчни материали трябва да се съхраняват за не по-малко от една година след изтичане срока на годност на партидата на съответния краен продукт. Пробите от останалите материали, с изключение на водата и разтворителите, трябва да се съхраняват за не по-малко от две години, ако тяхната стабилност позволява. Музейните проби от материали и продукти трябва да са достатъчни като количество, за да може да се извърши поне едно пълно изпитване.

6.20. Пробите, които се вземат за извършване на изпитванията, трябва да бъдат представителни за партидата. Те трябва да се вземат в съответствие с одобрени писмени стандартни оперативни процедури. Фирмата трябва да разполага с различни писмени стандартни оперативни процедури за различните материали, които се използват при производството на лекарствени продукти, в зависимост от естеството им. Всяка писмена инструкция за вземане на проби трябва да съдържа най-малко следното:

а) вида на материала или наименование на продукта, за който се отнася инструкцията;

б) метод, който се използва при вземането на проби;

в) оборудването, което следва да се използва;

г) количеството на пробите, които трябва да се вземат в съответствие с цялото количество на материала;

д) вида на контейнера, който следва да се използва за съхранение на взетата проба;

е) начин на идентификация на контейнера (виж т. 6.21);

ж) всички предпазни мерки и условия при вземане на пробата; това е от особено значение за стерилни, токсични и силно отровни материали;

з) условия на съхранение на пробата;

и) процедури за почистване и складиране на оборудването за вземане на проби.

6.21. Всеки контейнер с проба трябва да бъде означен със:

а) наименованието на материала, от който е взета пробата;

б) партидния номер и/или вътрешния код на материала;

в) номер на опаковката, от която е взета пробата;

г) подпис на лицето, взело пробата;

д) дата на вземане на пробата.

6.22. Ръководителят на отдел "качествен контрол" трябва да осигури изпитването на всяка партида от изходните вещества и опаковъчни материали в съответствие с утвърдените спецификации, преди тя да бъде освободена за употреба.

6.23. Всички изпитвания, които се извършват, трябва да бъдат предварително одобрени при разрешаване употребата на лекарствения продукт.

6.24. Получените при изпитванията резултати трябва да се протоколират и проверяват за съгласуваност един с друг. Изчисленията и резултатите трябва да бъдат отразени по време на тяхната констатация и критично проверени.

6.25. Проведените изпитвания трябва да се протоколират, а протоколите да съдържат най-малко следните данни:

а) наименование на материала или продукта, а когато е необходимо и лекарствената форма;

б) партиден номер, размер на партидата, а когато е необходимо и производител и/или доставчик;

в) отпратка към съответната спецификация и методика за изпитване;

г) резултати от изпитванията, включващи измерванията и изчисленията;

д) дата на изпитването;

е) подписи на лицата, проверили изпитванията и изчисленията на резултатите;

ж) недвусмислено заключение за освобождаване или отхвърляне (или друго решение) с дата и подпис на определеното отговорно лице.

6.26. Всички контролни изпитвания по време на производствения процес, включително и тези, извършвани в производствените помещения от производствения персонал, трябва да бъдат осъществявани в съответствие с методики, одобрени от отдел "качествен контрол". Всички измервания следва да се документират в момента на тяхното отчитане. Желателно е те да съставляват част от партидната документация.

6.27. Специално внимание трябва да се обръща на качеството на лабораторните реактиви, мерителните стъклени съдове, стандартните разтвори, стандартните вещества и хранителните среди. Те трябва да се приготвят в съответствие с писмени стандартни оперативни процедури.

6.28. Лабораторните реактиви, предназначени за продължително използване, трябва да бъдат означени с датата на приготвянето и подписа на лицето, което ги е приготвило. Върху етикета трябва да бъде посочен и крайният срок за използване на нестабилните реактиви и хранителни среди, както и специфичните условия за съхранението им. За стандартните разтвори за титриметрия допълнително трябва да се посочи последната дата на стандартизиране и последната установена моларност.

6.29. Когато е необходимо, върху опаковката трябва да се посочи датата на получаването на вещества, които се използват при изпитанията (реактиви, стандартни вещества), както и указания за тяхното използване и съхранение. В някои случаи при получаването на някои реактиви или преди използването им те трябва да бъдат подложени на изпитване за идентичност и/или на други изпитвания.

6.30. Опитните животни, които се използват при изпитване на някои материали или продукти, трябва да бъдат поставени под карантина, когато е необходимо. Те трябва да се хранят и контролират по начин, който осигурява пригодността им за изпитването, за което са предназначени.

VII. Възлагателно производство и анализ

7.1. Възлагането на дейности по производство и анализ от една на друга фирма може да се осъществява само между фирми, разполагащи с разрешение за тях. Всяка дейност по възлагателното производство и анализ трябва да бъде точно определена чрез договор, одобрена и проконтролирана и от двете страни, за да се избегне погрешното разбиране на задълженията, което може да доведе до незадоволително качество на продукта или на работата. Трябва да има писмен договор между възложителя и изпълнителя, който точно да определя задълженията на двете страни. Договорът трябва недвусмислено да определя начина, по който квалифицираното лице, което освобождава всяка партида от продукта за пазара, ще изпълнява в пълна степен своите задължения.

7.2. Трябва да има писмен договор за обезпечаване на възлагателното производство и/или анализ, уреждани с договора и техническите споразумения във връзка с него.

7.3. Всички клаузи в договора за производство и/или анализ и предложените промени в техническите или други клаузи трябва да бъдат в съответствие с разрешението за производство и разрешението за употреба на съответния лекарствен продукт.

7.4. Задължение на възложителя е да прецени компетентността на изпълнителя да извърши успешно работата, която се изисква, и да осигури чрез договора спазването на ръководните принципи за добра производствена практика, описани в това приложение.

7.5. Възложителят трябва да осигури на изпълнителя цялата необходима информация за правилното извършване на дейностите, предмет на договора, в съответствие с регистрацията на продукта. Възложителят трябва да осигури пълното запознаване на изпълнителя с всички проблеми, свързани с продукта или дейностите, предмет на договора, които могат да представляват опасност за неговите помещения, оборудване, персонал, други материали или други продукти.

7.6. Възложителят трябва да осигури всички произведени продукти или материали, които му предава изпълнителят, да отговарят на съответните спецификации или продуктите да са освободени от квалифицираното лице.

7.7. Изпълнителят трябва да разполага с необходимите помещения и оборудване, познания, опит и компетентен персонал за отговарящо на изискванията изпълнение на дейностите, възложени с договора. Договор за производство може да бъде сключен само с производител, който притежава разрешение за производство.

7.8. Изпълнителят трябва да осигури всички материали и продукти, които получава, да са подходящи за предназначението си.

7.9. Изпълнителят не трябва да предоставя на трета страна нито една от дейностите, които са му възложени с договора, без възложителят предварително да е оценил и одобрил такова споразумение. Споразумението между изпълнителя и трета страна трябва да осигури производствената и аналитичната информация да бъде достъпна по същия начин, както между първоначалните възложител и изпълнител.

7.10. Изпълнителят не трябва да предприема действия, които да оказват неблагоприятно въздействие върху качеството на крайния продукт, който се произвежда и/или анализира за възложителя.

7.11. Между възложителя и изпълнителя трябва да бъде сключен договор, който определя отговорностите на двете страни по отношение производството и/или анализа на лекарството. Техническите страни на договора трябва да бъдат съставени от компетентни лица с необходимите познания в производството, анализа и добрата производствена практика. Всички клаузи на договора трябва да бъдат съгласувани и да са в съответствие с разрешението за употреба на лекарствения продукт.

7.12. Възлагателният договор трябва да определя начина, по който квалифицираното лице освобождава партидата за продажба, като осигурява всяка партида да бъде произведена и проверена за съответствие с изискванията, утвърдени при разрешаването за употреба на продукта.

7.13. Договорът трябва да определя точно кой е отговорен за закупуването на материалите, за изпитването и освобождаването на материалите, за гарантиране на производството и качествения контрол, включително и на контрола в процеса на производството, и кой носи отговорност за вземането на проби и анализа им. Когато се отнася до договор за анализ, договорът трябва да определя дали изпълнителят ще взема проби за анализ от производителя или те ще му бъдат предоставени от него.

7.14. Производствената и аналитичната документация, както и документацията по разпределението на партидите трябва да се съхранява или да бъдат на разположение на възложителя. Всички документи, отнасящи се до оценка на качеството на лекарството в случай на оплаквания или подозрения за несъответствия с изискванията за качество, трябва да бъдат на разположение на възложителя и да бъдат отбелязани в неговата документация.

7.15. Договорът трябва да разрешава на възложителя да посещава помещенията за производство и/или анализ на изпълнителя.

7.16. Когато се отнася до договор за анализ, изпълнителят трябва да е наясно, че той подлежи на инспектиране от страна на компетентните органи.

VIII. Оплаквания и отзоваване на продукти

8.1. Всички оплаквания и друга информация, отнасяща се до предполагаемо несъответствие с изискванията за качество на партиди лекарствени продукти, трябва да бъдат преценени внимателно в съответствие с действащата нормативна уредба и с утвърдените писмени процедури. Производителят трябва да разполага с изградена система за бързо и ефикасно връщане от пазара на партиди от лекарствени продукти, за които се предполага или е установено несъответствие с изискванията за качество.

8.2. Трябва да има определено длъжностно лице с подходяща квалификация и стаж в производството на лекарства, което да се занимава с оплакванията и мерките, които се вземат във връзка с тях. Това лице трябва да разполага с необходимия помощен персонал. Ако с тази дейност не се занимава квалифицираното лице, последното трябва да бъде уведомявано за всяко оплакване, за проверката му или за върнатата от пазара партида.

8.3. Трябва да има писмени стандартни оперативни процедури, в които да са посочени действията, които се предприемат, включително и необходимостта от изтегляне на продукта, в случаи на оплаквания, свързани с евентуални несъответствия с изискванията за качество.

8.4. Всички оплаквания, свързани с несъответствия с изискванията за качеството на продукта, трябва да бъдат документирани с първоначалните си подробности. Всяко едно оплакване трябва да бъде проследено и цялостно проучено. В проучването по правило трябва да участва отговорното за контрола на качеството лице.

8.5. Ако се установят или предполагат несъответствия с изискванията за качество в една партида от даден лекарствен продукт, необходимо е да се проверят и други партиди от него, за да се прецени дали не са настъпили промени. Особено внимание при тези проверки трябва да се обърне на партидите, които съдържат преработени неотговарящи партиди от този лекарствен продукт.

8.6. Всички решения и мерки, които се вземат в резултат на оплакването, трябва да бъдат документирани и приложени към документацията на съответната партида.

8.7. Цялата документация, свързана с действията на фирмата по отношение на оплакванията, трябва да бъде редовно преглеждана и оценявана за проява на специфични и повтарящи се проблеми, изискващи особено внимание и евентуално изтегляне на продукти от пазара.

8.8. Компетентните власти трябва да бъдат уведомявани за действията, които производителят е предприел по отношение неправилно производство, влошаване на качеството на продукти или други сериозни проблеми, свързани с качеството.

8.9. Трябва да бъде определено лице, което да отговаря за изпълнението и координирането на действията за изтеглянето на продуктите. На негово разположение трябва да има достатъчно персонал, който да осигури всички страни на изтеглянето на неотговарящи на изискванията продукти с необходимата бързина. Отговорното за изтеглянето лице трябва да бъде независимо от организациите, които се занимават с пласирането и търговията с лекарствени продукти. Ако това лице не е квалифицираното лице, последното трябва да бъде уведомено за всички действия по изтеглянето.

8.10. Фирмата производител трябва да има утвърдена писмена процедура за организиране изтеглянето на партиди лекарствени продукти, показали несъответствие с изискванията за качество. Тази процедура трябва да бъде редовно проверявана и актуализирана. Осъвременяването й следва да се осъществява с цел ограничаване и предотвратяване на дистрибуцията на подобни партиди. Сроковете по изтеглянето следва да съответстват на утвърдените в нормативните актове.

8.11. Действията за изтеглянето на продукти трябва да са организирани така, че да могат да започнат незабавно и по всяко време. Необходимо е всички клиенти на фирмата производител, закупили партидата, за което е установено несъответствие с изискванията за качество, да бъдат уведомени незабавно и партидата да бъде изтеглена. Действията по изтеглянето трябва да бъдат предприети бързо и ефикасно.

8.12. Компетентните органи на страните, в които е резпределен продуктът, трябва да бъдат незабавно уведомени, ако продуктът ще бъде изтеглен поради установени или предполагаеми несъответствия с изискванията за качеството му.

8.13. Документацията за разпределението на партидите трябва винаги да бъде на разположение на лицето, отговорно за изтеглянето. Тя трябва да съдържа достатъчно информация за търговците на едро и пряко снабдените купувачи (с техните адреси и телефони и/или факсови номера в работно и извънработно време, номерата на партидите и разпределените количества), а също и за получателите на тези на изнесените продукти и рекламните мостри.

8.14. Изтеглените партиди трябва да бъдат обозначени като такива и съхранявани отделно в защитени площи, докато се чака решение за тяхната съдба.

8.15. Протичането на процеса по изтеглянето трябва да бъде документирано. Трябва да се състави окончателен протокол, в който да се направи рекапитулация между разпределеното и върнатото количество от партидата на продукта, показала несъответствие с изискванията за качество.

8.16. Ефективността на процедурата за отзоваване на несъответстващи на изискванията за качество партиди от продукти трябва периодично да се разглежда и оценява.

IX. Самоинспекции

9.1. Фирмата производител трябва периодично да провежда самоинспектиране и контрол за прилагането и съответствието с изискванията за добра производствена практика и предлагане на необходимите коригиращи мерки.

9.2. Въпросите, свързани с персонала, помещенията, съоръженията, документацията, производството, качествения контрол, разпределението на лекарствените продукти, решаването на оплакванията и изтеглянето на продуктите, както и самоинспектирането трябва да се проверяват и разглеждат периодично въз основа на предварително разработена програма, за да се потвърждава тяхното съответствие с принципите за осигуряване на качеството.

9.3. Самоинспектирането трябва да се провежда самостоятелно и подробно от определени за тази цел компетентни лица от фирмата производител. Могат да се провеждат и независими проверки от външни експерти.

9.4. Всички самоинспекции трябва да бъдат документирани. В протоколите трябва да се отразят всички наблюдения по време на инспекцията и коригиращите мерки, които трябва да се приложат, когато е необходимо. Резултатите от последвалите действия също трябва да се документират.

X. Допълнителни изисквания при производство на стерилни лекарствени продукти

10.1. Към производството на стерилни лекарствени продукти се предявяват специални изисквания, за да се сведе до минимум опасността от контаминация (замърсяване) с микроби, пирогени или механични частици. Производството на стерилни лекарства зависи от умението, квалификацията и отношението на персонала. Осигуряването на качеството на лекарството има решаващо значение в производството на стерилни лекарствени продукти. Производството на стерилни лекарства трябва в най-голяма степен стриктно да следва внимателно разработени и валидирани в съответствие с изискванията за ДППЛ методи на производство и контрол.

10.2. Характерът на приложение на тези продукти изисква при одобряването на партидата от кое и да е стерилно лекарство квалифицираното лице да не се осланя само на тестовете за стерилност или други изпитвания от страна на качествения контрол, проверяващи само проби от крайния продукт. При освобождаването на партидата за употреба при стерилните лекарства, повече от всеки друг продукт, е наложително да се оценят цялостно условията на производство и контрол, осигурени за конкретната партида.

10.3. Производството на стерилни лекарствени продукти трябва да се провежда в чисти помещения, достъпът до които трябва да се осъществява само чрез въздушни шлюзове.

10.4. Необходимо е достъпът на персонала и материалите до чистите помещения да е разделен, т.е. входът за персонала да не се използва и за вход/изход на потока на материалите.

10.5. Помещенията, използвани за шлюзове, както и чистите помещения трябва да бъдат поддържани по начин, който да осигури запазване на параметрите на околната среда, необходими за производство на стерилни лекарства.

10.6. Въздушните шлюзове, чистите помещения и спомагателните зони с контролирани показатели трябва да бъдат снабдявани с въздух, преминал през филтри с подходяща ефективност. Всяко помещение в зависимост от класа чистота, на който трябва да отговаря, трябва да бъде осигурено със съответната кратност при обмяната на въздуха.

10.7. Различните операции по подготовка на отделните съставки, подготовка на крайния продукт, както и пълненето трябва да бъдат осъществявани в отделни зони, отговарящи на показатели за чисти помещения. Трябва да се има предвид, че за отделните операции може да се изисква различен клас чистота в зависимост от крайния продукт - дали той подлежи на термична стерилизация, или се изготвя асептично.

10.8. Чистите площи за производство на стерилни лекарства се класифицират в зависимост от характеристиките на околната среда, които трябва да бъдат осигурени. Всяка производствена операция изисква подходящо ниво на чистота както на околната среда, така и на работната среда. Това е необходимо с цел да се намали рискът от механично и микробно замърсяване на продукта или материалите, с които се борави.

10.9. Условията в чистите зони трябва да отговорят на изискванията за чистота на въздуха "по време на работа". За да се осигурят тези условия, чистите зони трябва да бъдат проектирани, така че да бъде постигнато определено ниво на чистота на въздуха "по време на почивка". Терминът "по време на почивка" отговаря на статут за помещението, когато цялата инсталация е комплектована, производственото оборудване е налице и работи, но персоналът е извън работните зони. Терминът "по време на работа" отговаря на статут за помещението, когато цялата инсталация работи, включително и производственото оборудване, и определен брой от персонала се намира в работните зони.

10.10. За производство на стерилни лекарства в зависимост от вида на производствените операции помещенията се разделят на четири категории:

(а) Категория "А": Представлява локална зона, в която следва да се извършват всички операции, носещи най-висока степен на риск за качеството на продукта, например пълнене на ампули или флакони, запояване на ампули или запушване на флакони, боравене с отворени ампули или флакони, осъществяване на производство на асептични продукти или придвижване на асептични продукти, независимо от това, дали подлежат на термична или друг вид стерилизация. На практика тази категория се осигурява от устройства, снабдени с НЕРА (high efficiency particulate air) филтри и осигуряващи ламинарен поток на въздуха с определени характеристики, посочени в таблицата по-долу. Системата за ламинарен поток на въздуха трябва да осигури хомогенен поток въздух със скорост 0.30 m/s за вертикален поток и 0.45 m/s за хоризонтален поток при кратен обмен 20 в работната позиция за час.

(б) Категория "В": Тази категория се използва като фон за категория "А" в помещения, където се осъществява асептично приготвяне на лекарства или пълнене на ампули или флакони.

(в) Категории "C" и "D": В помещения, отговарящи на изискванията за тези категории, следва да се осъществяват по-малко критични процеси при производството на стерилни лекарствени продукти.

10.11. В представената по-долу таблица са посочени отделните категории по отношение размера на механичните частички във въздуха.

10.12. За да се достигне категория на въздуха "В", "С" и "D", е необходимо да се осъществят определен брой смени на въздуха, съответстващи на размера на помещението. В момента на измерването е необходимо в помещението да бъдат персоналът и производственото оборудване. Необходимо е да се подсигури системата за доставка на въздуха с филтри с подходящ размер на порите, като например НЕРА филтри за помещения от категории "А", "В" и "С".

10.13. Приложението дава максимално допустимия брой частици при статут "по време на почивка", измерени при условия, кореспондиращи с тези на Федералния стандарт на САЩ 209 Е, както и класификацията на ISO. Трябва да се има предвид, че категории "А" и "В" съответстват на клас 100, М 3.5 ISO 5, категория "С" съответства на клас 10 000, М 5.5 ISO 7 и категория "D" - на клас 100 000, М 6.5 ISO 8.

10.14. Изискванията и границите за размер и брой частици във въздуха за зони с такава категория зависят от операциите, които ще се провеждат там.

10.15. В следващите таблици са посочени примери за вида на операциите, които следва да бъдат провеждани в помещения със съответната категория.

10.16. Условията, посочени в таблицата, при статут "по време на почивка" трябва да бъдат достигнати при липса на дейност след кратък период на почистване (около 15-20 минути). Частичните условия за помещения с категория "А" по време на производство, посочени в таблицата, трябва да бъдат поддържани в зоната, намираща се в непосредствена близост с отворените контейнери по времето, когато те са изложени на околната среда. С оглед на практиката се приема фактът, че е възможно да не се покрият изискванията на посочените стандарти в точката и момента на пълнене. Това се дължи на генерирането на частички или капчици, принадлежащи на самия продукт по време на самото пълнене.

10.17. Необходимо е да се осъществява непрекъснат контрол на условията по време на самото производство, за да се осигури покриването на посочените изисквания.

10.18. Фирмата производител трябва да осигурява непрекъснат контрол на микробното замърсяване на зоните, в които се осъществява производството на асептични и термично стерилизирани лекарствени продукти.

10.19. Когато се изготвят лекарства при асептични условия, микробиологичният контрол трябва да бъде периодичен, като се използват специфични методи, например отворени петрита, автоматични устройства, засмукващи въздух от околната среда, "намазки" от повърхностите чрез контактни пластини и др. Методите, които се използват за взимане на проби за целите на контрола, не трябва да се простират в защитната зона около продукта.

10.20. Резултатите от проведения мониторинг на условията на производство трябва да бъдат взети предвид при оценка на партидната документация по време на освобождаването на партидата за употреба в аптечната и здравната мрежа.

10.21. Фирмата производител трябва да осъществява мониторинг на повърхностите (работни и на помещенията), както и на персонала след извършването на критичните за качеството на продукта операции.

10.22. Фирмата производител трябва да осигури и допълнителен микробиологичен контрол, осъществяван извън зоните на производство и извън времето на производство, като например валидиране на системите, почистване и саниране.

10.23. По-долу са представени препоръчваните граници за осъществяване на микробиологичен мониторинг на чистите зони по време на производството:

Препоръчвани граници за микробно замърсяване (*)

10.24. Със знак (*) са дадени средните стойности, а със знак (**) са дадени стойностите, при които отделните петрита трябва да бъдат изложени за по-малко от 4 часа.

10.25. Фирмата трябва да има одобрена писмена процедура, в която да се определят необходимите действия, когато мониторингът показва достоверни данни за замърсяване. В процедурата трябва да е посочен видът на мерките, които трябва да се предприемат за привеждане на действията за отстраняване на недостатъците.

10.26. Използването на технологията на изолаторите има за цел да намали влиянието на човека в зоните, в които се извършват операции, изискващи висок клас чистота, и в които рискът от микробно замърсяване от околната среда на асептично приготвените продукти ще има неблагоприятно влияние върху качеството им. Изолаторната технология позволява употребата на различни конструкции изолатори и свързващи звена.

10.27. Изолаторът и фоновата среда, в която се намира, трябва да отговарят на съответните изисквания както за клас чистота на въздуха и категория помещения, така и на всички изисквания по отношение организацията на работа за стерилни лекарства.

10.28. Фирмата-производител на стерилни лекарства, използваща изолатори, трябва да предприеме допълнителни мерки, осигуряващи качеството на лекарствените продукти, тъй като се има предвид, че самите изолатори са изготвени от материали и по проекти, които дават възможност в по-голяма или по-малка степен за пробиви и съответно замърсяване на продукта.

10.29. Изолаторите трябва да са подсигурени с редица физически мерки, които включват от едно- и двувратни шлюзове до изцяло херметични системи с устройства за стерилизация.

10.30. Фирмата-производител на стерилни лекарства трябва да има предвид, че един от най-големите източници на риск за замърсяване на крайния продукт при изолаторната технология е трансферът на материали в изолатора. Организацията на работа с изолатори трябва да се ръководи от факта, че цялата вътрешна среда на изолатора представлява зона, в която се извършват операции, имащи най-голямо значение за качеството на крайния продукт, независимо дали е налице устройство, създаващо ламинарен поток от въздух, филтриран през НЕРА филтри. По същество цялата вътрешна среда на изолатора представлява "работната среда".

10.31. Класификацията на въздуха, необходим като фонова среда за изолатора, зависи както от конструкцията на изолатора, така и от вида на продуктите, произвеждани в него. Фоновата среда, в която е монтиран изолаторът, трябва да бъде контролирана непрекъснато. Необходимо е, когато се осъществяват асептични процеси в изолатора, фоновата среда да отговаря най-малко на категория "D".

10.32. Всеки изолатор може да бъде въведен в експлоатация само след подходящо валидиране. Валидирането на изолаторите трябва да се осъществи, като се вземат предвид всички фактори, имащи пряко и косвено отношение към качеството на лекарствените продукти, произвеждани в тях. Такива фактори включват категорията на въздуха във и извън изолатора, санирането на изолатора, трансфера на суровини, материали и готови продукти, целостта на конструкцията, отношението на персонала и др.

10.33. Мониторингът на условията на производство в изолаторите трябва да бъде осъществяван периодично в съответствие с утвърдена програма. Той трябва да включва изпитване за евентуални пробиви по конструкцията, както и на системата "ръкави/ръкавици", използвана от персонала за осъществяване на всички манипулации в изолатора.

10.34. Устройствата, използващи технологията "бластване, пълнене и запояване", са конструирани по начин, който позволява процесът, състоящ се от формиране на контейнерите от термопластичен гранулат, тяхното пълнене и впоследствие запояване, да се осъществява без пряка намеса на човека. Оборудването, което използва посочената технология, намира приложение при асептично производство на лекарства. Тези асептично приготвени лекарствени продукти трябва да бъдат произвеждани в работна среда с ефективен клас чистота "А".

10.35. Необходимо е устройствата, използващи технологията "бластване, пълнене, запояване", да бъдат разположени във фонова среда, отговаряща най-малко на категория "С".

10.36. Персоналът, обслужващ посоченото по-горе оборудване, трябва да носи задължително дрехи, предписвани за работа при помещения, отговарящи на категория "А" или "В".

10.37. Фоновата среда трябва да отговаря на определените лимити за живи и мъртви микроорганизми в статус "по време на почивка", както и на определените лимити за живи микроорганизми в статус "по време на работа".

10.38. Оборудването за технологията "бластване, пълнене, запояване", което намира приложение при производството на лекарства, подлежащи на последваща термична стерилизация, може да бъде монтирано и в окръжаваща среда, отговаряща най-малко на категория "D".

10.39. Използването на специална технология налага, фирмата производител да обърне специално внимание на следните моменти:

а) конструкцията на оборудването;

б) процедури по квалификация и инсталация на оборудването;

в) валидиране на самото оборудване, както и на процесите, извършвани с него;

г) възпроизводимост на почистването и стерилизацията на вътрешността на оборудването;

д) състояние на околната среда, в която оборудването е монтирано, нейното мониториране във времето;

е) обучение и квалификация на операторите, работещи с това оборудване;

ж) облекло;

з) процедури по интервенция в критичните зони на оборудването, включително и в участъците, в които се осъществява асептично изготвяне на лекарствени продукти или тяхното пълнене.

10.40. Обработката на компонентите и самото изготвяне на лекарствени продукти, подлежащи на термична стерилизация, трябва да бъдат осъществявани в работна среда, отговаряща най-малко на категория "D", за да се осигури ниско равнище на замърсяване с микроорганизми и частици, подходящо за последващо филтриране и термична стерилизация. Когато е налице необичаен риск от замърсяване на продукта с микроби, например поради това, че самият продукт е идеална среда за развитие на микроорганизми, или когато между пълненето и термичната стерилизация има необичайно дълъг период, е необходимо обработката на компонентите и самото изготвяне на лекарство да се осъществяват в работна среда, отговаряща най-малко на категория "С", и да се използват затворени системи, включително и затворени съдове.

10.41. Пълненето на лекарствените продукти, подлежащи на последваща термична стерилизация, трябва да бъде осъществявано в работна среда, отговаряща най-малко на категория "С".

10.42. Когато продуктът е подложен на необичаен риск от околната среда поради това, че операцията "пълнене" протича бавно или контейнерите са с широки "чашки" (твърде отворени) или в продължение на няколко секунди са изложени отворени на въздействието на околната среда, преди да бъдат запоени, е необходимо процесът "пълнене" да се осъществява в работна среда от категория "А" при фонова среда най-малко от категория "С".

10.43. Обработката на компонентите, самото изготвяне и пълненето на лекарствени продукти, принадлежащи към някоя от следните лекарствени форми - мази, кремове, суспензии и емулсии, подлежащи впоследствие на термична стерилизация, трябва да бъдат осъществявани в работна среда, отговаряща най-малко на категория "С".

10.44. Обработката на компонентите, след като бъдат подложени на предварително измиване с вода за инжекции, трябва да се осъществява в работна среда, отговаряща най-малко на категория "D". Дейностите със стерилни изходни материали или компоненти, които не са обект на последващо стерилизиране или стерилно филтриране, трябва да бъдат провеждани в работна среда, отговаряща на категория "А", и фонова среда, отговаряща на категория "В".

10.45. Изготвянето на разтворите, които ще бъдат подложени на стерилно филтриране, трябва да се осъществява в работна среда, отговаряща на категория "С". Когато разтворът няма да бъде подлаган на стерилно филтриране, обработката на материалите и продуктите трябва да бъде осъществявана в работна среда, отговаряща на категория "А", и фонова среда, отговаряща на категория "В".

10.46. Обработката и пълненето на асептично изготвени лекарствени продукти трябва да бъдат осъществявани в работна среда, отговаряща на категория "А", и фонова среда, отговаряща на категория "В".

10.47. Пренасянето на частично затворени контейнери, използвани в процеса на лиофилизация, до момента на тяхното пълно затваряне, може да бъде осъществявано в работна среда, отговаряща на категория "А", и фонова среда, отговаряща на категория "В", или в запоени контейнери във фонова среда от категория "В".

10.48. Изготвянето и пълненето на стерилни унгвенти, кремове, суспензии и емулсии трябва да бъдат извършвани в работна среда, отговаряща на категория "А", при фонова среда, отговаряща на категория "В", когато продуктът не подлежи на непосредствено стерилно филтруване.

10.49. В чистите помещения трябва да присъства само най-необходимият персонал. Това е особено важно при асептични процеси. Наблюдението и контролът трябва да се извършват извън чистите помещения, винаги когато това е възможно.

10.50. Целият персонал, включително и заетият в почистването и поддържането, който работи в чистите помещения, подлежи на първоначално и последващо обучение по въпросите на добрата практика при производството на стерилни лекарства. Фирмата производител трябва да има изготвена специална програма за обучението на този персонал, в която да бъдат включени както общите изисквания, така и специфичните, отнасящи се до особеностите на производството на стерилни лекарствени продукти. Необходимо е да се отдели по-голямо внимание на въпросите за общата хигиена, както и на основните принципи на микробиологията.

10.51. Достъпът на външни лица, например персонал по поддръжката, както и на инспектиращи, които не са преминали необходимото обучение, трябва да бъде осъществяван с особено внимание. Фирмата производител трябва да разполага със специална програма и определени длъжностни лица, които да осигуряват подобно присъствие на необучени лица в чистите помещения или в помещенията, определени за тяхното функциониране - въздушни шлюзове, инсталации и др. Трябва да се вземат всички необходими мерки, които да възпрепятстват неоторизирания достъп до помещенията и зоните, в които се произвеждат стерилни лекарствени продукти.

10.52. В чистите помещения за стерилни лекарства не трябва да се допуска персонал, зает с производството на други продукти от животински или микробиален произход, освен ако не се следват специално утвърдени процедури, уреждащи правилното влизане и поведение. Процедурите, свързани с пребиваването на подобен род персонал, трябва да имат за цел единствено запазване качеството на крайния продукт.

10.53. За персонала, ангажиран в производството на стерилни лекарствени продукти, трябва да има особено високи норми за лична хигиена и чистота. Този персонал трябва да бъде инструктиран да съобщава за всички предпоставки, които могат да внесат неочакван брой или вид замърсители в чистите помещения.

10.54. Целият персонал, работещ в чистите помещения, подлежи на задължителни здравни прегледи. За останалия персонал, имащ отношение към производството на стерилни лекарствени продукти, такива прегледи са желателни. Фирмата производител трябва да има предвид, че ако процесът, в който операторите взимат участие, е рисков, например преглеждане за "наръсеност" на ампулите или контейнерите със стерилни лекарства, здравният преглед по отношение "острота на зрението" е задължителен.

10.55. Действията, които трябва да се предприемат по отношение на персонала, който е в състояние да предизвика определена микробиологична опасност за продукта, трябва да се определят и предприемат от определено компетентно лице.

10.56. В чистите помещения трябва да се носи определен вид облекло, което е подходящо за производството на стерилни лекарствени продукти. Самото облекло трябва да е проектирано, изпълнено от материали, които да предпазват продуктите от замърсяване. Забранено е носенето на това облекло извън чистите помещения.

10.57. Смяната на стандартното работно облекло с облеклото, предназначено за чистите помещения, трябва да се извършва в определени за целта помещения при спазване на утвърдени писмени стандартни оперативни процедури. Персоналът трябва да следва определена последователност при смяната на облеклото с цел да не се внесат замърсители в чистите помещения.

10.58. Фирмата производител трябва да разполага с утвърдени писмени стандартни оперативни процедури, които да определят смяната, прането и стерилизирането на облеклото, предназначено за работа в чистите помещения.

10.59. В чистите помещения не трябва да се носят ръчни часовници, козметика, бижута и други лични вещи, които могат да предизвикат наднормено замърсяване с частички или микроорганизми.

10.60. Облеклото и качеството на материята, от която е изработено то, трябва да са подходящи за производствените процеси и категорията на работната среда, в която се осъществяват тези процеси. Самото облекло трябва да бъде облечено, след като бъдат спазени основните правила и по начин, който предпазва продукта от замърсяване.

10.61. Облеклото, което трябва да бъде носено в отделните категории помещения, както и външният вид на операторите и отговорните лица, имащи отношение към производството на стерилни лекарствени продукти, е представено по-долу в таблица. Ако са налице брада и мустаци, те трябва да са покрити. Основното изискване, поставено към материите, от които е изработено облеклото за категории "А", "В" и "С", е да не се отделят власинки и частички в средата.

10.62. Фирмата-производител на стерилни лекарствени продукти, трябва да разполага с достатъчно факти и данни, включително и опитни, че облеклото, което се използва в чистите помещения от категории "А" и "В", отговаря на посочените по-горе изисквания.

10.63. Фирмата трябва да осигури работещите в чистите помещения от категории "А" и "В" да сменят собственото облекло със стандартното облекло за фирмата в различно помещение от това, в което те следва да обличат работното облекло, предназначено за чистите помещения. Смяната на трите вида облекла не трябва да става в едно и също помещение, водещо към помещения от категории "В" и "С".

10.64. Фирмата производител трябва да осигури стерилно работно облекло за всеки работник за всеки работен цикъл или за не повече от работен ден, ако провежданият мониторинг показва, че това не уврежда качеството на продукта. Ръкавиците и маските трябва да се сменят на всеки работен цикъл. По време на различните операции ръкавиците трябва периодично да се дезинфекцират.

10.65. Облеклото, предназначено за работа в чистите помещения, трябва да бъде почиствано и поддържано по начин, който да не предизвиква допълнително замърсяване с влакна и частици при следваща употреба. Пералните за облеклото за чистите помещения трябва да са отделни от тези, предназначени за стандартното облекло. Изпирането и стерилизирането трябва да се извършват в съответствие с утвърдена писмена стандартна работна процедура.

10.66. Повърхностите в чистите помещения, включително подове, стени, тавани и работни повърхности, трябва да бъдат гладки, без пори и пукнатини и непромокаеми, за да се сведе до минимум отделянето или натрупването на частички или микроорганизми, както и да позволяват многократно използване на почистващи и дезинфекциращи препарати.

10.67. За да се намали натрупването на прах и да се улесни почистването, е необходимо в чистите помещения да няма трудни за почистване места. Необходимо е също така при проектирането на помещенията да се избягват первази, издатини, гардероби и допълнителни съоръжения. Вратите на помещенията също трябва да отговарят на тези изисквания, което прави плъзгащите врати неподходящи за помещения от категории "А", "В" и "С".

10.68. Висящите тавани трябва да бъдат уплътнени с подходящи пълнители, така че в помещенията от категории "В" и "С" да не попадат замърсители от пространството над тях. Такива тавани са неподходящи за помещения от категория "А".

10.69. Тръбите, каналите и останалите съоръжения трябва да бъдат инсталирани по начин, който да предотвратява генерирането на замърсители, наличието на отвори и повърхности, които са трудни за почистване.

10.70. Забранено е наличието на мивки и канали в чистите помещения от категории "А" и "В". Това се отнася в най-голяма степен за помещенията, които се използват за асептично производство. В помещения от категории "С" и "D" монтирането на мивки и канали трябва да бъде направено по начин, който намалява опасността от микробно замърсяване. Каналите върху пода трябва да бъдат конструирани по начин, който улеснява тяхното саниране. Всеки сифон на каналите трябва да е конструиран така, че да се възпрепятства връщането на каналните газове или достъпа на инсекти в помещенията.

10.71. Помещенията за смяна на облеклото трябва да бъдат конструирани като въздушните шлюзове, които осигуряват това, че при различните етапи на смяната на облеклото. Те трябва да ограничават замърсяването на предпазното облекло с микроорганизми и частици. При обличането предпазното облекло трябва да бъде продухвано ефективно с филтриран въздух. Помещението, в което се извършва последната смяна на облеклото, в статус "по време на почивка", трябва да отговаря по показатели на чистото помещение, към което то води. При определени производства е необходимо да се изградят отделни помещения за смяна на облеклото при влизане и излизане от чистото помещение.

10.72. Помещението, в което се облича предпазното облекло при влизане в чистото помещение, трябва да разполага с подходящо устройство за измиване на ръцете. Крановете трябва да са конструирани така, че да не се докосват с ръце.

10.73. Вратите на въздушните шлюзове не трябва да се отварят едновременно. За предотвратяване отварянето на повече от една врата трябва да функционира система за вътрешно заключване или за визуално и/или звуково предупреждаване.

10.74. Снабдяването с филтриран въздух трябва да поддържа положително налягане спрямо околните помещения при всички работни условия и ефективно да продухва помещението. Свързаните помещения от различна категория трябва да имат диференциална разлика в наляганията най-малко 10-15 паскала при спазване на горното. Особено внимание трябва да се отделя за предпазването на зоната с най-висок риск, т.е. непосредствената обкръжаваща среда, в която се намира продуктът и чистите компоненти.

10.75. Когато се отнася до производство на силно токсични, радиоактивни, бактериални или други особено опасни лекарствени продукти, може да бъдат променени изискванията по отношение снабдяването с въздух и диференциалните разлики в налягането. В такива случаи фирмата трябва да предприеме мерки за обработване на въздуха, който се изтегля от чистите помещения.

10.76. Фирмата трябва да разполага с достатъчно доказателства, че въздушният поток, постъпващ в чистите помещения, не представлява риск за замърсяване на лекарствените продукти. Трябва да бъдат предприети всички необходими мерки, за да се предотврати пренасянето с въздушния поток на частици, генерирани от оператори, машини или процеси, до зоната с най-голям риск за продукта.

10.77. Фирмата трябва да разполага със система, предупреждаваща за евентуални проблеми при снабдяването с въздух на чистите помещения. Между площите, за които диференциалната разлика в налягането е от изключително значение, трябва да има монтирани индикатори, показващи стойностите на разликата. Трябва да се води дневник, в който разликата да се регистрира всеки ден.

10.78. Чрез използване на физически препятствия трябва да бъде ограничен нежеланият достъп до площите, в които се извършва пълненето на стерилни лекарства.

10.79. Конвейерната лента не трябва да свързва помещения от категории "А" и "В" с помещения от по-ниска категория или да преминава през тях, без да е стерилизирана непрекъснато, например през стерилизационен тунел.

10.80. Оборудването, свръзките и съоръженията по поддръжката трябва да бъдат проектирани и инсталирани по такъв начин, че операциите, поддръжката и ремонтът да се извършват извън чистите помещения. Когато е необходима стерилизация на оборудването, тя трябва да бъде извършена, когато е възможно, само след пълното му разглобяване.

10.81. Когато е необходимо да се извършат операции по поддръжката на оборудването в чистото помещение, след приключване на всички дейности, е необходимо то да бъде почистено, дезинфекцирано и/или стерилизирано при положение, че това е възможно. След извършването на тези дейности производството може да бъде възобновено само след пълна проверка за съответствие с изискванията за дадената категория помещение, когато необходимите норми за чистота и/или асептика не са били спазвани по време на поддръжката.

10.82. Оборудването за обработка на водата трябва да бъде проектирано, конструирано и поддържано така, че да осигурява получаването на вода с необходимото качество. Съоръженията не трябва да работят над проектния си капацитет. Водата трябва да бъде получавана, съхранявана и разпределяна по начин, който предотвратява микробния растеж, например чрез постоянна циркулация при температура около 70°С.

10.83. Всички съоръжения, включително стерилизаторите, системите за филтриране на въздуха, системите за обработване на водата, както и дестилаторите, трябва да бъдат планово поддържани и валидирани. Тяхното използване и работата по поддръжката им трябва да бъдат одобрени от отдела за качествен контрол.

10.84. Цялото оборудване (стерилизатори, системи за доставка на филтриран въздух, както и самите филтри за чист и отработен въздух, оборудване за обработка, доставка и съхранение на дестилирана вода) трябва да бъде обект на валидиране и планирана поддръжка. Преди въвеждане в експлоатация то трябва да бъде одобрено.

10.85. Почистването на чистите помещения е от особена важност. Те трябва да бъдат почиствани често и основно в съответствие с писмена програма, одобрена от отдела за качествен контрол. При употребата на дезинфектанти трябва да се използват няколко типа, които да бъдат заменяни в съответствие с писмени стандартни оперативни процедури. Редовно трябва да се извършва микробиологичен контрол, за да се установи евентуалното възникване на резистентни щамове. Ултравиолетовата светлина поради ограничената си ефективност не трябва да се използва вместо химическа дезинфекция.

10.86. Дезинфектантите и детергентите трябва да бъдат проверявани за микробно замърсяване. Техните разредители трябва да се съхраняват в чисти съдове за точно определен период от време, освен ако не бъдат стерилизирани. Дезинфектантите и детергентите, които се използват в помещения от категории "А" и "В", трябва да бъдат стерилни.

10.87. Фумигацията на чистите помещения може да е полезна за намаляване на микробното замърсяване, което може да се появи вследствие недобро почистване на трудно достъпните места.

10.88. На всеки етап от производствения процес, както и преди стерилизацията, трябва да бъдат взети всички предпазни мерки за свеждане до минимум на замърсяването.

10.89. Препаратите от микробиологичен произход не трябва да бъдат приготвяни и пълнени в помещения, използвани за производство на други лекарствени продукти. Допуска се пълненето в същите помещения на ваксини, съдържащи убити микроорганизми или бактериални екстракти, само след като е установено инактивирането им.

10.90. Валидирането на асептичните процеси трябва да включва симулиране на процеса, като се използват хранителни среди. Формата на хранителната среда трябва да бъде еквивалентна на лекарствената форма на продукта. Процесът на симулация трябва да имитира в най-голяма степен, доколкото е възможно, рутинен асептичен производствен процес, като включва всички критични стъпки в тяхната последователност. Процесът на симулация трябва да бъде повтарян през определени интервали от време, както и след всяка по-значителна промяна на оборудването или производствения процес. Броят на напълнените с хранителна среда контейнери трябва да бъде достатъчен, за да бъде достоверно изпитването. Препоръчва се най-малко 3000 опаковки да бъдат напълнени с хранителна среда, като пробите, които не показват растеж, трябва да бъдат по-малко от 0.1 % от общия брой. За малки партиди броят на контейнерите, напълнени с хранителна среда, трябва да бъде най-малко равен на размера на партидата на продукта. Броят на показалите растеж контейнери трябва да бъде по-малък от 0.1 % от общия при 95 % достоверност.

10.91. Трябва да бъдат взети мерки валидирането на асептичния процес да не се отрази неблагоприятно върху самия производствен процес.

10.92. Водоизточниците, съоръженията за обработване на водата и обработената вода трябва да се контролират редовно за химично и биологично замърсяване, а когато е необходимо, и за ендотоксини, за да се установи, че водата отговаря на изискванията в зависимост от предназначението си. Резултатите от контрола и взетите мерки трябва да се документират.

10.93. Дейностите в чистите помещения и особено когато в тях се извършват асептични операции, трябва да бъдат сведени до минимум, а движението на персонала трябва да бъде предварително уточнено и контролирано, за да се избегне излишното разпръскване на частици и микроорганизми вследствие повишената активност. Околната температура и влажност трябва да осигуряват комфортни условия на труд, като се има предвид носеното предпазно облекло.

10.94. Микробиологичното замърсяване на изходните материали трябва да бъде минимално. Спецификациите на материалите трябва да включват изисквания за микробиологично качество, когато то е необходимо да се наблюдава.

10.95. В чистите площи трябва да се ограничи наличието на материали, които отделят влакна в околната среда.

10.96. Трябва да бъдат взети мерки за преотвратяване риска от замърсяване на крайния продукт с частици.

10.97. Компонентите, контейнерите и оборудването трябва да бъдат така обработвани и придвижвани, че след крайните процеси на пречистване (филтриране) те да не бъдат повторно замърсени.

10.98. Интервалът от време между измиването и сушенето, от една страна, и стерилизирането, от друга, на първичните опаковъчни материали, както и между стерилизирането и тяхното използване, трябва да бъде колкото е възможно по-кратък, съобразен и със стабилността на неопакования продукт.

10.99. Времето между началото на приготвянето на разтвора и неговото стерилизиране или филтриране през бактериални филтри трябва да е възможно най-кратко. Трябва да бъде установено също така и максимално допустимото време за съхранение на всеки продукт, след като се отчете съставът на препарата и предписаните условия на съхранение.

10.100. Преди стерилизация трябва да бъде контролирано замърсяването на насипния продукт с микроорганизми. Трябва да има установени работни граници за микробното замърсяване, които да бъдат отчитани незабавно след стерилизацията, като се взема предвид ефикасността на използвания метод. Трябва да бъде наблюдавана липсата на пирогени, когато това е възможно. Всички разтвори и в частност тези, които се прилагат в голям обем, трябва да бъдат филтрирани през бактериални филтри непосредствено преди пълнене.

10.101. Компонентите, контейнерите, оборудването и всички други материали, необходими в чистите помещения, където се осъществяват асептични процеси, трябва да бъдат стерилизирани през автоклави, монтирани в стените, или като се следва процедура, чрез която се постига същият ефект. Работните газове следва също да се филтрират през бактериални филтри.

10.102. Ефективността на всяка нова производствена операция трябва да бъде валидирана и валидността й да бъде проверявана периодично или когато се извършват значими промени на производствения процес или съоръженията.

10.103. Всички процеси на стерилизация трябва да бъдат валидирани. Специално внимание трябва да бъде обърнато, когато възприетият метод на стерилизация не е описан в действащото издание на Фармакопеята или когато той се прилага по отношение на продукти, които не са изцяло водни или маслени разтвори. Винаги когато е възможно, трябва да се използва термична стерилизация. Във всички случаи стерилизацията трябва да се извършва в съответствие с разрешителното за производство и разрешението за употреба.

10.104. Преди да се възприеме определен процес на стерилизация, трябва да бъде доказана неговата пригодност за продукта и способността му за постигане на стерилизация във всички части на продукта, който се подлага на стерилизация. Доказателствата за пригодност на стерилизационния процес трябва да бъдат демонстрирани както чрез физични методи, така и чрез биологични индикатори (когато това е възможно). Валидността на процеса трябва да бъде проверявана през точно определени интервали от време (не по-малко от веднъж годишно) или когато са извършени значителни промени в съоръженията, използвани за стерилизация. Всички резултати от валидирането и ревалидирането на процеса за стерилизация трябва да бъдат документирани.

10.105. За да се постигне ефективна стерилизация, необходимо е цялата партида да бъде подложена на процеса на стерилизация и той да бъде проектиран по такъв начин, че всяка част от партидата да отговори на изискванията за стерилност.

10.106. На изпитвания за валидност трябва да бъдат подложени всички етапи от процеса на стерилизация.

10.107. Биологичните индикатори трябва да се разглеждат само като допълнителен метод за контрол на процеса на стерилизация. Те трябва да бъдат съхранявани и използвани в съответствие с писмени СОП и тяхното качество трябва да бъде проверявано чрез позитивен контрол. Когато се използват биологични индикатори, трябва да бъдат осигурени стриктни мерки за сигурност, за да се избегне микробиологичното замърсяване на продукта.

10.108. Трябва да има ясен начин за разграничаване на продуктите, които не са стерилизирани, от тези, които са претърпели стерилизация. Всеки контейнер с продукти или материали трябва да бъде ясно обозначен с етикет, върху който са посочени наименованието на продукта, партидният му номер и указание за това, дали е стерилизиран или не. Указанието за преминалия етап на стерилизация може да бъде запис от автоматичното устройство на автоклава, за да се удостовери, че партидата или подпартидата е претърпяла стерилизация.

10.109. Записите от процеса на стерилизация трябва да бъдат водени за всеки стерилизационен цикъл, за всяка партида. Те трябва да бъдат одобрявани като част от партидната документация.

10.110. Всеки цикъл на топлинна стерилизация трябва да бъде записан в диаграма с координати време/температура при подходящ мащаб. Възможна е употребата на други способи, които имат подходяща прецизност и достоверност. Температурните датчици, използвани за отчитане и контрол на температурата, трябва да бъдат поставени на местата в автоклава, които са определени по време на валидирането на съоръжението. Необходимо е да се предвидят контролни измервания от втори независим температурен датчик, поставен в същата позиция. Температурната диаграма е част от партидната документация.

10.111. Химическите и биологичните индикатори също могат да се използват, но те не заместват изцяло физичните измервания.

10.112. Преди да започне измерване на времето за стерилизация, трябва да се осигури достатъчно време за достигане на изискваната температура от целия стерилизиран обект. Това време трябва да бъде определено за всеки тип продукт, който се подлага на стерилизация.

10.113. Трябва да се вземат предпазни мерки, за да се предотврати замърсяването на продукта по време на охлаждането след високотемпературната фаза на стерилизационния процес. Охлаждащите течности или газове, които влизат в контакт с продукта, трябва да бъдат стерилизирани, освен ако има достатъчно доказателства, че опаковките, които са пропуснали охлаждаща течност, няма да бъдат допуснати за употреба.

10.114. Процесът на стерилизация трябва да бъде контролиран както по отношение на температурата, така и на налягането. Оборудването за контрол на стерилизационния процес трябва да бъде независимо (да не се влияе) от това, което се използва за налбюдение и отчитане на параметрите. Когато се използва автоматична система за контрол и наблюдение на стерилизационния процес, то тя трябва да бъде валидирана, така че да има достатъчно данни за достигането и поддържането на критичните параметри. Грешките в оборудването и процеса на стерилизация трябва да бъдат регистрирани от системата и внимателно проучени от оператора. Всички данни за температурата по време на стерилизационния процес трябва да бъдат сверявани с такива, подадени от независим индикатор по отношение на диаграмата време/температура. За автоклави, които разполагат със сифони за отработената вода на дъното, е необходимо температурата по време на стерилизационния процес да бъде записвана от датчик, поставен в тази зона. Необходимо е да се организират по-често тестове за установяване на евентуални неблагополучия през време на вакуумната фаза на стерилизационния процес.

10.115. Всички материали, с изключение на продукта, който се намира в запечатани контейнери, трябва да бъдат опаковани с материал, който позволява отстраняването на въздуха или улеснява разпределението на парата, с което улеснява процеса на стерилизация, но същевременно предотвратява повторното замърсяване след стерилизацията. Всички части на материала трябва да бъдат в контакт със стерилизиращия агент за изискваното време при необходимите температура и налягане.

10.116. Трябва да бъдат взети всички мерки парата, използвана за стерилизация, да бъде с необходимото качество и да не съдържа допълнителни съставки в количество, което може да предизвика замърсяване на продукта или оборудването.

10.117. Процесът на стерилизация само с топлина трябва да включва въздушна циркулация във вътрешното пространство на стерилизатора, което е заето с продукта. При тази циркулация трябва да се поддържа положително налягане с цел да се предотврати достъпът до пространството на нестерилизиран въздух. Цялото количество въздух, което се допуска в стерилизатора, трябва да премине през НЕРА филтри. Когато процесът е предназначен да отстранява пирогени, фирмата трябва да включи към тестовете за валидиране на процеса и изпитвания за липса на ендотоксини.

10.118. Радиационната стерилизация се използва за обработка на материали и продукти, които са чувствителни към топлина. Редица лекарствени продукти и опаковъчни материали са чувствителни към радиация, например променят своя качествен състав, и затова този метод може да се използва само при условие, че експериментално е доказана липсата на вредно въздействие върху продукта. Ултравиолетовото облъчване не трябва да бъде възприемано като приемлив метод за стерилизация.

10.119. По време на процеса на стерилизация радиационната доза трябва да бъде измервана. Поради тази причина трябва да бъдат използвани дозиметрични индикатори, които са независими от нивото на радиация. Отчитаната доза радиация трябва да бъде еквивалентна на погълнатата доза от продукта. Дозиметрите трябва да бъдат разположени вътре в пространството, в което се намира продуктът, в достатъчно количество и близо до продукта, че да са налице гаранции, че те ще отчитат адекватно радиацията. Когато се използват пластмасови дозиметри, то това трябва да се осъществява в ограниченото време на тяхното калибриране. Дозиметричните поглъщатели трябва да бъдат отчитани непосредствено след тяхната експозиция.

10.120. Биологичните индикатори могат да бъдат използвани само за целите на допълнителния контрол.

10.121. Процедурите по валидиране трябва да отчитат варирането на плътността на опаковките, които подлежат на стерилизация.

10.122. При радиационната стерилизация трябва да се предоврати смесването между облъчените и необлъчените материали и продукти. За тази цел всяка опаковка трябва да има цветен радиационночувствителен диск (индикатор), който да показва дали тя е била облъчена.

10.123. Общата радиационна доза трябва да бъде утвърдена за определен период от време, който е уточнен за лекарствения продукт по време на регистрацията.

10.124. Този метод трябва да се прилага само в случаите, когато е невъзможно използването на друг метод. По време на валидирането на процеса трябва да бъде доказано, че той няма вредно въздействие върху продукта и че условията и времето за дегазиране са достатъчни за намаляване на остатъчния газ и реакционните му продукти до приемливи граници, посочени в спецификацията на продукта или материала.

10.125. Съществен за ефективната стерилизация е прекият контакт между газа и микробните клетки. Затова трябва да се вземат предпазни мерки да бъде избегнато включването на микроорганизми вътре в материала. Естеството и качеството на опаковъчния материал могат значително да се отразят върху ефективността на стерилизационния процес.

10.126. Преди въздействието с газ трябва да се установи равновесие между материала и средата по отношение на изискваните за процеса влажност и температура. При това трябва да се намери баланс между времето, необходимо за установяване на равновесието, и необходимостта да се сведе до минимум времето преди стерилизацията.

10.127. Всеки цикъл на стерилизация с етиленов оксид трябва да се контролира с достатъчен брой подходящи биологични индикатори, поставени на различни места в камерата. Информацията, получена от индикаторите, трябва да бъде част от партидната документация.

10.128. За всеки старилизационен цикъл трябва да се документират времето за цялостното му протичане, налягането, температурата и влажността в камерата по време на процеса, както и концентрацията и цялото използвано количество етиленов оксид. Налягането и температурата трябва да бъдат записвани по време на процеса във вид на диаграма. Записите трябва да бъдат част от партидната документация.

10.129. След стерилизацията материалът трябва да бъде оставен да се проветри при определени условия, за да се осигури намаляването на остатъчния газ и реакционните му продукти до определени граници. Този процес трябва да бъде валидиран.

10.130. Трябва да се има предвид, че не е желателно да се предприема стерилно филтриране, когато е възможно да се приложи стерилизиране в крайната опаковка. Отчитайки всички позитивни и негативни страни на изложените методи, стерилизацията с водна пара е за предпочитане пред всички останали. Когато продуктът не може да бъде стерилизиран в крайния контейнер, разтворите или течностите трябва да бъдат филтрирани през стерилен филтър с размер на порите 0.22 mm (или по-малък) в предварително стерилизиран контейнер. Трябва да се има предвид, че тези филтри задържат бактериите и плесените, но не и вирусите и микоплазмите. Необходимо е също така филтрирането да бъде допълнено и с известно нагряване.

10.131. Отчитайки, че методът на филтрирането не е достатъчно сигурен колкото другите методи на стерилизация, е необходимо да се извърши повторно филтриране през задържащ микроорганизмите филтър непосредствено преди пълненето. Последното филтриране трябва да се извърши възможно най-близо до точката на пълнене.

10.132. Използването на филтри, отделящи влакна, трябва да бъде минимално.

10.133. Преди употреба целостта на филтрите трябва да бъде проверявана. Те подлежат на проверка и след завършване на филтрирането. Необходимо е да се подбере подходящ метод за проверка като "bubble point", оценка на потока на дифузия и диференциално налягане. Времето за филтриране и необходимата разлика в налягането трябва да бъдат определени при валидирането на метода. Те също така трябва да подлежат на преоценка, когато при прилагането бъдат констатирани значителни различия по време на рутинното производство. Различията трябва да бъдат изследвани и отбелязани. Резултатите от проверките трябва да бъдат включени в партидната документация. Целостта на филтрите, използвани за филтриране на критични газове и въздух, трябва да бъде проверявана след употребата им. Целостта на всички останали филтри трябва да бъде потвърждавана през определени интервали от време.

10.134. Един и същ филтър не трябва да бъде използван повече от един работен ден, освен ако чрез валидиране не е доказана друга възможност.

10.135. Филтърът не трябва да променя продукта чрез задържане на съставни части или чрез отделяне на вещества от самия филтър в продукта.

10.136. За затваряне на контейнерите да се използват подходящи валидирани методи. Контейнери, затворени посредством топлина (запояване), например от стъкло или пластмаса, трябва да бъдат подложени на тестове за цялост в 100 %, т.е. всички. Проби от контейнерите трябва да бъдат проверени за цялост в съответствие с подходящи процедури.

10.137. Контейнери, затворени под вакуум, трябва да бъдат проверени за наличие на микропукнатини. Нивото на вакуума, който се поддържа от страна на оборудването, също трябва да се проверява. Тези проверки трябва да бъдат осъществявани на определен период, който се утвърждава предварително.

10.138. Напълнените контейнери с лекарствени продукти за парентерално приложение трябва да бъдат тествани индивидуално за външно замърсяване или други дефекти. Когато инспекцията се извършва визуално, необходимо е да се осигурят подходящи и контролирани условия като осветление и специален екран. Операторите, които осъществяват визуалния контрол, трябва да преминават редовни очни прегледи. Това в още по-голяма степен се отнася до тези, които носят очила. Трябва да бъдат утвърдени интервали за почивка по време на работа. Когато се използват други методи за проверка, те трябва да бъдат валидирани. Поведението на оборудването, което се използва, също трябва периодично да се проверява. Всички резултати от проверките трябва да бъдат документирани.

10.139. Изпитването за стерилност на крайния продукт трябва да се разглежда само като последна от серията мерки за контрол, чрез които се осигурява стерилността. Тестът за стерилност трябва да бъде валидиран по отношение на лекарствения продукт, за който се отнася.

10.140. Когато фирмата е утвърдила и практикува освобождаване на партидите за употреба въз основа наблюдаваните параметри, специално внимание трябва да бъде отделено на валидирането и контрола на цялостния производствен процес.

10.141. Пробите, взети за провеждане на изпитването за стерилност, трябва да бъдат представителни за цялата партида, като се обърне внимание да бъдат взети проби от тези части от партидата, за които се счита, че могат да носят риск от замърсяване, а именно:

а) за продукти, които се пълнят асептично, пробите трябва да включват опаковки, напълнени в началото и края на партидата, а също така и след по-значителна интервенция по време на производствения процес;

б) за продукти, които се стерилизират чрез нагряване в крайните си опаковки, трябва да бъдат взети проби от предполагаемата най-хладна част на стерилизатора (автоклава).

XI. Допълнителни изисквания при производство на лекарствени продукти от биологичен произход за хуманна употреба

11.1 Методите, използвани при производството на лекарствени продукти от биологичен произход, са критичен фактор при формирането на съответния регулаторен контрол. Следователно лекарствените продукти от биологичен произход могат да бъдат дефинирани според техния метод на производство. Лекарствените продукти от биологичен произход, изготвени по указаните по-долу методи на производство, които попадат в обхвата на това приложение, са:

а) микробиални култури, с изключение на тези, получени в резултат на рекомбинантна ДНК технология;

б) микробиални и клетъчни култури, включително тези, получени в резултат на рекомбинантна или хибридна ДНК технология;

в) екстракции от биологични тъкани;

г) живи агенти в ембриони или животни.

11.2. Лекарствените продукти от биологичен произход, произведени по тези методи, включват: ваксини, имуносеруми, антигени, хормони, цитокини, ензими или други продукти на ферментацията (в т.ч. моноклонални антитела или продукти, получени от рекомбинантна ДНК технология).

11.3. Производството на лекарствени продукти от биологичен произход включва някои специфични особености, произтичащи от природата на продуктите и процесите. Начините, по които лекарствените продукти от биологичен произход се произвеждат и контролират, водят до необходимостта от някои специфични предпазни мерки.

11.4. За разлика от конвенционалните лекарствени продукти, които се произвеждат чрез химични и физични методи, производството на лекарствени продукти от биологичен произход включва биологични процеси и материали, като култивиране на клетки или пък екстракция на материал от живи организми. Тези биологични процеси могат да покажат присъщата им изменчивост, поради което веригата и природата на биопродуктите е разнообразна. Още повече, че продуктите, използвани при тези култивационни процеси, осигуряват добри субстрати за микробни контаминации.

11.5. Контролът на лекарствените продукти от биологичен произход обикновенно включва биологични аналитични методи, които са с далеч по-голямо разнообразие от физико-химичните определяния. Междинният контрол има голямо значение в производството на лекарствените продукти от биологичен произход.

11.6. Целият персонал (включително този, зает с почистването, поддръжката и качествения контрол) в сферата на производството на лекарствените продукти от биологичен произход трябва да получи допълнително обучение, специфично за продуктите, които произвежда, и за работата му с тях. На персонала трябва да се осигури съответното обучение и да му се даде необходимата информация за изискванията към хигиената и за същността на микробиологията.

11.7. Лицата, отговорни за производството и качествения контрол, трябва да притежават необходимата квалификация в съответните научни дисциплини, като например: бактериология, биология, биометрия, химия, медицина, фармация, фармакология, вирусология, имунология и ветеринарна медицина, съчетана с достатъчен практически опит.

11.8. Имунизацията на персонала трябва да се извършва с цел осигуряване качеството на продукта. Целият персонал, зает при производството, поддръжката и грижата за опитните животни (и инспекторите), трябва задължително да бъде ваксиниран със специфични ваксини и да подлежи на редовен медицински контрол. Отделно от очевидния проблем от излагането на персонала на действието на инфекциозни агенти, потенциални токсини или алергени е необходимо да се избегне рискът от допълнително замърсяване на партидата с инфекциозни агенти. Случайни посетители не трябва да бъдат допускани в производствените зони.

11.9. Всякакви промени в здравното състояние, които могат да повлияят неблагоприятно на качеството на продукта, са задължително основание за прекратяване работата на лицето в производствената зона. Производството на BCG ваксина и туберкулинови продукти трябва да се осъществява от ограничен кръг служители, подлагани на редовни здравни прегледи, включително рентгенови.

11.10. В течение на работния ден работниците не трябва да преминават през зони, където е възможна експозиция на живи организми или животни, в зони, където са разположени други продукти или организми. Ако такъв преход е неизбежен, трябва да се предприемат строги мерки за деконтаминация, включително смяна на облеклото и обувките, както и вземане на дезинфекционен душ.

11.11. Степента на контрол на производствените помещения върху околната среда за замърсяване с частици и микроби трябва да бъде адаптирана към продукта и производствените стъпки, имайки предвид нивото на замърсяване на изходните материали и риска за крайния продукт.

11.12. Рискът от кръстосано замърсяване между лекарствените продукти от биологичен произход, особено в тези етапи на производствения процес, в които се използват живи организми, може да изисква допълнителни предпазни мерки по отношение на съоръженията и оборудването, като например използването на специални помещения, производство на кампанийни основи и използване на затворени системи.

11.13. По принцип, специални помещения трябва да се използват при производството на BCG ваксини и при работа с живи организми, за производството на туберкулинови продукти.

11.14. Специални помещения трябва да се използват при работа с Baccilus anthracis, Clostridium botullinum, Clostridium tetani, докато протича процесът на инактивация.

11.15. Производството на кампанийни основи може да се използва и за други спорообразуващи организми при условие, че помещението е предназначено за тази група продукти, като в даден момент може да се произвежда само един продукт.

11.16. Едновременното производство в същата зона при използването на затворената система на биоферменторите може да се осъществи за моноклонални антитела и продукти, произведени чрез рекомбинантна ДНК технология.

11.17. Производствените процеси след намножаването на културата могат да протекат съвместно в една и съща производствена зона, при условие че са взети необходимите предпазни мерки, за да се избегне кръстосано замърсяване. За убитите ваксини и токсоиди такива паралелни процеси могат да се осъществят едва след инактивирането на културата или след детоксификацията й.

11.18. При производството на стерилни продукти се използват зони с високо налягане, но има възможност за използване на зони с ниско налягане в специфични области поради риска от патогени, чиято поява е обусловена от редица причини. Там, където се използват зони с ниско налягане или здравни кабини с цел осъществяване на асептични процеси срещу патогени, тези зони трябва да са заобиколени от стерилна зона с високо налягане.

11.19. Въздушните филтри трябва да са специализирани за съответната производствена зона и рециркулацията на въздуха не бива да се осъществява през зона, където се работи с живи патогенни организми.

11.20. Вътрешността и обзавеждането на производствените зони и оборудване трябва да позволяват ефективно почистване и деконтаминация (чрез фумигиране). Адекватността на почистващите и деконтаминиращи процедури трябва да бъде валидирана.

11.21. Оборудването, използвано по време на работа с живи организми, трябва да е конструирано така, че да поддържа чиста културата и да не позволява нейното замърсяване от външни източници по време на процеса.

11.22. Тръбопроводите, помпите и филтрите трябва да са така проектирани, че да улесняват почистването и стерилизацията. "Чистене на място" и "стерилизиране на място" не трябва да се насърчават. Помпите на ферментационните съдове трябва да се стерилизират изцяло с пара. Въздушните филтри трябва да са хидрофобни и да се валидира тяхната проектирана и препоръчана продължителност на живот.

11.23. Първичният съд трябва да бъде така конструиран и тестван, че да демонстрира невъзможност за пробив и протичане.

11.24. Потоците към ферментаторите могат да съдържат патогенни микроорганизми, поради което трябва да бъдат ефективно деконтаминирани.

11.25. Поради разнообразието на биологичните продукти и процеси някои добавки или ингредиенти трябва да бъдат измерени или претеглени по време на производствения процес (напр. буферите). В тези случаи малки количества от тези вещества могат да бъдат съхранявани в производствената зона.

11.26. Животните често се използват за производството на редица биологични продукти - например при полиоваксината (маймуни), при змийските противоотрови (коне и кози), при рубеолната ваксина (зайци, мишки, хамстери) и при гонадотропния серум (коне). Освен това животните могат да се използват и при качествения контрол на повечето серуми и ваксини, например при коклюшната ваксина (мишки) и BCG ваксина (морски свинчета) за определяне на пирогенност (зайци).

11.27. Помещенията за животни, използвани при производството и контрола на биологични продукти, трябва да бъдат отделени от зоните за производство и контрол. Здравното състояние на животните, от които са извлечени някои изходни суровини, и на животните, използвани за качествен контрол и за контролни тестове, трябва да се наблюдава и записва. Персоналът, който работи в тези зони, трябва да е осигурен със специални дрехи и принадлежности за еднократна употреба. Там, където се използват маймуни за производство и качествен контрол на лекарствените продукти от биологичен произход, се изискват специални мерки, които са залегнали в текущите Изисквания за биологични субстанции на СЗО № 7.

11.28. Спецификациите за изходни биологични материали трябва да включват допълнителна документация за източника, произхода, методите за производство и контрол, особено за микробиологичен контрол.

11.29. Обикновено спецификации се изискват и за междинния и насипния лекарствен продукт от биологичен произход.

11.30. Източникът, произходът и приложимостта на изходните материали и суровини трябва да са ясно определени. Там, където провеждането на необходимите тестове отнема много време, може да се позволи влагането на изходните суровини, преди да са излезли резултатите от контролните тестове. При тези случаи реализацията на крайния продукт се осъществява в зависимост от това, дали резултатите от тези тестове са задоволителни или не.

11.31. Там, където е наложителна стерилизация на изходните суровини, се препоръчва тя да се извърши топлинно. Където е необходимо, могат да се използват други подходящи методи за инактивиране на биологични материали (като облъчване).

11.32. С цел да се избегнат отклонения от качествата, които трябва да притежават размножените субкултури или при размножените поколения клетки, производството на лекарствените продукти от биологичен произход, получени от микробна култура, клетъчна култура или чрез размножаване в ембриони и животни, трябва да се базира на системата на основен посевен щам и работни посевни щамове и/или на клетъчни банки.

11.33. Броят на поколенията (повторенията, пасажите) между посевния щам или клетъчната банка и крайния продукт трябва да е съгласуван с документите за разрешаване употребата на продукта.

11.34. Посевните щамове и клетъчните банки трябва да са съответно охарактеризирани и тествани за контаминации. Тяхната приложимост в по-нататъшно производство трябва допълнително да се докаже от характеристиките на произведените партиди от този продукт. Посевните щамове и клетъчните банки трябва да се създадат, съхранят и използват по начин, осигуряващ минимален риск от контаминация и отклонения.

11.35. Създаването на посевен щам и клетъчна банка трябва да стане в подходяща, контролирана, среда с цел предпазването им, а също така, ако е необходимо, и предпазването на персонала, работещ с тях. По време на създаването на посевния щам и клетъчната банка не трябва да се работи едновременно с никакъв друг жив или инфекциозен материал в същата зона или със същия персонал.

11.36. Доказателствата за стабилност и регенерация на щамовете трябва да се документират. Банките за съхранение на щамовете трябва да са затворени херметично, ясно да са етикетирани и да се съхраняват при подходяща температура. Трябва да се води стриктен отчет. Температурата на съхранение трябва периодично да се записва при фризерите и правилно да се отчита при приборите с течен азот. Всяко отклонение от установените граници или всяко коригиращо действие, което е предприето, трябва да бъде записано.

11.37. Само на упълномощен персонал трябва да е позволено да работи с биологичните материали и тази дейност трябва да се извършва под контрола на отговорно за дейността лице. Достъпът до съхранявания материал трябва да се контролира. Различните посевни щамове или клетъчни банки трябва да се съхраняват по такъв начин, че да се избегне объркване или кръстосано замърсяване. С цел да се намали рискът от тотална загуба е желателно да се разделят посевните щамове и клетъчните банки, като част от тях се съхраняват в различни помещения.

11.38. Всички епруветки с основните (главните) или работните клетъчни банки и посевни щамове трябва да се третират еднакво по време на съхранението им. Един път преместени от мястото за съхранение, епруветките не трябва да се връщат повече при останалите.

11.39. Свойствата на културалната среда за намножаване и нарастване трябва да бъдат доказани.

11.40. Добавянето на суровини или култури към ферментаторите или други съдове трябва да протича по строго контролиран начин, за да се избегне замърсяване. Трябва да се подсигури начин на подходящо свързване на съдовете при добавяне на суровини или при вземане на проби.

11.41. Центрофугирането и смесването на продукти може да доведе до образуването на въздушни мехури, поради което трябва да се избягват тези дейности, с цел предотвратяване на преноса на живи микроорганизми.

11.42. Ако е възможно, хранителната среда трябва да бъде стерилизирана in situ. Там, където е възможно, трябва да се използват in line стерилизирани филтри за добавка на газове, среди, киселини, алкални вещества и пеногасители.

11.43. Специално внимание трябва да се отдели на необходимостта от валидиране на вирусното отстраняване или инактивиране.

11.44. В случаите, когато вирусното инактивиране или отстраняване е извършено по време на производство, трябва да се вземат мерки за отстраняване на риска от последващо замърсяване на обработените продукти от необработените.

11.45. Голямо е разнообразието от апаратура, използвана за хроматография. По принцип това оборудване трябва да е предназначено за пречистване само на един продукт. То трябва да се почиства и стерилизира между производството на отделните партиди. Не бива да се допуска използването на едно и също оборудване в различните етапи на производството. Продължителността на живота и почистването или стерилизирането на колоните трябва да са строго дефинирани.

11.46. Междинните контроли играят голямо значение за осигуряване качеството на биологичните медицински продукти. Тези контроли, които са критични за качеството (например вирусното отстраняване), но които не се провеждат за крайния продукт, трябва да се извършват на подходящ етап от производството.

11.47. С цел избягване на повторение или потвърждение на контрола на една партида е необходимо да се запазят проби от междинните продукти в достатъчни количества и да се съхранят при подходящи за целта условия.

11.48. Необходимо е непрекъснато наблюдение на някои производствени процеси, например ферментацията. Записите за това трябва да представляват част от партидното досие.

11.49. Там, където е използвана постоянна култура, трябва да се отдели специално внимание на изискванията за качествен контрол, произтичащи от този тип производствен метод.

XII. Допълнителни изисквания при производство на радиофармацевтични продукти

12.1. Производството и работата с радиофармацевтични продукти е много рискова и опасна дейност. Нивото на риск зависи от радиацията, която се излъчва, и от времето на полуразпад на радиоактивните изотопи. Специално внимание трябва да се обърне на предпазването от кръстосано замърсяване, от радионуклидни замърсявания и на голямото излъчване. При работата с малки и редовно произвеждани партиди от редица радиофармацевтични продукти са необходими специални грижи. Поради краткия им период на полуразпад някои радиофармацевтични продукти се пускат в употреба, преди да са завършени някои тестове от качествения контрол. В този случай става изключително важна непрекъснатата оценка за ефективността от системата за качествен контрол.

12.2. Производството трябва да се придържа към изискванията на EURATOM директивите, включващи основните стандарти за предпазване на здравето на хората и на работещите в тази сфера от йонизиращи лъчения, както и да се съобрази със съответните национални стандарти.

12.3. Целият персонал (включително този, който отговаря за почистването и поддръжката), зает в зоната, където се произвеждат радиоактивни продукти, трябва да бъде допълнително обучен за работа с тези продукти. В частност трябва да бъде обучен и специално информиран за радиоактивната защита.

12.4. Радиоактивните продукти трябва да се съхраняват, обработват, опаковат и контролират в самостоятелни, специално определени за целта помещения. Използваното оборудване трябва да е предназначено само за производство на радиофармацевтични продукти.

12.5. За избягване разпръскването на радиоактивни частици е необходимо да се поддържа по-ниско налягане в зоните на работа. Необходимо е също така да се запази продуктът от замърсяване от околната среда.

12.6. Изискванията за работната зона, където се излагат и обработват стерилни радиоактивни продукти, трябва да бъдат съобразени с изискванията към заобикалящата среда, описани в раздел X. Тези изисквания могат да се постигнат, като на работните места бъдат монтирани устройства, осигуряващи ламинарен поток на въздуха, филтриран през HEPA-филтри, и подходящи херметични входове. Стерилните радиофармацевтични продукти трябва да се обработват в зона с клас на чистота "D".

12.7. Излизащият въздух от зоната на обработка на радиофармацевтични продукти не трябва да подлежи на рециркулация: въздушните отвори трябва да са проектирани така, че да се избегне евентуално замърсяване на околната среда с радиоактивни частици и газове. Изходните вентилационни тръбопроводи трябва да са снабдени със система, препятстваща навлизането на въздух отвън в случаите, когато вентилаторите не работят.

12.8. С цел да се намали рискът от кръстосано замърсяване и объркване, производството на различни радиоактивни продукти в едни и същи работни зони и по едно и също време трябва да се избягва.

12.9. В случаите, когато е необходимо да се вземе решение за реализация или отхвърляне на партидата или продукта, преди да са извършени всички изпитвания, особено значение имат процесите на валидиране, междинните контроли и наблюдението на параметрите на заобикалящата среда.

12.10. В случаите, когато е необходимо продуктът да бъде разрешен за продажба, преди да са завършили всички тестове, задължително се изисква официално писмено решение за реализация на партидата от квалифицираното лице. В този случай е необходимо да има писмена инструкция, изброяваща всички данни от производството и от качествения контрол, които трябва да се вземат предвид, преди партидата да бъде освободена за пазара. Друга инструкция трябва да описва мерките, които е наложително да се вземат от отговорното лице, в случай че се получи незадоволителен резултат от анализите, приключени след освобождаване на партидата.

12.11. Освен всички анализи, указани в разрешението за продажба, трябва да се запазят и музейни проби от всяка една партида.

12.12. Трябва да се водят подробни записи за продажбата на продуктите. Трябва да има инструкции, които да описват мерките, които ще се предприемат за спиране разпространението на радиофармацевтични продукти, показали отклонение в качеството. Действията по рекламацията и връщането на партидата трябва да се извършат за много кратко време.

XIII. Допълнителни изисквания при производството на медицински газове

13.1. Производството на медицински газове е специализиран производствен процес, извършван от фармацевтичните фирми. Производителите невинаги са запознати с принципите за управление на фармацевтичната индустрия. Въпреки това медицинските газове се класифицират като медицински продукти и тяхното производство трябва да съответства на принципите на добрата практика при производството на лекарствени продукти.

13.2. "Квалифицираното лице", отговорно за освобождаване на партидите, трябва да познава производството и контрола на медицинските газове, както и да има съответния практически опит. Целият персонал трябва да е запознат с принципите на ДПП, съответно за медицински газове и трябва да е осведомен за критичните и важни аспекти и възможните рискове за пациентите.

13.3. Производството на медицински газове трябва да се извършва в затворени системи от съоръжения, които свеждат до минимум замърсяването на околната среда. Съществува обаче риск от кръстосано замърсяване с други газове, поради което трябва да бъдат взети всички мерки за предотвратяването му.

13.4. Помещенията трябва да разполагат с достатъчно пространство за производство, пълнене, изпитване с цел избягване риска от смесване. Помещенията трябва да бъдат чисти и подредени и да осигуряват условия за систематизирана работа.

13.5. Зоната на пълнене трябва да бъде с достатъчни размери и да е проектирана така, че да осигурява:

а) обособяване на маркирани зони за различни газове и цилиндри с различни размери;

б) ясно означаване с цел разделяне на празните от пълните цилиндри;

в) ясно разграничаване на всеки етап от процеса, до който е достигнал всеки цилиндър, например "чакащи пълнене", "пълни", "чакащи изпитване", "освободени" и др.

13.6. Методът за достигането на тези различни нива на разделяне зависи от естеството на газа, продължителността и сложността на общите операции, но маркираните зони на пода, преградите, бариерите, етикетите и знаците трябва да бъдат използвани според предназначението им.

13.7. Необходимо е да се осигурят условия всеки газ да бъде поставен в съответния съд (контейнер). Не трябва да има връзка между тръбопроводите, носещи различни газове. Газопроводите трябва да са снабдени с пломбирани връзки, които да съответстват само на клапата на дадения специален газ или смес от газове, така че грешен контейнер да не може да бъде прикрепен към тях. (Използването на газопроводи и връзки може да бъде обект на национални или международни правила.)

13.8. Поддръжката и възстановяването не трябва да представляват риск за качеството на медицинските газове.

13.9. Пълненето на медицинските газове трябва да се извършва в зона, отделна от тази на немедицинските газове, и не трябва да се допуска размяна на цилиндри между тези зони.

13.10. Допустимо е пълненето на немедицински и медицински газове в цилиндри да се извършва на една и съща линия, но в различни зони, ако газовете с немедицинско предназначение са близки по качество с медицинските газове. Цилиндрите се приготвят в съответствие със специфичните изисквания, споменати в тези допълнителни изисквания към производството на медицински газове. Не трябва да има връщане на клапата по линията, доставяща газ в зоната на пълненето за немедицински газове, за да се предотврати замърсяването.

13.11. Цилиндрите за медицински газове трябва да имат подходящи технически характеристики. Отдушниците на цилиндрите трябва да бъдат снабдени с херметизиращо устройство.

13.12. Течните охладени медицински газове могат да бъдат транспортирани в същите резервоари, както и немедицинските газове, тъй като двата вида газове са близки по качество.

13.14. Производството на медицински газ трябва да бъде непрекъснато контролирано за качество и степен на замърсяване.

13.15. Всички операции по преместването на течните охладени газове от първоначалното място за съхранение трябва да бъдат в съответствие с утвърдени писмени инструкции с цел избягване на всякакво замърсяване.

13.16. Доставките на газа могат да бъдат прибавени към резервоарите, съдържащи същия газ от предишни доставки. В този случай:

а) представителна мостра от новото количество трябва да бъде изпитана и доказано нейното качество;

б) когато крайният продукт е единичен газ, мострата може да бъде взета или от смесената доставка от общия резервоар, или от първия напълнен цилиндър, като се проследява линията за пълнене да бъде почистена след добавянето на новата пратка към насипния резервоар;

в) когато крайният продукт е смес от газове, всеки компонент трябва да бъде изпитан отделно.

13.17. Медицински газове, които са смес от много съставки, трябва да бъдат разглеждани като единичен газ или като смес от газове.

13.18. Почистването на съоръженията за пълнене и тръбопроводите трябва да става според писмени инструкции. Нужно е да се проверява за отсъствие на почистващи агенти или други замърсители. Почистването се извършва, преди линията да бъде освободена за използване.

13.19. Новите цилиндри и цилиндрите за повторно използване трябва да се употребяват след тест за налягане и след вътрешен оглед.

13.20. Проверките трябва да бъдат изпълнявани преди пълнене и да включват:

а) външен оглед на всяка клапа и на всеки съд за наличието на вдлъбнатини, обгаряния или други повреди, а също така и наличието на масло или смазка;

б) проверка на всеки цилиндър или на връзката на клапата на съда с охладителната смес, за да се докаже, че това е подходящият вид за отделния медицински газ;

в) проверка, която да определи, че хидростатичният тест е проведен според изискванията. Всеки цилиндър трябва да бъде маркиран с код, който да показва датата на последния хидростатичен тест;

г) проверка за установяване, че всеки съд има цветен код и е етикетиран.

13.21. Цилиндрите, които са върнати за повторно пълнене, трябва да бъдат приготвени, както следва: всеки газ, оставен в цилиндрите, трябва да бъде отстранен чрез продухване, последвано от почистване (частична херметизация и след това продухване) или изпомпване на газа от съда и след това продухване или изпразване на съда (поне 63,5 mm живачен стълб, т.е. пълно налягане под 150 mbar). Като алтернатива трябва да бъде проведен за всеки отделен съд пълен анализ на всеки остатъчен газ. Трябва да се обърне внимание на обръщането на съда, докато продухването подпомага отстраняването на какъвто и да е течен замърсител.

13.22. Необходимо е да има проверки, които да доказват, че съдовете са напълнени.

13.23. Когато единичен медицински газ е пълнен през многоцилиндров газопровод, поне един цилиндър с продукта от всяко пълнене трябва да бъде изпитан за идентичност и чистота по всяко време, когато се сменят цилиндрите в газопровода.

13.24. Ако единичен медицински газ се слага в цилиндър по време на отделна операция за пълнене, поне един цилиндър от всеки непрекъснат цикъл на пълнене трябва да бъде изпитан за идентичност и количествено съдържание. Пример за непрекъснат цикъл на пълнене е един продукт на смяна с един и същ персонал, съоръжения и партиден номер на насипния газ.

13.25. Когато крайният продукт е произведен чрез смесване на два различни газа в един цилиндър, всеки цилиндър трябва да бъде изпитан за идентичност и количествено съдържание на един от двата газа и поне един цилиндър от всяко пълнене трябва да бъде изпитан за идентичност на всеки газ в сместа.

13.26. Когато крайният медицински газ е произведен чрез смесване на три различни газа в един цилиндър, всеки цилиндър трябва да бъде изпитан за идентичност и количествено съдържание на два от газовете и поне един цилиндър от всяко пълнене трябва да бъде изпитан за идентичност и на трите газа в сместа.

13.27. Когато газовете са смесени в линията преди пълненето (двуазотен окис/кислород - смес), анализът на сместа след пълненето е задължителен.

13.28. Когато цилиндърът се пълни с повече от един газ, процесът на пълнене трябва да осигурява газовете да са правилно смесени във всеки цилиндър и сместа да е напълно хомогенизирана.

13.29. Всеки напълнен цилиндър трябва да бъде изпитан за изтичане, като се използва подходящ метод (например за откриване на цепнатини).

13.30. Когато продуктът е охладен течен газ, напълнен в охладен съд за доставяне на потребителя, всеки съд трябва да бъде изпитан за идентичност и количествено съдържание.

13.31. Съдовете с охладителна смес, които са задържани от клиенти и повторно напълнени от доставката резервоари, не трябва да бъдат изпробвани след пълненето, имайки предвид, че фирмата, извършваща пълненето на резервоарите представя сертификат за анализ на мостра, взета от техния резервоар.

13.32. Не се изисква задържане на мострите, освен ако не е определено точно.

13.33. Всеки цилиндър трябва да има етикет и цветен код. Партидният номер може да бъде и на отделен етикет.

13.34. След пълнене всички цилиндри трябва да бъдат поставени в карантинна зона, докато не бъдат освободени от "Квалифицираното лице".

13.35. Цилиндрите с газове трябва да бъдат складирани в покрити складови помещения и да не бъдат излагани на резки температурни колебания. Зоната за съхранение трябва да бъде чиста, суха, добре вентилирана и освободена от лесно запалими материали.

13.36. Подготовката за съхранение трябва да осигурява наличие на отделения за различните газове, за пълни и празни цилиндри и да позволява смяна на наличността.

ХIV. Допълнителни изисквания при производство на лекарствени продукти на билкова основа

14.1. Лекарствените продукти на билкова основа съдържат голям брой активни вещества, които са от растителен произход. Производството на лекарства на билкова основа изисква допълнителни условия, обусловени от предразположението на растителните материали към замърсяване, разлагане и други неблагоприятни ефекти върху качеството на суровината. Същевременно природният произход предопределя и голяма вариабилност както на основното активно вещество, заради което се използва дрогата, така и на съпътстващите вещества. Наличието на голям брой изомери налага и утвърждаването на специфични методи на контрол както на изходните материали, така и на междинните и крайните продукти.

14.2. Складовите площи, където се съхраняват растенията или част от тях, трябва да осигуряват достатъчно място за разделното съхранение на всяка една партида от полученото лекарствено растение.

14.3. Складовите площи трябва да са добре вентилирани и да осигуряват на съхраняваните растения сигурна защита срещу гризачи, насекоми, плесени и дрожди. Всеки склад трябва да разполага с необходимите средства за предотвратяване развитието на микроорганизми сред съхраняваните растения.

14.4. Всички партиди растения трябва да бъдат подлагани на химическа обработка преди тяхното съхранение в складовите площи. Целта на тази химическа обработка е да се предотврати развитието на нежелани микроорганизми. До обработката те следва да бъдат съхранявани в отделно помещение под карантина. Фирмата производител трябва да води дневник за обработката на всяка партида. Недопустимо е съхраняването на партиди растения или части от тях, без да са обработени по съответния начин.

14.5. Химическият агент, който се използва при обработката на растенията, не трябва да повлиява качеството на дрогата. Като най-често използвано средство се явява метиленбромидът.

14.6. Всички необработени растения или части от тях трябва да бъдат подлагани на специфичен входящ контрол. Този контрол следва да включва освен предписвания в основното ръководство и допълнителни проверки, отнасящи се до спецификата на отделните растения.

14.7. Фирмата производител трябва да разполага със сбирка от препарати, изготвени от растителни части на растенията, които се употребяват за производството. Всички сравнителни образци от растителни материали трябва да осигуряват максимално точна оценка на получените растителни материали, включително макро- и микроскопска. Необходимо е да се предвидят и възможни хроматографски изпитвания на получените партиди растения. Всяка партида следва да бъде проверена най-внимателно за съответствие с наличните препарати и липса на примеси.

14.8. Фирмата производител трябва да разполага с пълно описание на всяко едно растение, с което тя работи. Необходимо е наличието на утвърдени спецификации за растенията, както и на съответните фармакопеи, в които растенията са описани.

14.9. Всички партиди растения или части от тях трябва да се съхраняват по начин, който възпрепятства попадане на части от тях в други растения, както и обратното. Фирмата производител трябва да предприеме всички възможни мерки за предотвратяване на кръстосаното замърсяване в складовите площи.

14.10. Всеки склад трябва да разполага с утвърдена процедура за почистване. Почистванията трябва да се отразяват редовно.

14.11. Фирмата производител трябва да предприеме мерки, за да се избегне генерирането на прах в складовите площи.

14.12. Съхранението на екстракти от растения трябва да бъде подчинено на общите правила, отразени в основното ръководство, като се имат предвид специфичните изисквания, а именно-определена влажност, температура, осветеност.

14.13. Достъпът на неупълномощен персонал до складовите площи трябва да бъде ограничен.

14.14. Фирмата производител трябва да осигури разделно съхранение на растения, съдържащи отровни и/или психотропни вещества. Тези растения или части от тях следва да подлежат на специален отчет.

14.15. Всички параметри на микроклимата при съхранение на растенията, части от тях или екстракти и тинктури трябва да се контролират за тяхното съответствие с утвърдените.

14.16. Производствените площи трябва да бъдат разположени по начин, който да предотвратява кръстосването на технологичните потоци. Това важи с особено голяма сила за обработката на дрогите - рязане, сортиране и др.

14.17. Размерването и фасоването на единичните опаковки трябва да бъдат осъществявани при специални мерки, които да осигуряват екстракция на генерирания прах.

14.18. Всяко помещение, в което се осъществяват производствени операции с растения или части от тях, трябва да бъде с контролирани показатели на околната среда - температура, влажност, осветеност. Тези показатели трябва да се отразяват периодично в съответствие с утвърдените писмени инструкции.

14.19. Всяко помещение трябва да бъде ясно и недвусмислено означено за вида на дейността, която се извършва, както и за вида на растението и партидата, която се произвежда в момента.

14.20. Фирмата производител трябва да разполага с утвърдена процедура за почистване на производствените помещения при смяна на вида на произвежданото лекарство.

14.21. Фирмата производител трябва да разполага с утвърдени спецификации за изходните материали. В тези спецификации, освен данните, посочени в основното ръководство, се включват още:

а) ботаническо наименование на растението (с посочване на авторите);

б) подробности за произхода на растението (страна или регион, а когато е необходимо - култивиране, време и начин на събиране, използвани пестициди и др.);

в) растение или части от растението - посочва се кои се използват;

г) метод на сушене, когато се използва сушено растение;

д) описание на растителния материал и неговите макро- и/или микроскопски характеристики;

е) подходящи методи за определяне на възможни пестициди и хербициди и допустими граници на съдържанието им;

ж) изпитване за токсични метали и възможни примеси, странични материали или фалшификати;

з) изпитвания за радиоактивност, афлатоксини и микробно замърсяване - допустими граници;

и) специфични реакции за определяне на количественото съдържание на основната съставка в растението, граници.

14.22. Фирмата производител трябва да документира всяко действие от нейна страна, насочено за намаляване на замърсяването с микроорганизми, гъби, плесени и др. Необходимо е фирмата да разполага с утвърдени писмени инструкции за обработката на растителния материал, в които да има пълно описание на процесите, изпитванията и допустимите граници на остатъците.

14.23. Фирмата производител трябва да разполага с утвърдени регламенти за производство за всяко лекарствено растение, в които да се отделя специално внимание на вида на растението.

14.24. Количествените изисквания трябва да бъдат представени по следните начини:

а) за растителни лекарствени материали:

- посочва се количеството на растителния материал - например Folia Sennae - 900 mg, или

- посочват се граници за количеството на растителния материал, съответстващ на определено количество от съставните части с позната терапевтична активност - например Folia Sennae 830 - 1000 mg, съответстващи на 25 mg хидроксиантраценови гликозиди, изчислени като сенозид Б;

б) за растителни препарати:

- посочва се отношението на растителния материал към растителния препарат - например Folia Sennae dry 60 125 mg етанолов екстракт (8:1), или се посочва еквивалентното количество - например Folia Sennae dry 60 125 mg, еквивалентно на 100 mg етанолов екстракт от Folia Sennae, или

- посочват се граници за количеството на растителния препарат, съответстващ на определено количество от съставните части с позната терапевтична активност - например Folia Sennae dry 60 130 mg, съответстващо на 25 mg етанолов екстракт (8:1) на хидроксиантраценови гликозиди, изчислени като сенозид Б.

14.25. Трябва да бъдат посочени разтворителите или смесите от разтворители (тяхното съотношение), както и агрегатното състояние на екстракта.

14.26. Когато при производството на растителния препарат се добавят други вещества за довеждане съдържанието на основната съставка с терапевтична активност в определени граници или с друга цел, добавените вещества трябва да бъдат означени като "други съставки", а оригиналният екстракт - като "активна съставка".

14.27. Спецификацията за крайния продукт трябва да осигури качественото и количественото определяне на активните съставки. Ако терапевтичната активност на съставките е позната, те трябва да бъдат идентифицирани и определени количествено. Ако това не е възможно, спецификацията трябва да се основава на определянето на маркери, включително и на използването на "finger print", получени с помощта на тънкослойна или високоефективна хроматография.

14.28. Когато крайният продукт съдържа различни растителни материали и количественото определяне на всяка активна съставка е невъзможно, може да се приложи сумарно определяне на няколко активни съставки.

14.29. Крайният продукт трябва да отговаря на общите изисквания за конкретната лекарствена форма, в която е произведен.

14.30. Фирмата трябва да поддържа партидна документация за всяка произведена партида от растителните продукти. Тази партидна документация трябва да отговаря на общите изисквания за такава, посочени в основното ръководство, като се вземат предвид особеностите на растителните продукти.

14.31. Производствените инструкции трябва да описват различните операции за обработване на растителния материал - сушене, раздробяване, пресяване, смесване и др. Необходимо е да се специфицират всички параметри, които имат отношение към крайния продукт - време на хомогенизиране, температура на сушене, ситов анализ.

14.32. Когато производствените процеси включват екстракция, перколация или друг начин на извличане на активна съставка от растителната дрога, е необходимо да се посочи подробно описание на вида на екстрагентите, техните съотношения, времето и температурата, при която протичат процесите на извличане, методите на концентрация на първичния извлек и др.

14.33. Необходимо е вземането на проби от изходни материали, междинни и крайни продукти да става според основните принципи, посочени в ръководството, като бъдат направени и съответните допълнения по отношение спецификата на растенията.

14.34. Персоналът, който взема проби, трябва да има съответната квалификация и опит в работата с растения или части от растения. Отговорните лица трябва да са в състояние да разпознават подмяна на оригинални вещества, замърсяване или нехомогенност.

14.35. Фирмата трябва да осигури и специални условия за вземане на проби от растения или части от растения. Трябва да бъдат налице утвърдени писмени процедури за квартуване, оситняване и др.

14.36. Отделът за качествен контрол трябва да е в състояние да извършва пълна оценка както на изходните материали, така и на междинните и крайните продукти. Тук се включват всички изпитвания, утвърдени в процеса на регистрация на растителния продукт.

14.37. Трябва да бъдат предвидени и допълнителни изпитвания при оценката на конкретния растителен продукт с цел пълно осигуряване на качеството на продукта.

14.38. При изследванията за стабилност не е достатъчно да се определи стабилността само на съставните части с позната терапевтична активност, защото растителните материали или препарати се разглеждат като активнодействащи в своята цялост. Поради това винаги, когато е възможно, трябва да бъде доказано, че и другите присъстващи вещества са стабилни и тяхното относително съдържание се запазва постоянно.

14.39. Ако растителните лекарствени продукти съдържат няколко растителни материала и определянето на стабилността на всяка активна съставка е невъзможно, стабилността на продукта трябва да бъде изследвана с помощта на подходящи методи - например хроматографски, сумарно количествено определяне, подходящи органолептични и физични изпитвания и др.

XV. Изпитване на изходни и опаковъчни материали

15.1. Изпитването е важна операция, при която се взема само малка част от партидата. Сериозни изводи за качеството на цялата партида не могат да се основават само на изпитванията, които са били проведени върху непредставителни мостри. Правилното изпитване е съществена част от системата за осигуряване на качеството.

15.2. Раздел VII от приложението разглежда вземането на проби и тяхното изпитване. Текстовете по-долу дават допълнителна информация за изпитването на изходни и опаковъчни материали.

15.3. Персоналът, който извършва изпитването, трябва да получава начално и периодично обучение по дисциплината, свързана с правилното изпитване. Обучението трябва да включва още:

а) план на изпитването;

б) писменни процедури за изпитването;

в) техника и съоръжения (оборудване) за изпитването;

г) вероятен риск от кръстосано замърсяване;

д) взетите предпазни мерки по отношение на неустойчивите и/или стерилните субстанции;

е) значение на външния вид на веществата, съдовете и етикетите;

ж) отбелязване на неочаквани и необичайни обстоятелства.

15.4. Идентифицирането на пълната партида от изходни материали може да бъде осигурено, ако отделните проби са взети от всички съдове и изпитванията за идентичност са извършени за всяка проба. Разрешено е да се изпитва само част от съдовете, когато чрез валидираната процедура е осигурено, че нито един съд с изходен материал не е етикетиран неправилно.

15.5. Това валидиране трябва да се съобразява поне със следните аспекти:

а) естеството и положението на производителя и доставчика и техните познания по изискванията на ДПП;

б) системата за осигуряване на качеството, която се поддържа от производителя на изходните материали;

в) условията, в които изходните материали се произвеждат и контролират;

г) природата на самите изходни материали и на медицинските продукти, за които те ще бъдат използвани.

15.6. При такава система е възможно валидирана процедура, освобождаваща изпитването за идентифициране на всеки постъпващ съд (контейнер) или изходен материал, да се приеме за:

а) изходен материал, идващ от производител на единствен продукт или растение;

б) изходен материал, идващ директно от производителя или в запечатан от производителя съд (контейнер), като са отразени историята на производството и степента на сигурност, както и редовните проверки на системата за осигуряване на качеството, провеждани от купувача (производителя на медицинския продукт) или от специално упълномощена организация.

15.7. Слабо вероятно е процедурите да бъдат задоволително валидирани за:

а) изходен материал, доставен от посредници комисионери, където източникът на производство е непознат или не е проверяван;

б) изходен материал за производство на парентерални продукти.

15.8. Качеството на партида от изходни материали може да бъде оценено чрез вземане и изпитване на представителна проба. Пробите, взети за изпитване за идентичност, биха могли да се използват за тази цел. Броят на пробите, взети за изготвянето на представителната проба, трябва да бъде определен статистически и отразен точно в плана за вземане на проба. Броят на единичните мостри, които могат да бъдат смесени, за да оформят смесена мостра, трябва също да бъде определен, като се има предвид естеството на материалите, познанията на доставчика и хомогенността на смесената мостра.

15.9. Планът за вземане на мостри от опаковъчни материали трябва да има предвид поне следното: количеството на получените опаковъчни материали; исканото качество; естеството на материалите (т.е. първоначални опаковъчни материали и/или печатните опаковъчни материали); производствените методи и какво е известно за системата, осигуряваща качеството на опаковъчните материали. Броят на взетите мостри трябва да бъде определен статистически и отразен в плана за вземане на мостри.

XVI. Допълнителни изисквания при производството на течности, кремове и унгвенти

16.1. Течностите, кремовете и унгвентите са особено податливи към микробно и друго замърсяване по време на производство. Ето защо трябва да бъдат взети мерки за предотвратяване на всякакво замърсяване.

16.2. Използването на затворени системи за обработването и преместването е препоръчително с цел да се предпази продуктът от замърсяване. Зоната на производство, където продуктите и почистените отворени контейнери (съдове) са изложени, естествено трябва да бъде ефективно проветрявана с филтриран въздух.

16.3. Резервоарите, контейнерите, тръбопроводите и помпите трябва да бъдат конструирани и инсталирани така, че да могат лесно да се почистват. Практически планът на съоръженията трябва да включва минимум трудно достъпни места или места, където могат да се натрупват остатъци, които да се превърнат в благоприятна среда за развитие на микроорганизми.

16.4. Използването на стъклена апаратура трябва да бъде избягвано винаги, когато е възможно. Висококачествената стомана (неръждаема) е един от най-често предпочитаните материали за частите, които влизат в пряк контакт с продукта.

16.5. Химическите и микробните показатели на водата, използвана в производството, трябва да бъдат точно определени и контролирани. Трябва да се обръща особено внимание на поддръжката на системата на водата с цел да се избегне рискът от развитие на микроорганизми. След всяко химическо хигиенизиране на водната система (дезинфекция), валидирана процедура за измиване трябва да гарантира, че агентът е ефективно отстранен.

16.6. Качеството на материалите, получени насипно в резервоари, трябва да бъде проверено, преди да бъдат преместени в определеното място за съхраняване.

16.7. Особено внимание трябва да се обръща на пренасянето на материалите през тръбопроводите с цел те да бъдат доставени до тяхното точно местоназначение.

16.8. Материали, които има вероятност да се ронят, да отделят влакна или други замърсители, като картонени или дървени палети, не трябва да се намират в зоните, където продуктите или чистите контейнери се съхраняват.

16.9. Особено внимание е необходимо да се обръща на поддържането на хомогенността на смесите, суспензиите и други по време на пълненето. Процесите на смесване и пълнене трябва да бъдат валидирани. Специално внимание трябва да се обръща в началото на пълненето, след престой и в края на процеса, за да се осигури поддържането на хомогенността.

16.10. Когато крайният продукт не се опакова веднага, максималният период на съхранение при необходимите условия на съхранение трябва да бъде точно определен и да бъде спазван.

XVII. Допълнителни изисквания при производството на аерозолни лекарствени продукти, предназначени за инхалация

17.1. Производството на препарати за инхалация с дозиращо устройство изисква специално внимание поради особеното естество на тази лекарствена форма. То трябва да бъде извършвано при условия, които намаляват микробното и други видове замърсявания. Качеството на клапата, а при суспензиите еднородността е от особено значение.

17.2. Съществуват два основни метода за производство и пълнене, както следва:

а) "двойно изстрелваща" система, т.е. пълнене чрез налягане. Активната съставна част се суспендира при висока точка на кипене, дозата се слага във флакона, клапата се завива и се снижава точката на кипене. Получената суспензия на активната съставна част се държи на хладно с цел да се намали загубата при изпаряване;

б) "единично изстрелваща" система, т.е. студено пълнене. Активната съставна част се суспендира в смес и се държи под високо налягане, при ниска температура или и при двете. Суспензията след това се пълни директно в контейнера с един изстрел.

17.3. Производството и пълненето трябва да се провеждат винаги в затворена система.

17.4. Зоната за съхранение на продуктите или чистите контейнери трябва да бъде снабдена с филтриран въздух, да отговаря на изискванията поне на клас "D" за чистота и да се влиза в нея през въздушен шлюз.

17.5. Дозиращите устройства на аерозолите са по-скоро сложни части от техниката, отколкото детайли, използвани във фармацевтичното производство. Техните спесификации, изпробване и изпитване трябва да установяват това. Проверката на системата, осигуряваща качеството на клапите, е от особено значение.

17.6. И течните, и газообразните форми трябва да бъдат филтрирани, за да се отстранят частици, по-големи от 0,2 mm. Желателно е филтрирането винаги, когато е възможно, да се извършва непосредствено преди пълненето.

17.7. Контейнерите и клапите трябва да бъдат почиствани, като се използва валидирана процедура, подходяща за съответния продукт. Тя трябва да осигурява липса на каквито и да е замърсители, микроби или спомагателни вещества, използвани в производството (например смазка или др.). След почистването клапите трябва да бъдат държани в чисти затворени контейнери и трябва да бъдат взети предпазни мерки, за да не се допусне замърсяване по време на последващото боравене с тях (вземане на проби). Контейнерите трябва да бъдат доставени до линията за пълнене в чисто състояние или да бъдат почистени на линията непосредствено преди пълненето.

17.8. Трябва да бъдат взети предпазни мерки, за да се осигури еднородност на суспензията през целия процес на пълнене.

17.9. Когато се използва двойно изстрелващият процес на пълнене, е необходимо да се осигури и двата изстрела да са с точно тегло, за да се достигне точният състав. За тази цел е желателно да се провежда проверка на теглото на всеки етап.

17.10. Контролът след пълненето трябва да доказва, че няма нежелано пропускане. Каквото и да е това изпитване, то трябва да бъде извършено по начин, който избягва микробно замърсяване или остатъчна влажност.

XVIII. Компютъризирани системи, използвани при производството на лекарствени продукти

18.1. Въвеждането на компютъризираните системи в производството, съхранението, разпределението и качествения контрол не променя необходимостта от спазване на принципите, разгледани в съответните раздели на ръководството. Там, където компютърните системи заместват ръчна операция, не трябва да се наблюдава влошаване на качеството на продукта или на условията, осигуряващи качеството. Особено внимание трябва да се обръща на риска от загубване на определени характеристики на предишната система, който може да произтича от редукцията на участващите оператори.

18.2. Особено важно е наличието на най-тясно сътрудничество между ръководния персонал и персонала, участващ в компютъризираните системи. Хората, заемащи отговорни длъжности, трябва да имат подходящо обучение за ръководене, а също така и за използване на компютъризираните системи според своето ниво (област) на отговорност. Те трябва да са компетентни по устройството, валидирането, инсталирането и оперирането с компютърните системи.

18.3. Степента на необходимото валидиране ще зависи от предназначението на системата, дали валидирането е проспективно или не и дали нововъведените елементи са обединени. Валидирането трябва да бъде разглеждано като част от пълния цикъл на живот на компютъризираната система. Този цикъл включва фазите на планиране, специфициране, програмиране, изпитване, възлагане, документиране, опериране, контролиране и видоизменяне.

18.4. Съоръженията трябва да са разположени в подходящи условия, така че външни фактори да не могат да пречат на системата.

18.5. Трябва да бъде представено писмено детайлно описание на системата (включващо подходящи диаграми), което да бъде и датирано. То трябва да описва принципите, целите, мерките за сигурност, сферата на действие на системата и основните особености на начина на използване на компютъра и взаимодействието с други системи и процедури.

18.6. Програмният продукт е критична съставна част от компютъризираната система. Консуматорът на програмния продукт трябва да е сигурен, че той е произведен в съответствие със системата за осигуряване на качеството.

18.7. Системата трябва да включва, когато е подходящо, вградена проверка (built in checks) на правилното вписване и използване на данните.

18.8. Преди системата, използваща компютър, да бъде приведена в състояние за използване, тя трябва да бъде изцяло изпитана и да бъде подтвърдена способността й да достигне желаните резултати. Когато се заменя ръчна система, и двете трябва да бъдат използвани паралелно известно време като част от изпитването и валидирането.

18.9. Данните трябва да бъдат въвеждани или променяни само от лица, упълномощени да извършват този вид дейност. Подходящите методи за предотвратяване вписване на данни от неупълномощени лица включват: използване на ключове, карти, персонални кодове и ограничаване на достъпа до компютърните терминали. Трябва да има определена процедура за пускане, отменяне и изменение на упълномощената структура да въвежда и изменя данните, включвайки също така и смяна на личните пароли. Особено внимание трябва да се обръща на системата, позволяваща записването на опитите за достъп от неупълномощени лица.

18.10. Когато критичните данни се въвеждат ръчно (например теглото и партидният номер на съставната част по време на разпределяне), трябва да се извършва допълнителна проверка на точността на записа, който е направен. Тази проверка може да бъде извършена от втори оператор или от валидирани електронни средства.

18.11. Системата трябва да записва самоличността на операторите, въвеждащи или изменящи критичните данни. Правото да изменят въведените данни трябва да бъде ограничено до назначени за тази цел лица. Всяка промяна на въведени критични данни трябва да бъде разрешена и записана заедно с причината за промяната. Особено внимание трябва да се обръща на създаване в системата на пълен запис на всички въвеждания и поправки.

18.12. Поправките в системата или в програмния продукт трябва да бъдат направени в съответствие с определена процедура, която трябва да включва възможност за валидиране, проверяване, одобряване и осъществяване на промяната. Такава промяна трябва да бъде извършена със съгласието на лицето, отговорно за частта, отнасяща се до системата, и промяната да бъде записана. Всяко значително видоизменение трябва да бъде валидирано.

18.13. За да се провери качеството, трябва да бъде възможно получаване на чисти печатни копия на електронно съхраняваните данни.

18.14. Данните трябва да бъдат осигурени от физически или електронни средства срещу преднамерени или случайни повреди. Съхраняваните данни трябва да бъдат проверявани за достъпност, трайност и точност. Ако промените са предложени за компютърното оборудване или за неговите програми, по-горе споменатите проверки трябва да бъдат извършвани с честота, подходяща за средството за съхранение, което се използва.

18.15. Данните трябва да бъдат съхранявани в копия (backing up) на редовни интервали, като те трябва да бъдат пазени толкова дълго, колкото е необходимо, на отделно и обезопасено място.

18.16. Трябва да има налична, еквивалентна и алтернативна подготовка за системите, която да действа в случай на повреда. Времето, необходимо тя да се задейства, трябва да бъде свързано с вероятната неотложност да се използва тази подготовка. Например информацията, която се нуждае от промяна, трябва да е във вид на кратка забележка.

18.17. Процедурите, които трябва да се следват, ако системата се повреди, трябва да бъдат точно определени и валидирани. Каквито и действия да се предприемат, те трябва да бъдат записани.

18.19. Процедурата трябва да бъде създадена така, че да записва и анализира грешките и да позволява да се предприема правилното действие.

18.20. Когато външна организация обслужва компютъра, трябва да има официално споразумение, включващо точно и ясно описание на отговорностите на тази организация.

18.21. Когато освобождаването на партидите за продажба или снабдяване е проведено с помощта на компютъризирани системи, те трябва да допускат само квалифицираното лице да освобождава партидите и също така трябва точно да разпознават и записват лицето, освобождаващо партидите.

XIX. Употреба на йонизираща радиация при производство на лекарствени продукти

19.1. Йонизиращата радиация може да се използва по време на производствените процеси за намаляване на биологичното замърсяване (bioburden) и стерилизация на изходни и опаковъчни материали или съставни части на самите продукти, а също така и по отношение на кръвни продукти.

19.2. Съществуват два вида ирадиационни процеси: гама ирадиация от радиоактивен източник и високоенергийна електронна ирадиация (бета радиация) от ускорител.

19.3. Гама ирадиация: могат да бъдат използвани два различни начина на обработване:

а) дозиращ начин: продуктът е поставен на определени места около източника на радиация и той не може да бъде товарен или разтоварван, докато източникът на радиация е в действие;

б) непрекъснат начин: автоматична система пренася продукта в радиационната клетка покрай радиационния източник по определен път и с подходяща скорост, след което излиза от нея.

19.4. Електронна ирадиация: продуктът се пренася покрай постоянен или пулсиращ лъч на високо енергийни електрони (бета радиация), който се сканира назад и напред през пътя на продукта.

19.5. Обработка посредством радиация може да бъде провеждана от фармацевтичен производител или от оператор, с когото има сключен договор за този вид дейност. За целите те трябва да бъдат упълномощени за това.

19.6. Фармацевтичният производител носи отговорност за качеството на продукта, включително и достигането на необходимата ирадиация. Операторът, с когото е сключен договор, носи отговорност дозата на радиация, изисквана от производителя, да е доставена в радиационния съд, в който продуктите се облъчват.

19.7. Необходимата доза, включваща определени граници, ще бъде заявена в разрешението за употреба на продукта (решението за регистрация на продукта).

19.8. Дозирането се определя от размера на поглъщаната доза чрез използването на дозиметри. Познаването и правилното използване на техниката са съществени за валидирането, извършването и контрола на процеса.

19.9. Калибрирането на всяка доза на рутинните дозиметри трябва да следва национален или международен стандарт. Периодът на валидност на калибрирането трябва да бъде точно определен, обоснован и стриктно спазван.

19.10. Един и същ инструмент обикновено трябва да бъде използван за установяване на кривата на калибрирането на рутинните дозиметри и за измерване на промяната в тяхното поглъщане след облъчването. Ако се използват различни инструменти, абсолютната поглъщаемост на всеки инструмент трябва да бъде установена.

19.11. В зависимост от вида на използвания дозиметър очакваните резултати трябва да бъдат съобразени с възможните причини за неточност. Тук се включват промяната в съдържанието на влага, промяната в температурата, изтеклото време между облъчването и измерването и размерът на дозата.

19.12. Дължината на вълната на инструмента, използван за измерване промяната в поглъщаемостта на дозиметрите, и на инструмента, използван за измерване тяхната плътност, трябва да бъде обект на постоянни проверки за калибриране на интервали, установени на основата на стабилност, цел и употреба.

19.13. Валидирането е дейност, доказваща, че чрез съответния процес ще се постигнат очакваните резултати.

19.14. Валидирането трябва да включва карта на дозите, за да установи разпространяването на усвояваната доза вътре в съда за ирадиация, където пакетът с продукта е в определено състояние.

19.15. Спецификацията на процеса по облъчване трябва да включва поне следното:

а) подробности за опаковането на продукта;

б) заредените мостри вътре в съда за ирадиация. Особено внимание трябва да се обръща, когато смес от продукти е допусната в съда за облъчване с цел да се избегне по-слабо облъчване на плътните продукти или засенчване на едни продукти от други. Всяка приготвена смес от продукти трябва да бъде определена точно и валидирана;

в) схема на зареждане на съдовете за облъчване около източника (дозиращия начин) или на пътя през клетката (непрекъснатия начин);

г) максималните и минималните граници на поглъщаната доза от продукт (едновременно с рутинното дозиране);

д) максимални и минимални граници на поглъщаната доза от съда за облъчване и рутинното дозиране с цел да се контролира тази доза;

е) други параметри на процеса, включително размер на дозата, максимално време на излагане, брой на излаганията (облъчванията) и др.

19.16. Когато ирадиацията е доставена по договор, поне (г) и (д) от спецификацията на радиационния процес трябва да съставляват част от този договор.

19.17. Пускането на инсталация е процес на получаване и документиране на доказателство, че инсталацията за облъчване (ирадиация) ще извършва последователно в определените граници оперирането според спецификацията на процеса. Под определени граници се разбират максималните и минималните дози, замислени да бъдат погълнати от съда за облъчване.

19.18. Пускането трябва да включва следните елементи:

а) план;

б) карта на дозите;

в) документация;

г) необходимост от повторно пускане.

19.19. Процесът по пускане на инсталацията е разгледан в това приложение към приложението само от гледна точка на Добрата производствена практика. Той не отменя другите действащи в Република България законови разпоредби за проектирането, инсталирането и пускането в експлоатация на подобни устройства.

19.20. Погълнатата доза, получена от всяка определена точка в ирадиатора, зависи главно от следните фактори:

а) активност и геометрия на източника;

б) разстоянието между източника и съда;

в) времетраене на облъчването, контролирано от таймерно устройство или от скоростта на пренасяне;

г) състав и плътност на материала, като се имат предвид и други продукти между източника и съответната част на съда.

19.21. Цялата погълната доза ще зависи и от пътя на съда през непрекъснатия ирадиатор, от заредените мостри при дозиращия начин, а също така и от броя на циклите на излагане (облъчване).

19.22. За непрекъснатия облъчвател (ирадиатор) с определен път или за ирадиатора с определено количество заредени мостри и с подадена сила на източника и вид на продукта ключовият параметър, контролиран от оператора, е съответно скоростта на пренасяне или време на пребиваване.

19.23. За процедурата "съставяне карта на дозите" ирадиаторът трябва да е пълен със съдове, съдържащи имитация на продукти или представителен продукт със същата плътност. Дозиметрите трябва да бъдат поставени от край до край минимум в три контейнера, които минават през ирадиатора и да са обградени от сходни съдове. Ако продуктът не е пакетиран еднакво, дозиметрите трябва да бъдат поставени в по-голям брой съдове.

19.25. Разполагането на дозиметрите ще зависи от размера на контейнера за ирадиация. Например за съдове с размери 1 ґ 1 ґ 0,5 m дозиметрите трябва да са на разстояние 20 сm от край до край на контейнера, като се включва и външната му стена.

19.26. Ако очакваните положения (позиции) на минималната и максималната доза са познати от предишен ирадиатор, някои дозиметри могат да бъдат преместени от областите на средната доза в районите на крайната доза

19.27. Резултатите от тази процедура ще покажат минималната и максималната доза в продукта и на повърхността на съда за подадените от инсталацията параметри, плътността на продукта и количеството заредени мостри.

19.28. В идеалния случай дозиметрите трябва да бъдат използвани за съставяне на карта на дозите поради тяхната по-голяма точност на измерване. Рутинните дозиметри са позволени, но е препоръчително да се поставят (за справки) вместо тях на очакваните позиции на минимална и максимална доза и на рутинните контролирани позиции на всеки от имитираните ирадиатори. Наблюдаваните стойности на дозата ще имат случайна несигурност, която може да бъде оценена от измененията в имитираните ирадиатори (размери, измервания).

19.29. Минималната наблюдавана доза, измерена от рутинните дозиметри, е необходима да осигури, че всички ирадиатори, които получават минималната изисквана доза, ще бъдат поставени в позната, средноварираща йонизирана среда, установена чрез периодично измерване.

19.30. По време на съставянето на карта на дозите параметрите на ирадиатора трябва да бъдат поддържани постоянни, да се контролират и записват. Записите заедно с резултатите от дозирането и всички други произведени записи трябва да бъдат запазени.

19.31. Поглъщаната от облъчвания продукт доза зависи главно от следните фактори:

а) характеристики на лъча: електронна енергия, средна струя на лъча, ширина и постоянство на сканирането;

б) скорост на конвейера;

в) състав и плътност на продукта;

г) състав, плътност и дебелина на материала между прозореца за готова продукция и порцията от продукта;

д) състояние на съда (контейнера).

19.32. Ключовите параметри, контролирани от оператора, са характеристиките на лъча и скоростта на конвейера.

19.33. За процедурата "съставяне карта на дозите" дозиметрите трябва да бъдат поставени между пластовете на хомогенните абсорбционни листове, съставящи имитация (макет) на продукта, или между пластовете на представителните продукти с еднаква плътност, така че поне десет измервания да могат да бъдат направени вътре в максималния обсег на електроните.

19.34. По време на съставянето на карта на дозите параметрите на ирадиатора трябва да бъдат поддържани постоянни, да се контролират и да се записват. Записите заедно с резултатите от дозирането и всички други произведени записи трябва да бъдат запазени.

19.35. Пускането може да бъде повторено, ако има промяна в процеса или в ирадиатора, която може да въздейства върху разпределението на дозата в ирадиационния съд. Степента на повторното облъчване зависи от размера на промяната в ирадиатора или в заряда.

19.36. Помещенията трябва да бъдат конструирани и използвани така, че да отделят облъчените от необлъчените контейнери и да се избягва тяхното кръстосано замърсяване. Там, където материалите се намират в затворени ирадиационни контейнери, се допуска да не се разделят фармацевтични от нефармацевтични материали, като се доказва, че няма риск от кръстосано замърсяване.

19.37. Необходимо е да бъде изключена каквато и да е възможност от замърсяване с радионуклиди от източника.

19.38. Ирадиационните контейнери трябва да бъдат опаковани в съответствие със специфицирани зарядни стандарти, установени по време на валидирането.

19.39. По време на процеса радиационната доза в ирадиационните контейнери трябва да бъде наблюдавана, като се използват валидирани дозиращи процедури. Връзката между тази доза и погълнатата доза от продукта в контейнера трябва да бъде установена по време на валидиране на процеса и пускането на оборудването.

19.40. Указатели за радиация трябва да бъдат използвани като помощ за отделяне на облъчените от необлъчените контейнери. Те не бива да се използват като единствено средство за разделяне или като указател на задоволително обработване.

19.41. Обработването на смеси в ирадиаторната клетка трябва да става само когато то е известно от опити при пускането или от друго доказателство, така че радиационната доза, получена от всеки контейнер, да е в определени граници.

19.42. Когато изискваната радиационна доза е подадена по време на едно излагане или преминаване през инсталацията, това трябва да бъде със съгласието на притежателя на разрешението за употреба и да се осъществи в предопределен период от време. Непланираните прекъсвания по време на ирадиацията трябва да бъдат съобщени на притежателя на разрешението за употреба, ако това се простира върху процеса на ирадиация след предварително съгласуван период.

19.43. Необлъчените продукти трябва да бъдат отделени от облъчените през цялото време. Методите за това разделяне включват използване на радиационни указатели и осигуряване на подходящ план на помещенията.

19.44. При непрекъснатия начин на обработване дозиметрите трябва да бъдат поставени така, че поне два да са изложени на ирадиация през цялото време.

19.45. За дозиращия начин поне два дозиметъра трябва да бъдат разположени в положения, свързани с положението на минималната доза.

19.46. При непрекъснатия начин на обработване трябва да има положителен знак (указание) на точното положение на източника и на съотношението между положението на източника и движението на конвейера. Скоростта на конвейера трябва да бъде контролирана и записвана непрекъснато.

19.47. За дозиращия начин движението на източника и продължителността на излагане за всяка партида трябва да бъдат контролирани.

19.48. За подаване на желаната доза при промяна на източника е необходимо настройване на таймерното устройство или скоростта на конвейера. Периодът на валидност на настройката или скоростта трябва да бъде записан и да се спазва.

19.49. Във всеки контейнер трябва да бъде поставен дозиметър.

19.50. Трябва непрекъснато да се записват средният ход на лъча, електронната енергия, ширината и скоростта на конвейера. Тези променливи (непостоянни) величини трябва да бъдат контролирани в определени граници, установени по време на включване на ирадиаторите.

19.51. Броят на получените, облъчените и изпратените контейнери трябва да бъде съгласуван един с друг и със съответната документация. Всяко различие трябва да бъде докладвано и разрешено.

19.52. Операторът на ирадиационния механизъм трябва да удостовери в писмен вид дозите, получени от всеки контейнер в партида или доставка.

19.53. Записите на обработването и контрола за всяка партида трябва да бъдат проверявани и подписвани от отговорното лице и запазени. Начинът и мястото на съхранение трябва да бъдат съгласувани между оператора и притежателя на разрешението за употреба.

19.54. Документацията, свързана с валидирането и пускането на инсталацията, трябва да бъде запазена една година след изтичане срока на годност на продукта или поне пет години след освобождаване на последния обработен от инсталацията продукт.

19.55. Микробиологичният контрол е задължителен за фармацевтичния производител. Той може да включва контрол на средата, където е произведен продуктът, контрол на продукта преди облъчването, както е определено в разрешението за употреба на продукта.